Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dexmedetomidine EVER Pharma 100 mikrogramů/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje dexmedetomidini hydrochloridum odpovídající dexmedetomidinum
100 mikrogramů.

Jedna 2ml ampulka obsahuje dexmedetomidinum 200 mikrogramů.
Jedna 4ml ampulka obsahuje dexmedetomidinum 400 mikrogramů.
Jedna 10ml ampulka obsahuje dexmedetomidinum 1000 mikrogramů.

Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje dexmedetomidinum 200 mikrogramů.
Jedna 4ml injekční lahvička obsahuje dexmedetomidinum 400 mikrogramů.
Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje dexmedetomidinum 1000 mikrogramů.

Koncentrace konečného roztoku po naředění musí být buď 4 mikrogramy/ml, nebo 8 mikrogramů/ml.

Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml koncentrátu obsahuje méně než 1 mmol (přibližně 3,5 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).
Koncentrát je čirý, bezbarvý roztok, pH 4,5-7,

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

1. K sedaci dospělých pacientů na JIP (jednotka intenzivní péče), kteří vyžadují úroveň sedace, jež
není hlubší než vybuzení v reakci na verbální stimulaci (odpovídající na stupnici RASS (Richmond
Agitation-Sedation) hodnotě 0 až - 3.
2. K sedaci neintubovaných dospělých pacientů před a/nebo během diagnostických nebo chirurgických
zákroků vyžadujících sedaci, t.j. procedurální/bdělá sedace.

4.2 Dávkování a způsob podání

Indikace 1. K sedaci dospělých pacientů na JIP (jednotka intenzivní péče), kteří vyžadují úroveň
sedace, jež není hlubší než vybuzení v reakci na verbální stimulaci (odpovídající na stupnici
RASS (Richmond Agitation-Sedation) hodnotě 0 až - 3. Dávkování při sedaci na JIP.

Jen k nemocničnímu použití. Dexmedetomidine EVER Pharma musí podávat odborný zdravotnický
pracovník se zkušenostmi s léčbou pacientů vyžadujících intenzivní péči.

Pacienti, kteří jsou již intubováni a dostali sedativum, mohou být převedeni na dexmedetomidin

s počáteční rychlostí infuze 0,7 mikrogramu/kg/h, kterou lze pak postupně upravovat v rozmezí dávky
od 0,2 do 1,4 mikrogramu/kg/h, aby bylo dosaženo požadované úrovně sedace, v závislosti na reakci
pacienta. U oslabených pacientů je třeba zvážit nižší počáteční rychlost infuze. Dexmedetomidin je
velmi silný a rychlost infuze se uvádí za hodinu. Po přizpůsobení dávky může trvat dosažení nového
ustáleného stavu sedace až jednu hodinu.

Maximální dávka
Maximální dávka 1,4 mikrogramu/kg/h nesmí být překročena. Pacienti, u kterých se nedosáhlo
adekvátní hladiny sedace s maximální dávkou Dexmedotomidinu EVER Pharma, musejí být převedeni
na alternativní sedativum.

Použití nasycovací dávky Dexmedotomidinu EVER Pharma při sedaci na JIP se nedoporučuje, neboť
je spojeno se vzrůstem nežádoucích účinků. V případě potřeby lze podat propofol nebo midazolam,
dokud nejsou stanoveny klinické účinky Dexmedotomidinu EVER Pharma.

Délka používání
Nejsou žádné zkušenosti s používáním Dexmedotomidinu EVER Pharma po dobu delší než 14 dnů.
Používání Dexmedotomidinu EVER Pharma po dobu delší než toto období je nutné pravidelně
přehodnocovat.

Indikace 2. K sedaci neintubovaných dospělých pacientů před a/nebo během bolestivých
zákroků vyžadujících sedaci, t.j. procedurální/bdělá sedace.

Dexmedetomidine EVER Pharma musí podávat lékař se zkušenostmi s anestezií pacientů na
operačním sále nebo během diagnostických procedur. Pokud se Dexmedetomidine EVER Pharma
podává pro sedaci vědomí, pacient musí být nepřetržitě sledován osobami, které se neúčastní vedení
chirurgického zákroku. Pacient musí být nepřetržitě monitorován pro včasné známky hypotenze,
hypertenze, bradykardie, respirační deprese, apnoe, dyspnoe a/nebo poruchy saturace kyslíkem (viz
bod 4.8).
Musí být okamžitě dostupné a v případě indikace zahájeno podávání kyslíku. Musí být monitorována
saturace kyslíkem.

Dexmedetomidine EVER Pharma se podává jako nasycovací infuze následovaná udržovací infuzí.
V závislosti na proceduře může být potřebná současně podaná lokální anestezie, aby bylo dosaženo
požadovaného klinického účinku. Doplňková analgesie nebo sedativa (např. midazolam, propofol a
opioidy) se doporučují v případě bolestivých procedur nebo pokud je nutná hluboká sedace.

Zahájení procedurální sedace:

- Pro dospělé pacienty: Nasycovací infuze dávkou 1,0 mikrogram/kg během 10 minut. U méně
invazivních procedur, jako oční chirurgie, může být dostatečná nasycovací infuze dávkou 0,mikrogramu/kg během 10 minut.
- Pro bdělou intubaci optickými vlákny u dospělých pacientů: Nasycovací infuze dávkou 1,mikrogram/kg během 10 minut.
- Pro pacienty ve věku nad 65 let: Má být zváženo snížení dávky.
- Pro pacienty s poruchou funkce jater: Má být zváženo snížení dávky.

Udržování procedurální sedace:
- Pro dospělé pacienty: Udržovací infuze je obvykle zahajována dávkou 0,6 mikrogramu/kg/hod
a je titrována pro dosažení požadovaného klinického účinku dávkami v rozmezí 0,2 až mikrogram/kg/h. Dávka pro udržovací infuzi musí být upravena tak, aby bylo dosaženo
požadované úrovně sedace.
- Pro bdělou intubaci optickými vlákny u dospělých pacientů: Udržovací infuze dávkou 0,mikrogramu/kg/h se doporučuje, dokud není zajištěna endotracheální intubace.
- Pro pacienty ve věku nad 65 let: Má být zváženo snížení dávky.
- Pro pacienty s poruchou funkce jater: Má být zváženo snížení dávky.


Zvláštní populace

Starší pacienti: Musí se zvážit snížení dávky. Viz bod 4.4.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávkování.

Porucha funkce jater: Dexmedetomidine EVER Pharma se metabolizuje v játrech a u pacientů s
poruchou funkce jater se musí používat opatrně. Lze zvážit snížení udržovací dávky (viz body 4.4 a
5.2).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost Dexmedetomidinu EVER Pharma u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla dosud
stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Dexmedetomidine EVER Pharma se musí podávat pouze jako zředěná intravenózní infuze pomocí
kontrolovaného infuzního přístroje. Návod k ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je
uveden v bodě 6.6.
Dexmedetomidine EVER Pharma se nesmí podávat jako bolusová dávka. Viz rovněž obecná
upozornění, bod 4.4.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pokročilý srdeční blok (stupeň 2 nebo 3) bez zajištění kardiostimulací.

Nekontrolovaná hypotenze.

Akutní cerebrovaskulární příhoda.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování

V závislosti na indikaci je Dexmedetomidine EVER Pharma určen k použití na jednotce intenzivní
péče, operačním sále a během diagnostických procedur. Používání v jiném prostředí se nedoporučuje.
U všech pacientů se během infuze Dexmedetomidinu EVER Pharma musí provádět nepřetržité
monitorování srdce.

Doba zotavení po použití dexmedetomidinu byla hlášena v čase přibližně jedné hodiny. Při použití u
ambulantních pacientů je v závislosti na individuálním stavu pacienta nutné ho sledovat nejméně po
tuto dobu a lékařský dohled má pokračovat nejméně další hodinu, aby se zajistila jeho bezpečnost.

Obecná opatření

Dexmedetomidine EVER Pharma se nesmí podávat jako bolusová dávka. Uživatelé se obecně musí
připravit na používání alternativního sedativa pro akutní kontrolu agitovanosti.

U některých pacientů, kteří dostávali Dexmedetomidine EVER Pharma, bylo při stimulaci pozorováno
vzrušení. To samo by se nemělo považovat za důkaz nedostatku účinnosti, nejsou-li přítomné další
klinické známky a symptomy.


Dexmedetomidine EVER Pharma se nesmí používat jako indukční látka k intubaci ani k poskytování
sedace při použití myorelaxancia.

Dexmedetomidin nemá antikonvulzivní účinek některých jiných sedativ, a tak nebude potlačovat
základní záchvaty.

Je třeba dbát opatrnosti při kombinování dexmedetomidinu s jinými látkami se sedativními nebo
kardiovaskulárními účinky, neboť se mohou projevit aditivní účinky.

Dexmedetomidine EVER Pharma není určen pro pacientem řízenou sedaci. Odpovídající údaje nejsou
k dispozici.

Jestliže je Dexmedetomidine EVER Pharma použit u ambulantních pacientů, je třeba zvážit účinky
dexmedetomidinu, procedury, současně podané léčby, věku a stavu pacienta pro doporučení
pacientovi:

• Doporučení, aby měl zajištěn doprovod při opuštění (odchodu z) místa podání
• Doba, kdy může znovu začít vykonávat náročné nebo nebezpečné činnosti jako například řízení
• Použití jiných látek (přípravků), které mohou vyvolat sedaci (např. benzodiazepiny, opioidy,
alkohol)

Starší pacienti
Je třeba dbát opatrnosti při podávání dexmedetomidinu starším pacientům.

Starší pacienti ve věku nad 65 let jsou náchylnější k hypotenzi při podávání dexmedetomidinu. Musí
se zvážit snížení dávky. Viz bod 4.2.

Kardiovaskulární účinky a opatření

Dexmedetomidine EVER Pharma snižuje tepovou frekvenci a krevní tlak prostřednictvím centrální
sympatolýzy, ale při vyšších koncentracích způsobuje periferní vasokonstrikci, která vede k hypertenzi
(viz bod 5.1).
Dexmedetomidine EVER Pharma obvykle nezpůsobuje hlubokou sedaci a pacient může být snadno
vzbuzen.
Dexmedetomidine EVER Pharma není proto vhodný u pacientů, kteří netolerují tento profil účinků,
např. u pacientů vyžadujících nepřetržitou hlubokou sedaci nebo u pacientů s těžkou kardiovaskulární
nestabilitou.

