Aripiprazole accord

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX
Mechanismus účinku

Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I je zprostředkována
prostřednictvím kombinace částečného agonizmu dopaminových D2 a serotoninových 5HT1a receptorů
a antagonizmu serotoninových 5HT2a receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity
vykazoval aripiprazol antagonistické vlastnosti a dopaminergní hypoaktivity agonistické vlastnosti.
Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazebnou afinitu k dopaminovým D2 a D3, serotoninovým
5HT1a a 5HT2a receptorům a středně vysokou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým 5HT2c
a 5HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také vykazoval středně
vysokou vazebnou afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu
k receptorům muskarinovým. Některé další klinické účinky aripiprazolu mohou být vysvětleny
interakcí s jinými receptory, nežli jsou subtypy dopaminových a serotoninových receptorů.

Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 mg do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu
týdnů vyvolaly, na dávce závislou, redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nc.
caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Schizofrenie
Ve třech krátkodobých 228 dospělých pacientů se schizofrenií vykazujících pozitivní nebo negativní příznaky, bylo
s aripiprazolem spojeno větší, statisticky signifikantní, zlepšení psychotických příznaků ve srovnání
s placebem.

U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, aripiprazol při pokračující léčbě účinně
udržuje klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů
zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách
hodnotící škále, včetně PANSS a stupnicí Montgomeryho a Asbergové pro posuzování deprese

V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, a to o 34 % ve skupině s aripiprazolem a
57 % u placeba.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné
hmotnosti. V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie, kontrolované
olanzapinem, která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým parametrem
nárůst tělesné hmotnosti, mělo nejméně 7% nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty nejméně 5,6 kg při výchozí tělesné hmotnosti ∼80,5 kgvyhodnotitelných pacientů
Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých,
aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového
cholesterolu, triglyceridů, vysokodenzitního lipoproteinu
Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripirazolem při všech
dávkách léčených aripiprazolem aripiprazolem byl střední čas do výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.

Výskyt hypoprolaktinémie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
byl 0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním
dávkováním, které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I,
vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během
týdnů. Tyto studie zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez průběhu v
rychlých cyklech.

V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.

Ve dvou 12týdenních, placebem a aktivní látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u
pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s psychotickými symptomy
nebo bez nich, vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování
účinku srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž
vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v
symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.

V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy I, s psychotickými symptomy nebo bez nich, kteří parciálně neodpovídali
na léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových
hladinách, vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických
symptomů než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.

V 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před randomizací,
vykázal aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci
recidivy mánie, avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.

V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy I, kteří dosáhli udržované remise celkovým skóre ≤ 12dobu 12 následujících týdnů, prokázal přidaný aripiprazol vyšší účinnost oproti placebu ve snížení
rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 % snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v přídatné léčbě prokázal vyšší účinnost oproti
placebu v rámci sekundární analýzy výsledku měřenou pomocí klinické škály celkového dojmu –
verze pro bipolární poruchu CGI-BP závažnosti onemocnění zkoušejícím zařazeni do léčby buď lithiem nebo valproátem v monoterapii pro stanovení parciální
rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů kombinací
aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady. Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a
pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené
studii. V randomizované fázi byly posouzeny 4 podskupiny, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol +
valproát; placebo + lithium; placebo + valproát. Podle Kaplan-Meiera byl výskyt rekurence ku
jakékoliv epizodě nálad při přídatné terapii 16 % u kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro
aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo + lithium a 19 % pro placebo + valproát.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících se schizofrenií signifikantní, zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem. V subanalýze dospívajících
pacientů ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené populace, bylo během
26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.

V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až 89 týdnů s
dospívajícími subjekty se schizofrenií výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol v celé populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve věku 13 až 14 let
ve srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad HR pro mladší skupinu n = 12ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval spolehlivosti pro HR ve starší
podskupině léčebný účinek u starších pacientů.

Manické epizody u bipolární poruchy u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí
a dospívajících poruchnebo bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS skóre ≥ 20. Mezi pacienty zařazenými do
primárního hodnocení účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikovánu
ADHD.

Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre mezi
zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání
s placebem výraznější u pacientů s komorbiditou ADHD než u pacientů bez ní, kde se neprojevil
žádný rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla stanovena.

K nejčastějším nežádoucím příhodám, které se vyskytly v průběhu léčby, patřily u pacientů s dávkou
30 mg extrapyramidová porucha pacientů léčených placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u pediatrických pacientů Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do17 let ve dvou 8týdenních, placebem
kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou studiích bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o
mg/den v týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších
13 let. Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici
problematického chování závažnost těchto zjištění nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval nárůst tělesné hmotnosti a
změny v hladinách prolaktinu. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů.
Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u
děvčat kontrolovaných studiích byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u
aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po
stabilizační fázi na aripiprazolu stabilní odpovědí buď dále udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo na dobu dalších
16 týdnů. Výskyt relapsu podle Kaplana-Meiera činil v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u
placeba; poměr rizika relapsu během 16 týdnů rozdílaripiprazolu byl 3,2 kg a další průměrný nárůst ve výši 2,2 kg pozorován ve druhé fázi stabilizační fáze u 17 % pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.

Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem
8týdenní studii s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v
rozsahu 5 mg/den až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 až17 let a jejich
průměrné celkové skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků stavu bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem
a 8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou dávkou
V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní
Koreji byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů s Touretteovým
syndromem 20 mg/den a počáteční dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 až18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS
ve výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-
YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve
skupině užívající placebo.

V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s
ohledem na rozsah léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy
týkajícími se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Aripiprazole Accord u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě
schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy