Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Anagrelide Teva 0,5 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 0,5 mg anagrelidu (jako monohydrát anagrelid-hydrochloridu).
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát laktózy (28,0 mg) a laktózu (32,9 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
Tobolka s neprůhledným bílým tělem a víčkem o přibližné délce 14,3 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Anagrelide Teva je indikován ke snížení zvýšeného počtu trombocytů u rizikových pacientů s
esenciální trombocytemií (ET), u nichž došlo k intoleranci stávající léčby, nebo tato léčba
nesnížila zvýšený počet trombocytů na přijatelnou úroveň.
Rizikový pacient
Rizikový pacient s esenciální trombocytemií je definován jako pacient, který splňuje jedno
nebo několik z následujících kritérií:
• věk nad 60 let nebo
• počet trombocytů > 1000 x 109/l nebo
• anamnéza trombohemoragických příhod.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Anagrelide Teva má zahájit klinický pracovník, který má zkušenosti s
léčbou esenciální trombocytemie.
Dávkování
Doporučovaná počáteční dávka anagrelidu je 1 mg/den; má být podávána perorálně ve dvou
samostatných dávkách (0,5 mg/dávka).
Počáteční dávka má být zachována alespoň po dobu jednoho týdne. Po uplynutí jednoho
týdne lze dávku individuálně titrovat, aby bylo dosaženo nejnižší účinné dávky, která zajistí
snížení a/nebo zachování počtu trombocytů pod hodnotou 600 x 109/l, ideálně pak v rozmezí
150 x 109/l až 400 x 109/l. Dávka se nesmí v rozmezí jednoho týdne navýšit o více než 0,mg/den; doporučená maximální jednotlivá dávka nemá přesáhnout 2,5 mg (viz bod 4.9). V
průběhu klinického vývoje byly používány dávky 10 mg/den.
Účinky léčby anagrelidem je nutno pravidelně monitorovat (viz bod 4.4). Pokud činí
počáteční dávka více než 1 mg/den, je třeba zjišťovat počet trombocytů v prvním týdnu léčby
jednou za dva dny a poté minimálně jednou týdně, dokud není dosaženo stabilní udržovací
dávky. Do 14 až 21 dnů od zahájení léčby dochází zpravidla ke snížení počtu trombocytů; u
většiny pacientů nastává adekvátní odpověď na léčbu při dávkách 1 až 3 mg/den a na této
úrovni je i zachována (další informace o klinických účincích najdete v bodě 5.1).
Starší pacienti
Zjištěné farmakokinetické rozdíly mezi staršími pacienty a mladými pacienty s esenciální
trombocytemií (viz bod 5.2) neopravňují k užívání různého počátečního režimu nebo různého
stupně titrace dávky za účelem dosažení režimu léčby anagrelidem upravené na míru
jednotlivým pacientům.
V průběhu klinického vývoje bylo přibližně 50 % pacientů léčených anagrelidem ve věku nad
60 let a nebylo u nich zapotřebí dávku nijak speciálně upravovat. Jak se však předpokládalo, u
této věkové skupiny se vyskytovaly závažné nežádoucí účinky (především kardiální) v
dvojnásobné míře.
Porucha funkce ledvin
U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje. Před zahájením léčby
anagrelidem u pacientů s poruchou funkce ledvin mají být nejdříve vyhodnoceny potenciální
přínosy a rizika (viz bod 4.3).