Je třeba dbát opatrnosti při podávání dexmedetomidinu pacientům s preexistující bradykardií. Údaje o
účincích Dexmedetomidinu EVER Pharma u pacientů se srdeční frekvencí < 60 jsou velmi omezené a
těmto pacientům je třeba věnovat mimořádnou péči. Bradykardie obvykle nevyžaduje léčbu, ale běžně
reagovala na anticholinergika nebo na snížení dávky tam, kde to bylo nutné. Pacienti s výbornou
fyzickou kondicí a pomalou klidovou srdeční frekvencí mohou být obzvláště citliví na bradykardické
účinky alfa-2 agonistů a byly hlášeny případy přechodné sinusové zástavy. Byly také hlášeny případy
srdeční zástavy, často po předchozí bradykardii nebo atrioventrikulární blokádě (viz bod 4.8).

Hypotenzní účinky Dexmedetomidinu EVER Pharma mohou mít větší důležitost u pacientů s
preexistující hypotenzí (obzvláště nereagují-li na vazopresiva), hypovolemií, chronickou hypotenzí
nebo sníženou funkční rezervou, jako jsou pacienti s těžkou ventrikulární dysfunkcí a starší osoby. V
těchto případech je nutná mimořádná péče (viz bod 4.3). Hypotenze obvykle nevyžaduje specifickou
léčbu, ale tam, kde je to nutné, musí být uživatelé připraveni zasáhnout pomocí snížení dávky, podání
tekutin a/nebo vazopresiv.

U pacientů s poruchou periferní autonomní činnosti (např. v důsledku poranění míchy) se mohou
projevit mnohem výraznější hemodynamické změny, jakmile začnou používat Dexmedetomidine
EVER Pharma, a je třeba na léčbu důsledně dohlížet.


Přechodná hypertenze byla pozorována především během nasycovací dávky v souvislosti s periferními
vasokonstrikčními účinky dexmedetomidinu. Nasycovací dávka při sedaci na JIP se nedoporučuje.
Léčba hypertenze obvykle nebyla nutná, ale může být vhodné snížení rychlosti kontinuální infuze.

Lokální vasokonstrikce při vyšších koncentracích může mít větší důležitost u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční nebo těžkým cerebrovaskulárním onemocněním, které je nutné pozorně monitorovat.
Snížení dávky nebo vysazení léku je třeba zvážit u pacientů, u nichž se projeví známky srdeční nebo
cerebrální ischemie.

Pacienti s poruchou funkce jater

Opatrnosti je třeba u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, jelikož nadměrné dávky mohou zvýšit
riziko nežádoucích reakcí, nadměrné sedace nebo prodlouženého účinku, jako výsledek snížené
clearance dexmedetomidinu.

Pacienti s neurologickými poruchami

Zkušenosti s Dexmedetomidinem EVER Pharma u těžkých neurologických poruch, jako je poranění
hlavy a stav po neurochirurgickém výkonu, jsou omezené a měl by se zde používat s opatrností,
hlavně je-li vyžadována hluboká sedace. Dexmedetomidine EVER Pharma může snížit průtok
cerebrální krve a intrakraniální tlak, což by se mělo zvažovat při volbě léčby.

Ostatní

Alfa-2 agonisté se při náhlém vysazení po dlouhém používání vzácně pojí s abstinenčními reakcemi.
Tuto možnost je třeba zvážit, jakmile se u pacienta projeví agitovanost a hypertenze krátce po
vysazení dexmedetomidinu.

Není známo, zda je bezpečné používat dexmedetominidin u jedinců citlivých na maligní hypertermii, a
proto se nedoporučuje. Léčba Dexmedetomidinem EVER Pharma se musí ukončit v případě vytrvalé
nevysvětlitelné horečky.

Dexmedetomidin může indukovat hypertermii, která může být rezistentní na obvyklé metody
ochlazení. Léčba dexmedetomidinem musí být v případě vytrvalé nevysvětlitelné horečky ukončena a
nedoporučuje se u pacientů citlivých na maligní hypertermii

Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml koncentrátu obsahuje méně než 1 mmol (přibližně 3,5 mg) sodíku.

V souvislosti s léčbou dexmedetomidinem byl hlášen diabetes insipidus. Pokud dojde k polyurii,
doporučuje se přerušit léčbu dexmedetomidinem a zkontrolovat sérovou hladinu sodíku a osmolalitu
moči.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Současné podávání dexmedetomidinu s anestetiky, sedativy, hypnotiky a opioidy pravděpodobně
povede k zesílení účinků, včetně účinku sedativního, anestetického a kardiorespiračního. Specifické
studie potvrdily zvýšené účinky u izofluranu, propofolu, alfentanilu a midazolamu.

Nebyly prokázány žádné farmakokinetické interakce mezi dexmedetomidinem a izofluranem,
propofolem, alfentanilem a midazolamem. Avšak vzhledem k možným farmakodynamickým
interakcím při současném podávání s dexmedetomidinem bude možná nutné snížit dávkování
dexmedetomidinu nebo doprovodného anestetika, sedativa, hypnotika nebo opioidů.


Na inkubovaných lidských jaterních mikrosomech byly studovány inhibice CYP enzymů, včetně
CYP2B6, dexmedetomidinem. In vitro studie naznačuje, že interakční potenciál in vivo mezi
dexmedetomidinem a látkami s dominantním CYP2B6 metabolizmem existuje.

Indukce dexmedetomidinu in vitro byla sledována na CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a
CYP3A4, indukci in vivo nelze vyloučit. Klinický význam není známý.

