Gudivin

Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol
Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci (enzymy 2. fáze) a in vitro je substrátem pro p-
glykoprotein (P-gp) eflux. Proto mohou inhibitory (např. verapamil, cyklosporin, chinidin,
klarithromycin, erythromycin atd.) nebo induktory (např. rifampicin, rifabutin, některá antiepileptika
atd.) těchto eliminačních cest zvyšovat, respektive snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu.

Rifabutin
Rifabutin (300 mg jednou denně) snižoval Cmax (maximální plazmatickou koncentraci) a AUC (plochu
pod křivkou plazmatických koncentrací) posakonazolu na 57 %, respektive 51 %. Současnému užívání
posakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů (např. rifampicinu) je třeba se vyhnout, pokud
přínosy pro pacienta nepřeváží nad riziky. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické
hladiny rifabutinu viz také níže.

Efavirenz
Efavirenz (400 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 45 %, respektive o 50 %.
Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínosy pro pacienta
nepřeváží nad riziky.

Fosamprenavir
Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím
posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází
k rozvoji mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru (700 mg dvakrát denně x 10 dnů)
snižovalo Cmax a AUC posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg jednou denně 1. den, 200 mg
dvakrát denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnů) o 21 %, respektive o 23 %. Účinek
posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem, není znám.

Fenytoin
Fenytoin (200 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 41 %, respektive o 50 %.
Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory (např. karbamazepinem,
fenobarbitalem, primidonem) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko.

Antagonisté H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy
Při současném podávání posakonazolu v tabletách s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory
protonové pumpy nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky. Pokud se posakonazol
v tabletách podává současně s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy, žádná
úprava dávky posakonazolu v tabletách není potřeba.

Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky
Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může
Stránka 6 z
vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je níže ukázáno na příkladu vlivu
na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného
podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí
dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které
jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným
nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo
případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí
bylo provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu
v porovnání s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může
být u pacientů o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem
k rozdílné expozici posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na
plazmatické hladiny substrátů CYP3A4 také může být variabilní i u jednotlivého pacienta.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4)
Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo
chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
těchto léčivých přípravků vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsade de
pointes (viz bod 4.3).

Námelové alkaloidy
Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů (ergotamin a
dihydroergotamin), což může vést k ergotismu. Současné podávání posakonazolu a námelových
alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované přes CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin
a atorvastatin)
Posakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy
metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být
přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem
rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).

Vinka alkaloidy
Většina vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin), jsou substráty CYP3A4. Současné podávání
azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými nežádoucími
účinky (viz bod 4.4). Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může
vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů užívajících vinka alkaloidy
včetně vinkristinu se proto mají podávat azolová antimykotika včetně posakonazolu jen tehdy, když
není možnost alternativní antimykotické léčby.

Rifabutin
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání
posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko (viz také
informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolu). Pokud se tyto léčivé
přípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování krevního obrazu a nežádoucích účinků
spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu (např. uveitida).

Sirolimus
Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně po dobu 16 dní) vedlo
u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému (rozpětí 3,1 až 17,5)
zvýšení Cmax a AUC sirolimu (2 mg jednorázové podání). Vliv posakonazolu na sirolimus u pacientů
není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu.
Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout.
Pokud je společné podávání považováno za nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku
sirolimu v okamžiku zahájení léčby posakonazolem a doporučuje se velmi častý monitoring minimální
koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení
léčby posakonazolem, dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na
paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální
Stránka 7 z
koncentrací a AUC. Následkem toho mohou klesnout minimální koncentrace sirolimu, které by jinak
byly v rámci obvyklého terapeutického rozmezí, na subterapeutickou úroveň. Proto se má
u minimálních koncentrací docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se
věnovat řádná pozornost klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům, a i výsledkům
biopsie tkání.

Cyklosporin
U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšuje posakonazol v perorální
suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžaduje snížení dávky
cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy
zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity a
jednoho fatálního případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů,
kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena (např. na přibližně tři čtvrtiny
současné dávky). Plazmatické hladiny cyklosporinu následně mají být během současného podávání
obou přípravků, a i po skončení léčby posakonazolem, pečlivě monitorovány a dávka cyklosporinu má
být upravena podle potřeby.

Takrolimus
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu (0,05 mg/kg tělesné hmotnosti v jednorázové dávce) o
121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny
případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby
posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být
dávka takrolimu snížena (např. na přibližně třetinu současné dávky). Poté se mají pečlivě sledovat
hladiny takrolimu v krvi během společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání
posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena.

Inhibitory HIV proteázy
Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol
bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu
v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) a atazanaviru (300 mg jednou denně) po dobu 7 dnů
vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému (rozpětí 1,2 až 26)
zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg
dvakrát denně) spolu s atazanavirem a ritonavirem (300/100 mg jednou denně) po dobu 7 dnů vedlo u
zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému (rozpětí 0,9 až 4,1) zvýšení Cmax
a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem
v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během
současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů
toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty CYP3A4.

Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované CYP3ABěhem studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou
denně po dobu 10 dnů) expozici (AUC) intravenózně podaného midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %.
V jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální
suspenzi (200 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů) v průměru k 1,3násobnému, respektive 4,6násobnému
(rozpětí 1,7 až 6,4) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu (0,4 mg v jednorázové
dávce); podávání posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů vedlo
k 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému (rozpětí 1,6 až 7,6) zvýšení Cmax a AUC intravenózně
podaného midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu
(2 mg v jednorázové perorální dávce) 2,2násobně, respektive 4,5násobně. Navíc vedlo podávání
posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg nebo 400 mg) k prodloužení průměrného konečného
poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání.
Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje upravit dávku benzodiazepinu v případě, že je
posakonazol podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 (jako je
midazolam, triazolam, alprazolam) (viz bod 4.4).

Blokátory vápníkových kanálů metabolizované přes CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil, nifedipin,
nisoldipin)
Stránka 8 z
Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích
účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů
vápníkových kanálů.

Digoxin
Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto
posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení
nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat.

Deriváty sulfonylmočoviny
Koncentrace glukosy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl současně s posakonazolem
podáván glipizid. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukosy.

All-trans-retinová kyselina (ATRA) nebo tretinoin
Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné
podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu,
což vede ke zvýšené toxicitě (zejména hyperkalcemii). Sérové hladiny vápníku mají být sledovány a
v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem a
během následujících dnů po léčbě.

Venetoklax
Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání
dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po
dobu 7 dnů u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek
resp. 2,4násobek (viz body 4.3 a 4.4). Viz SPC pro venetoklax.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.