Porucha funkce jater
U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje. Metabolismus jater ovšem
představuje hlavní cestu clearance anagrelidu a funkce jater by tedy mohla tento proces
ovlivnit. Proto se nedoporučuje léčit anagrelidem pacienty se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater. Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s mírnou poruchou
funkce jater mají být nejdříve vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika (viz body 4.3 a 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost anagrelidu u dětí nebyly dosud stanoveny. Zkušenosti s podáváním u
dětí a dospívajících jsou velmi omezené; anagrelid má být u této skupiny pacientů podáván s
opatrností. Vzhledem k nedostatku specifických pokynů pro pediatrické pacienty se zvažuje,
že by pro pediatrickou populaci mohla mít význam kritéria WHO pro diagnostiku esenciální
trombocytemie (ET) u dospělých. Pokyny k diagnostice esenciální trombocytemie mají být
pečlivě dodržovány a v případě nejistoty má být diagnóza pravidelně přezkoumávána,
zejména je nutná snaha o odlišení od hereditární nebo sekundární trombocytózy, což může
zahrnovat genetickou analýzu a biopsii kostní dřeně.
U vysoce rizikových pediatrických pacientů se obvykle zvažuje cytoredukční terapie.
Léčba anagrelidem má být zahájena pouze v případě, že se u pacienta objeví známky progrese
onemocnění nebo pokud má pacient trombózu. Pokud se léčba zahájí, je nutné pravidelně
sledovat přínosy a rizika léčby anagrelidem a pravidelně hodnotit potřebu pokračující léčby.
Cílové hodnoty týkající se trombocytů přiřazuje ošetřující lékař každému pacientovi zvlášť.
O ukončení léčby se má uvažovat u pediatrických pacientů, kteří přibližně po 3 měsících
nereagují uspokojivě na léčbu (viz bod 4.4).
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Perorální podání. Tobolky je třeba polykat vcelku. Nedrťte je ani nerozpouštějte obsah v
tekutině.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na anagrelid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce jater
Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s mírnou poruchou funkce jater mají být
nejdříve vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika. Nedoporučuje se aplikace u pacientů se
zvýšenou hladinou transamináz (nad pětinásobek horní hranice normální hodnoty) (viz body
4.2 a 4.3).
Porucha funkce ledvin
Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s poruchou funkce ledvin mají být nejdříve
vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika (viz body 4.2 a 4.3).
Riziko trombózy
Je třeba se vyhnout náhlému ukončení léčby, neboť v takovém případě hrozí riziko prudkého
zvýšení počtu trombocytů, které by mohlo vést k potenciálně smrtelným trombotickým
komplikacím, jako je např. mozkový infarkt. Pacienti mají být poučeni o tom, jak rozpoznat
časné příznaky a symptomy naznačující trombotické komplikace, jako je mozkový infarkt. V
případě výskytu těchto symptomů mají pacienti vyhledat lékařskou pomoc.
Ukončení léčby
V případě přerušení podávání přípravku nebo vysazení léčby je zvýšení (rebound) v počtu
trombocytů variabilní, ale počet trombocytů se začne během čtyř dnů od ukončení léčby
anagrelidem zvyšovat a do 10 až 14 dnů se vrátí k úrovni před léčbou, s možností opětovného
překročení vstupních hodnot. Z toho důvodu má být počet trombocytů pravidelně sledován
(viz bod 4.2).
Monitoring
Pacient musí být v průběhu léčby pod pečlivým dohledem klinického pracovníka; v rámci
tohoto dohledu je třeba zajistit úplné vyšetření krevního obrazu (hemoglobin a počty
leukocytů a trombocytů), posouzení funkce jater (ALT a AST), ledvin (sérový kreatinin a
urea) a stanovení elektrolytů (draslík, hořčík a vápník).
Kardiovaskulární systém
Byly hlášeny závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky včetně případů torsade de pointes,
ventrikulární tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegalie a městnavého srdečního selhání
(viz bod 4.8).
S opatrností je třeba postupovat při použití anagrelidu u pacientů se známými rizikovými
faktory pro prodloužení intervalu QT, jako je kongenitální syndrom dlouhého intervalu QT,
získané prodloužení intervalu QTc v anamnéze, léčivé přípravky, které mohou prodloužit
interval QTc a hypokalemie.