Možnost zvýšených hypotenzních a bradykardických účinků by se měla zvažovat u pacientů, kteří
dostávají jiné léčivé přípravky, jež tyto účinky vyvolávají, např. betablokátory, i když dodatečné
účinky ve studii interakcí s esmololem byly mírné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání dexmedetomidinu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání Dexmedetomidinu EVER
Pharma se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Dostupné údaje u potkanů prokázaly vylučování dexmedetomidinu nebo metabolitů do mléka. Riziko
pro kojence nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout, zda ukončit kojení nebo ukončit léčbu
dexmedetomidinem, a vzít přitom v úvahu výhody kojení pro dítě a výhody léčby pro ženu.

Fertilita

Ve studii fertility na potkanech neměl dexmedetomidin žádný účinek na samčí nebo samičí fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dexmedetomidin EVER Pharma má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Indikace 1: Sedace dospělých pacientů na JIP:
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky dexmedetomidinu na JIP jsou hypotenze, hypertenze a
bradykardie, jež se vyskytují zhruba u 25 %, 15 % a 13 % v tomto pořadí.

Hypotenze a bradykardie byly rovněž nejčastějšími závážnými nežádoucími účinky souvisejícími
s dexmedetomidinem a vyskytly se u 1,7 % a 0,9 % randomizovaných pacientů na jednotce intenzivní
péče (JIP).

Indikace 2: Procedurální/bdělá sedace:
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky dexmedetomidinu při procedurální/bdělé sedaci jsou:
- hypotenze (54 % ve skupině užívající dexmedetomidin vs. 30 % ve skupině užívající placebo)
- respirační deprese (37 % ve skupině užívající dexmedetomidin vs. 32 % ve skupině užívající
placebo)
- bradykardie (14 % ve skupině užívající dexmedetomidin vs. 4 % ve skupině užívající placebo)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly nashromážděny ze souhrnných údajů klinických studií na
jednotkách intenzivní péče zahrnujících 3 137 randomizovaných pacientů (1879 léčených

dexmedetomidinem, 864 léčených aktivními komparátory a 394 léčených placebem) a ze souhrnných
údajů nashromážděných z klinických studií provedených při procedurální sedaci u randomizovaných pacientů (381 léčených dexmedetomidinem a 113 léčených placebem).

Četnosti výskytu nežádoucích účinků jsou klasifikovány s použitím následující konvence: velmi časté
(≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky (indikace 1 a indikace 2)

Třídy orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy
metabolismu a
výživy

Hyperglykémie,
hypoglykémie*
Metabolická
Acidóza*,
hypalbuminemie*

Psychiatrické
poruchy

Agitovanost* Halucinace*
Srdeční poruchy Bradykardie Ischemie nebo
infarkt
myokardu*,
tachykardie
Atrioventrikulární
blokáda, snížený
srdeční výdej
(minutový objem)*,
srdeční
zástava

Cévní poruchy Hypotenze,
hypertenze



Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Respirační
deprese
Dyspnoe*, apnoe*
Gastrointestinální
poruchy

Nauzea,
zvracení, sucho
v ústech
Abdominální
distenze*

Endokrinní
poruchy
Diabetes insipidus
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Abstinenční
syndrom,
hypertermie*
Lék neúčinný,
žízeň*

* Nežádoucí účinky hlášené pouze pro indikaci 1.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Klinicky významná hypotenze nebo bradykardie se má léčit tak, jak je popsáno v bodě 4.4.

U relativně zdravých pacientů mimo JIP léčených dexmedetomidinem vedla bradykardie občas
k sinusové zástavě nebo pauze. Symptomy reagovaly na zvednutí nohou a anticholinergika, jako je
atropin nebo glykopyrrolát. V ojedinělých případech postoupila bradykardie do období asystoly u
pacientů s preexistující bradykardií. Byly také hlášeny případy srdeční zástavy, často po předchozí
bradykardii nebo atrioventrikulární blokádě.

Hypertenze se rovněž pojí s použitím nasycovací dávky na JIP a tento účinek lze snížit tím, že se
takovéto nasycovací dávce vyhnete nebo snížíte rychlost infuze nebo velikost nasycovací dávky.




Pediatrická populace

Byla hodnocena léčba dětí, převážně po operaci, starších než 1 měsíc, probíhající po dobu až 24 hodin
na JIP. U těchto dětí byl prokázán podobný bezpečnostní profil jako u dospělých.
Údaje u novorozenců (28. – 44. gestační týden) jsou velmi malé a omezené na nízké dávky ≤ 0,mikrogramů/kg/h V literatuře se uvádí jediný případ hypotermické bradykardie u novorozence.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Symptomy

Několik případů předávkování dexmedetomidinem bylo hlášeno jak v klinických studiích, tak
v postmarketingových údajích. Ohlášená nejvyšší rychlost infuze dexmedetomidinu v těchto případech
dosáhla až 60 mikrogramů/kg/h po dobu 36 minut u 20měsíčního dítěte a 30 mikrogramů/kg/h po
dobu 15 minut u dospělého. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené v souvislosti
s předávkovánímzahrnovaly bradykardii, hypotenzi, hypertenzi, nadměrnou sedaci, respirační depresi
a srdeční zástavu.