Také je třeba postupovat opatrně u populací, které mohou mít vyšší maximální koncentraci
(Cmax) anagrelidu nebo jeho aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu v plazmě, např. při
zhoršené funkci jater nebo při použití s inhibitory CYP1A2 (viz bod 4.5).
Doporučuje se pečlivé sledování účinku na interval QTc.
Před zahájením terapie anagrelidem se u všech pacientů doporučuje vyšetření
kardiovaskulárního systému včetně vstupního EKG a echokardiografie. U všech pacientů mají
být během léčby pravidelně sledovány možné kardiovaskulární účinky (např. pomocí EKG
nebo echokardiografie), které mohou vyžadovat další kardiovaskulární vyšetření. Před
podáním anagrelidu musí být upravena hypokalemie nebo hypomagnesemie a v průběhu
terapie je vhodné pravidelně sledovat hladinu draslíku a hořčíku.
Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III a vzhledem k jeho pozitivně
inotropnímu a chronotropnímu účinku má být anagrelid podáván s opatrností pacientům všech
věkových skupin, kteří trpí srdečním onemocněním nebo u nich existuje podezření na srdeční
onemocnění. Kromě toho se závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky vyskytovaly i u
pacientů bez podezření na srdeční onemocnění, jejichž výsledky kardiovaskulárních vyšetření
před léčbou byly normální.
Anagrelid se má podávat pouze tehdy, pokud potenciální přínosy léčby převažují nad
potenciálními riziky.
Plicní hypertenze
U pacientů léčených anagrelidem byly hlášeny případy plicní hypertenze. Před zahájením
léčby anagrelidem a v jejím průběhu mají být pacienti vyšetřeni z hlediska známek a příznaků
základního kardiopulmonálního onemocnění.
Pediatrická populace
Data o užívání anagrelidu u pediatrických pacientů jsou velmi omezená a anagrelid má být u
této skupiny pacientů užíván s opatrností (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
Stejně jako u dospělé populace mají být před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu
prováděna vyšetření kompletního krevního obrazu a funkční hodnocení srdce, jater a ledvin.
Onemocnění může progredovat do myelofibrózy nebo AML. Přestože míra takové progrese
není známa, trvá u dětí nemoc déle, a proto může v porovnání s dospělými existovat zvýšené
riziko maligní transformace. U dětí má být pravidelně sledována progrese onemocnění podle
standardních klinických postupů, např. fyzikálním vyšetřením, zhodnocením významných
markerů onemocnění a biopsií kostní dřeně.
Jakékoli abnormality mají být ihned vyhodnoceny a mají být přijata vhodná opatření, která
mohou také zahrnovat snížení dávky, přerušení nebo ukončení léčby.
Klinicky významné interakce
Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III (PDE III). Souběžné užívání s jinými
inhibitory PDE III, jako je milrinon, amrinon, enoximon, olprinon a cilostazol, se
nedoporučuje.
Souběžné užívání anagrelidu a kyseliny acetylsalicylové je spojováno se závažnými
hemoragickými příhodami (viz bod 4.5).
Pomocné látky
Laktóza
Anagrelide Teva obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, s úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Uskutečnily se omezené studie farmakokinetiky a/nebo farmakodynamiky zkoumající možné
interakce mezi anagrelidem a jinými léčivými přípravky.
Účinky jiných léčivých látek na anagrelid
• Studie interakcí in vivo u člověka prokázaly, že digoxin a warfarin neovlivňují
farmakokinetické vlastnosti anagrelidu.
Inhibitory CYP1A• Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2. Je známo, že CYP1A2 je inhibován
několika léčivými přípravky, včetně fluvoxaminu a enoxacinu, přičemž takovéto
léčivé přípravky mohou teoreticky nepříznivě ovlivnit clearance anagrelidu.
Induktory CYP1A• Induktory CYP1A2 (např. omeprazol) mohou snižovat expozici anagrelidu (viz bod
5.2). Dopad na profily bezpečnosti a účinnosti anagrelidu nebyl zjišťován. Z toho
důvodu se u pacientů užívajících souběžně induktory CYP1A2 doporučuje klinické a
biologické sledování. Pokud je to potřebné, lze upravit dávku anagrelidu.