Léčba

V případech předávkování s klinickými symptomy je nutné infuzi dexmedetomidinu omezit nebo
ukončit. Očekávané účinky jsou především kardiovaskulární a je třeba je léčit jako klinicky
indikované (viz bod 4.4). Při vysoké koncentraci může být hypertenze nápadnější než hypotenze.
V klinických studiích se případy sinusové zástavy buď spontánně zvrátily, nebo reagovaly na léčbu
atropinem a glykopyrrolátem. Resuscitace byla nutná v ojedinělých případech silného předávkování,
jež vedlo k srdeční zástavě.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná hypnotika a sedativa, ATC kód: N05CM
Dexmedetomidin je selektivní agonista alfa-2 receptoru s širokou škálou farmakologických vlastností.
Má sympatolytický účinek zprostředkovaný snižováním uvolňování norepinefrinu (noradrenalinu)
v sympatických nervových zakončeních. Sedativní účinky jsou zprostředkovány sníženou projekcí z
locus coeruleus, dominantního noradrenergního jádra, které se nachází v mozkovém kmeni.

Dexmedetomidin má analgetické a anesteticko/analgetické šetřící účinky. Kardiovaskulární účinky
závisejí na dávce – při nižších rychlostech infuze převládají centrální účinky, jež vedou ke snížení
tepové frekvence a krevního tlaku. Při vyšších dávkách převládají periferní vasokonstrikční účinky,
jež vedou ke zvýšení systémové vaskulární rezistence a krevního tlaku, a dále je zdůrazněn i
bradykardický účinek. Dexmedetomidin je relativně oproštěný od respiračně depresivních účinků při
podávání zdravým subjektům v monoterapii.


Fyziologické odpovědi zprostředkované alfa-2 receptory závisí na lokalizaci. Z anesteziologického
úhlu pohledu je klíčovým prvkem v mechanismu centrálního i periferního účinku agonistů alfa-receptoru neuronální hyperpolarizace. Všeobecně presynaptická aktivace alfa-2 receptoru inhibuje
uvolňování norepinefrinu, čímž zastavuje vedení signálů bolesti.

Postsynaptická aktivace alfa-2 adrenoreceptoru v centrálním nervovém systému (CNS) inhibuje
sympatomimetickou aktivitu, a tak může snížit krevní tlak a srdeční frekvenci. V kombinaci tyto
účinky mohou navodit analgezii, sedaci a potlačení úzkosti (anxiolytický účinek). Dexmedetomidin
kombinuje všechny tyto účinky, čímž se vyhýbá některým nežádoucím účinkům mnohočetné
(kombinované) léčby. Byly identifikovány nejméně 3 alfa-2 isoreceptory jak ve farmakologických
studiích (afinita ke dvěma různým alfa-2 agonistům), tak v biologických zkouškách.

Alfa-2 adrenoreceptor ovlivňuje svoje účinky aktivací guanin-nukleotidových regulačních vazebných
proteinů (G proteiny). Aktivované G proteiny modulují buněčnou aktivitu pomocí signálů systému
druhého posla anebo modulací aktivity iontových kanálů. Systém druhého posla, jestliže je aktivován,
vede k inhibici adenylátcyklázy, což zpětně vede ke snížené tvorbě 3,5-cyklického adenosin
monofosfátu (cAMP). Specifické cAMP dependentní kinázy modifikují aktivitu cílových proteinů
kontrolou stavu jejich fosforylace.

Modulace aktivity iontových kanálů vede k hyperpolarizaci buněčné membrány. Eflux draslíku skrze
aktivovaný kanál hyperpolarizuje excitabilní membránu a podává efektivní zdůvodnění potlačení
nervového vedení vzruchu. Stimulace alfa-2 adrenoreceptorů rovněž potlačuje vstup vápníku do
nervového zakončení, což může být zodpovědné za inhibiční účinek na sekreci neurotransmiterů. Z
anesteziologického úhlu pohledu je neuronální hyperpolarizace klíčovým prvkem účinku agonistů
alfa-2 adrenoreceptoru.

Všeobecně presynaptická aktivace alfa-2 adrenoreceptoru inhibuje uvolňování norepinefrinu, čímž
zastavuje vedení signálů bolesti. Postsynaptická aktivace alfa-2 adrenoreceptoru v centrálním
nervovém systému (CNS) inhibuje sympatomimetickou aktivitu, a tak může snížit krevní tlak a
srdeční frekvenci. V kombinaci tyto účinky mohou navodit analgezii, sedaci a mají anxiolytický
účinek. Dexmedetomidin kombinuje všechny tyto účinky, čímž se vyhýbá některým nežádoucím
účinkům mnohočetné (kombinované) léčby. Dexmedetomidin je agonista alfa-2 adrenoreceptoru se
selektivitou k alfa-2 receptoru závislou na dávce.

Indikace 1: Sedace dospělých pacientů na JIP

V placebem kontrolovaných studiích populace na pooperační JIP, nejdříve intubované a utlumené
midazolamem nebo propofolem, dexmedetomidin významně snížil požadavek na záchranná sedativa
(midazolam nebo propofol) i opioidy v průběhu sedace po dobu až 24 hodin. Většina pacientů
s dexmedetomidinem nevyžadovala dodatečnou sedativní léčbu. Pacienti mohli být úspěšně
extubováni bez přerušení infuze dexmedetomidinu.

Dexmedetomidin se podobal midazolamu (poměr 1,07; 95% CI 0,971, 1,176) a propofolu (poměr
1,00; 95% CI 0,922, 1,075) v cílovém rozmezí sedace u převážně zdravotní populace z hlediska času
požadovaného k prodloužené lehké až středně těžké sedaci (RASS 0 až -3) na JIP po dobu až 14 dnů,
snížil trvání mechanické ventilace ve srovnání s midazolamem a snížil dobu do extubace ve srovnání s
midazolamem a propofolem. Ve srovnání s propofolem i midazolamem byli pacienti snadněji
vybuzeni, lépe spolupracovali a dokázali lépe sdělovat, zda mají či nemají bolesti. Pacienti léčení
dexmedetomidinem měli častěji hypotenzi a bradykardii, ale méně tachykardie než pacienti, kteří
dostávali midazolam, a častější tachykardii, ale obdobnou hypotenzi jako pacienti léčení propofolem.
Delirium měřené stupnicí CAM-ICU se ve studii snížilo ve srovnání s midazolamem a nežádoucí
účinky související s deliriem byly nižší u dexmedetomidinu ve srovnání s propofolem.
Pacienti, u kterých bylo podávání ukončeno z důvodu nedostatečné sedace, byli převedeni buď na
propofol nebo midazolam. Riziko nedostatečné sedace bylo zvýšeno u pacientů s obtížnou sedací
standardní léčbou bezprostředně před změnou léčby.


Účinnost u pediatrických pacientů byla prokázána ve studii s kontrolovanou dávkou na jednotce
intenzivní péče u dětí, většinou po operaci, ve věku 1 měsíc až ≤ 17 let. Přibližně 50 % pacientů
léčených dexmedetomidinem nevyžadovalo záchrannou léčbu midazolamem během střední léčebné
periody 20,3 hodin, nepřesahující 24 hodin. Údaje o léčbě delší než 24 hodin nejsou dostupné. Údaje u
novorozenců (28. – 44. gestační týden) jsou velmi malé a omezené na nízké dávky (≤ 0,mikrogramu/kg/h) (viz body 5.2 a 4.4). Novorozenci mohou být obzvláště citliví na bradykardické
účinky dexmedetomidinu v přítomnosti hypotermie a v podmínkách minutového srdečního objemu
závislého na srdeční frekvenci.
Ve dvojitě zaslepené srovnávací kontrolované JIP studii byl výskyt suprese kortizolu u pacientů
léčených dexmedetomidinem (n=778) 0,5 % ve srovnání s 0 % u pacientů léčených buď midazolamem
(n=338) nebo propofolem (n=275). Tato událost byla hodnocena jako lehká v jednom případě a
středně těžká ve 3 případech.

Indikace 2: Procedurální/bdělá sedace
Účinnost a bezpečnost dexmedetomidinu pro sedaci neintubovaných pacientů před a/nebo během
chirurgických a diagnostických výkonů byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích.

▪ Studie 1 hodnotila sedativní vlastnosti dexmedetomidinu u pacientů, kteří podstupovali různé
elektivní chirurgické zákroky/procedury prováděné pod monitorovanou anesteziologickou péčí,
porovnáním procenta pacientů, kteří nepotřebovali záchrannou léčbu midazolamem pro dosažení
specifické hladiny sedace s použitím standardizované stupnice hodnocení pozornosti/sedace
pozorovatelem (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale).
Pacienti byli randomizováni a dostali buď nasycovací infuzi dexmedetomidinu v dávce 1 μg/kg
(n=129) nebo 0,5 μg/kg (n=134) nebo placebo (fyzilogický roztok) (n=63) podanou během 10 minut a
následovanou udržovací infuzí zahájenou dávkou 0,6 μg/kg/h. Udržovací infuze studovaného léku
mohly být titrovány od 0,2 μg/kg/h do 1 μg/kg/h pro dosažení cílového skóre sedace (Observer’s
Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4). Pacienti směli dostávat záchrannou léčbu midazolamem
v případě potřeby dosažení a/nebo udržení skóre sedace (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation
Scale) ≤4. Po dosažení požadované úrovně sedace byla provedena lokální nebo regionální anestetická
blokáda. Demografické ukazatele mezi skupinami používající dexmedetomidin a placebo byly
podobné.
Výsledky hodnotící účinnost ukázaly, že dexmedetomidin byl účinnější než placebo při použití k
sedaci neintubovaných pacientů. 54 % pacientů, kteří dostávali dexmedetomidin v dávce 1 μg/kg a % pacientů, kteří dostávali dexmedetomidin 0,5 μg/kg, nevyžadovalo záchrannou léčbu midazolamem
v porovnání s 3 % pacientů dostávajících placebo.

▪ Studie 2 hodnotila dexmedetomidin u pacientů, kteří podstupovali bdělou intubaci s optickými
vlákny (flexibilním laryngoskopem) před chirurgickým nebo diagnostickým zákrokem.
Sedativní vlastnosti dexmedetomidinu byly hodnoceny porovnáním procenta pacientů, kteří
vyžadovali záchrannou léčbu midazolamem pro dosažení nebo udržení požadované úrovně sedace,
použitím Ramsayho stupnice sedace (Ramsay Sedation Scale) skóre ≥2. Pacienti byli randomizováni a
dostávali buď nasycovací infuzi dexmedetomidinu v dávce 1 μg/kg (n=55) nebo placeba (fyziologický
roztok) podanou během 10 minut a následovanou fixní udržovací infuzí 0,7 μg/kg/h. Po dosažení
požadované úrovně sedace se objevila místní sedace dýchacích cest. Pacienti směli dostávat
záchrannou léčbu midazolamem podle potřeby pro dosažení a/nebo udržení skóre Ramsayho stupnice
sedace (Ramsay Sedation Scale) ≥2. Demografické ukazatele mezi skupinami používající
dexmedetomidin a placebo byly podobné.
Výsledky hodnotící účinnost ukázaly, že dexmedetomidin byl účinnější než placebo při použití k
sedaci neintubovaných pacientů. 53 % pacientů dostávajících dexmedetomidin v dávce 1 μg/kg
nepožadovalo záchrannou léčbu midazolamem v porovnání se 14 % pacientů dostávajících placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dexmedetomidinu se vyhodnocovala po krátkodobém i.v. podávání zdravým
dobrovolníkům a dlouhodobé infuzi u populace na JIP.


Distribuce

Dexmedetomidin se projevuje jako dvoukomorový dispoziční model. U zdravých dobrovolníků
projevuje rychlou distribuční fázi s centrálním odhadem poločasu distribuce (t1/2α) asi 6 minut. Střední
odhad poločasu konečné eliminace (t1/2) činí přibližně 1,9 až 2,5 h (min. 1,35 h, max. 3,68 h) a střední
odhad objemu distribuce v ustáleném stavu (Vss) činí zhruba 1,16 až 2,16 l/kg (90 až 151 l).
Plazmatická clearance (Cl) má střední odhadovanou hodnotu 0,46 až 0,73 l/h/kg (35,7 až 51,1 l/h).
Střední tělesná hmotnost pojící se s těmito odhady Vss a Cl byla 69 kg. Plazmatická farmakokinetika
dexmedetomidinu je obdobná v populaci na JIP po infuzi > 24 h. Odhadované farmakokinetické
parametry: t1/2 přibližně 1,5 h, Vss přibližně 93 litrů a Cl přibližně 43 l/h. Farmakokinetika
dexmedetomidinu je lineární v rozmezí dávkování od 0,2 do 1,4 mikrogramu/kg/h a neakumuluje se u
léčby trvající až 14 dní. Dexmedetomidin je z 94 % vázán na plazmatické proteiny. Vázaní
plazmatických
proteinů je konstantní v rozmezí koncentrace od 0,85 do 85 ng/ml. Dexmedetomidin se váže jak na
albumin v lidském séru, tak na alfa-1-kyselý glykoprotein s albuminem v séru jako hlavní vazebný
protein dexmedetomidinu v plazmě.

Biotransformace a eliminace

Dexmedetomidin se eliminuje extenzivním metabolismem v játrech. Existují tři typy počátečních
metabolických reakcí; přímá N-glukuronidace, přímá N-metylace a cytochromem P450 katalyzovaná
oxidace. Nejčetnějšími cirkulujícími metabolity dexmedetomidinu jsou dva izomerické N-
glukuronidy.
Metabolit H-1, N-metyl 3-hydroxymetyldexmedetomidin O-glukuronid je také hlavním
cirkulujícím produktem biotransformace dexmedetomidinu. Cytochrom P-450 katalyzuje tvorbu dvou
vedlejších cirkulujících metabolitů, 3-hydroxymetyldexmedetomidinu vytvořeného hydroxylací ve 3-
metylové skupině dexmedetomidinu a H-3 vytvořeného oxidací v imidazolovém prstenci. Dostupné
údaje naznačují, že tvorba oxidovaných metabolitů je zprostředkovaná několika formami CYP
(CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tyto metabolity mají zanedbatelnou
farmakologickou aktivitu.

Po i.v. podávání radioaktivně značeného dexmedetomidinu se v průměru 95 % radioaktivity vyloučilo
v moči a 4 % ve stolici po devíti dnech. Hlavními močovými metabolity jsou dva izomerní N-
glukuronidy, jež společně tvořily přibližně 34 % dávky, a N-metyl 3-hydroxymetyldexmedetomidin
O-glukuronid, který tvořil 14,51 % dávky. Vedlejší metabolity dexmedetomidinu, kyselina
karboxylová, 3-hydroxymetyldexmedetomidin a jeho O-glukuronid individuálně tvořily 1,11 až 7,% dávky. Méně než 1 % nezměněné výchozí látky se vyloučilo v moči. Přibližně 28 %
močových metabolitů jsou neidentifikované vedlejší metabolity.

Zvláštní populace
Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické rozdíly na základě pohlaví nebo věku.

Vazba dexmedetomidinu na plazmatický protein je snížená u subjektů s poruchou funkce jater
v porovnání se zdravými subjekty. Střední procentuální podíl nevázaného dexmedetomidinu v plazmě
se pohyboval od 8,5 % u zdravých subjektů do 17,9 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater.
Subjekty s různými stupni poruchy funkce jater (Child-Pughova třída A, B nebo C) měly sníženou
hepatální clearanci dexmedetomidinu a prodlouženou plazmatickou eliminaci t1/2. Střední hodnoty
plazmatické clearance nevázaného dexmedetomidinu u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce jater činily 59 %, 51 % a 32 % hodnot pozorovaných u normálních zdravých
subjektů. Střední t1/2 u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se prodloužilo
na 3,9; 5,4 a 7,4 hodin. I když se dexmedetomidin podává podle účinku, může být nutné zvážit snížení
počáteční/udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater v závislosti na stupni poruchy funkce a
na reakci.

Farmakokinetika dexmedetomidinu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) je beze změny v porovnání se zdravými subjekty.


Údaje u dětí, od novorozenců (28. – 44. gestační týden) do věku 17 let, jsou omezené. Poločas
dexmedetomidinu u dětí (1 měsíc – 17 let) je obdobný jako u dospělých, ale u novorozenců (do měsíce věku) je vyšší. Ve věkových skupinách 1 měsíc – 6 let se zdá, že plazmatická clearance
vzhledem k hmotnosti je vyšší, ale u starších dětí klesá. Plazmatická clearance vzhledem k hmotnosti
se jeví u novorozenců (věk do 1 měsíce) nižší (0,9 l/h/kg) než u starších skupin, z důvodu nezralosti.
Dostupné údaje jsou shrnuty v následující tabulce:

Průměr (95% CI)
Věk N Cl (l/h/kg) t1/2 (h)
Do 1 měsíce 28 0,93
(0,76; 1,14)
4,47
(3,81; 5,25)
až < 6 měsíců 14 1,21
(0,99; 1,48)
2,05
(1,59; 2,65)
až < 12 měsíců 15 1,11
(0,94; 1,31)
2,01
(1,81; 2,22)
12 až < 24 měsíců 13 1,06
(0,87; 1,29)
1,97
(1,62; 2,39)
až < 6 let 26 1,11
(1,00; 1,23)
1,75
(1,57; 1,96)
až < 17 let 28 0,80
(0,69; 0,92)
2,03
(1,78; 2,31)

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích reprodukční toxicity neměl dexmedetomidin žádný účinek na samčí nebo samičí fertilitu u
potkanů a žádné teratogenní účinky nebyly pozorovány u potkanů ani u králíků. Ve studii u králíků
intravenózní podání maximální dávky 96 mikrogramů/kg/den prokázalo působení podobné působení
klinickému. U potkanů subkutánní podání maximální dávky 200 mikrogramů/kg/den vyvolalo zvýšení
embryofetálních úmrtí a snížení fetální tělesné hmotnosti. Tyto účinky se pojily s výraznou mateřskou
toxicitou. Snížená fetální tělesná hmotnost byla pozorována i ve studii fertility u potkanů při dávce
18 mikrogramů/kg/den a doprovázela ji opožděná osifikace při dávce 54 mikrogramů/kg/den.
Pozorované úrovně působení u potkanů jsou v rozsahu klinického působení.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Voda pro injekci



6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Studie kompatibility prokázaly potenciální adsorpci dexmedetomidinu v určitých typech přírodní
pryže. I když se dexmedetomidin dávkuje podle účinku, doporučuje se používat komponenty s
těsněním ze syntetické nebo potažené přírodní pryže.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím naředěné infuze (stabilita infuzního roztoku)
byla prokázána na dobu 48 hodin při 25 °C a při chladových podmínkách (2 °C – 8 °C).

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
ampulky nebo injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

2, 5 nebo 10ml bezbarvá skleněná ampulka (sklo třídy I) (s plnicím objemem 2, 4 a 10 ml).

2, 5 nebo 10ml injekční lahvička (sklo třídy I) (s plnicím objemem 2, 4 a 10 ml), uzávěr z
brombutylové pryže s fluorpolymerovým potahem.


Velikosti balení

x 2ml ampulky
25 x 2ml ampulky
x 4ml ampulky
5x 4ml ampulky
4x 10ml ampulky
5x 10ml ampulky
x 2ml injekční lahvičky
x 4ml injekční lahvičky
x 4ml injekční lahvičky
x 10ml injekční lahvičky
x 10ml injekční lahvičky

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním


Ampulky a injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití u jednoho pacienta.

Příprava roztoku
Dexmedetomidine EVER Pharma lze naředit v glukóze 50 mg/ml (5%), Ringerově roztoku, manitolu
nebo v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se před podáním
dosáhlo požadované koncentrace buď 4 mikrogramy/ml nebo 8 mikrogramů/ml. Viz následující
tabulka s objemy potřebnými k přípravě infuze.

Pokud je požadovaná koncentrace 4 mikrogramy/ml:
Objem přípravku
Dexmedetomidine EVER Pharma
100 mikrogramů/ml koncentrát
pro infuzní roztok
Objem ředícího roztoku Celkový objem infuze
ml 48 ml 50 ml
ml 96 ml 100 ml
10 ml 240 ml 250 ml
20 ml 480 ml 500 ml

Pokud je požadovaná koncentrace 8 mikrogramů/ml:

Objem přípravku
Dexmedetomidine EVER Pharma
100 mikrogramů/ml koncentrát
pro infuzní roztok
Objem ředícího roztoku Celkový objem infuze
ml 46 ml 50 ml
ml 92 ml 100 ml
20 ml 230 ml 250 ml
40 ml 460 ml 500 ml

Roztok se má zlehka protřepat, aby se dobře promísil.

Dexmedetomidine EVER Pharma se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice
a není zabarvený.

Prokázalo se, že Dexmedetomidine EVER Pharma je při podání kompatibilní s následujícími
intravenózními roztoky a léčivými přípravky:

Ringerův roztok s laktátem, 5% roztok glukózy, injekční roztok chloridu sodného o koncentraci mg/ml (0,9%), manitol 200 mg/ml (20%), sodná sůl thiopentalu, etomidát, vekuronium-bromid,
pankuronium-bromid, sukcinylcholin, atrakurium-besylát, mivakurium-chlorid, rokuronium-bromid,
glykopyrronium-bromid, fenylefrin-hydrochlorid, atropin-sulfát, dopamin, norepinefrin, dobutamin,
midazolam, morfin-sulfát, fentanyl-citrát a náhrada plazmy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EVER Valinject GmbH
Oberburgau 4866 Unterach am Attersee
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

57/604/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 3. 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Datum revize: 10. 1. 2022