Účinky anagrelidu na jiné léčivé látky
• Anagrelid vykazuje omezenou inhibiční aktivitu vůči CYP1A2, což může
představovat teoretický potenciál pro interakci s ostatními souběžně podávanými
léčivými přípravky, které sdílí tentýž mechanismus clearance, např. theofylin.
• Anagrelid je inhibitor PDE III. Účinky léčivých přípravků podobných vlastností, jako
jsou inotropní látky milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a cilostazol, mohou být
vlivem anagrelidu zvýrazněny.
• Studie interakce in vivo u člověka prokázaly, že anagrelid neovlivňuje
farmakokinetické vlastnosti digoxinu a warfarinu.
• V dávkách doporučovaných k léčbě esenciální trombocytemie může anagrelid
potencovat účinky jiných léčivých přípravků, které inhibují či modifikují činnost
trombocytů, např. kyseliny acetylsalicylové.
• V klinické studii interakcí u zdravých subjektů bylo prokázáno, že souběžné
opakované podávání 1 mg anagrelidu jedenkrát denně a 75 mg kyseliny
acetylsalicylové jedenkrát denně může zvýšit antiagregační účinek obou léčivých
látek na trombocyty v porovnání s podáním kyseliny acetylsalicylové samotné. U
některých pacientů s esenciální trombocytemií léčených souběžně kyselinou
acetylsalicylovou a anagrelidem došlo k závažné hemoragii. Z toho důvodu mají být
před zahájením léčby zhodnocena možná rizika současného podávání anagrelidu a
kyseliny acetylsalicylové, zejména u pacientů s vysokým rizikovým profilem pro
krvácení.
• Anagrelid může u některých pacientů vyvolat intestinální poruchy a snižovat absorpci
perorálních hormonálních antikoncepčních přípravků.
Interakce s jídlem
• Vlivem jídla dochází k opožděné absorpci anagrelidu, nikoli však k výrazné změně
celkového účinku na organismus.
• Účinky potravy na biologickou dostupnost nejsou pro použití anagrelidu považovány
za klinicky významné.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby anagrelidem používat vhodnou antikoncepci.
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání anagrelidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známo. Proto se podávání anagrelidu nedoporučuje v průběhu těhotenství.
Pokud bude anagrelid užíván v těhotenství, nebo pokud pacientka během léčby tímto léčivým
přípravkem otěhotní, má být seznámena s potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se anagrelid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
údaje u zvířat prokázaly vylučování anagrelidu/metabolitů do mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby anagrelidem přerušeno.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se účinku anagrelidu na fertilitu u lidí. U samců potkana
nebyl prokázán žádný vliv anagrelidu na fertilitu ani reprodukční schopnost. U samic potkana
narušoval anagrelid proces uhnízdění vajíčka při použití dávek přesahujících terapeutické
rozmezí (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
V klinickém vývoji byly často hlášeny závratě. Doporučuje se, aby pacienti neřídili ani
neobsluhovali stroje, pokud se u nich po užití anagrelidu vyskytnou závratě.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost anagrelidu byla zkoumána ve čtyřech otevřených klinických studiích. Ve třech
studiích byla zkoumána bezpečnost na 942 pacientech, kterým byl podáván anagrelid v
průměrné dávce 2 mg/den. V rámci těchto studií byl anagrelid podáván 22 pacientům po dobu
až čtyř let.
V pozdější studii byla zkoumána bezpečnost na 3660 pacientech, kterým byl podáván
anagrelid v průměrné dávce 2 mg/den. V rámci této studie byl anagrelid podáván pacientům po dobu až pěti let.
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s anagrelidem patřily bolesti hlavy, které
se vyskytovaly přibližně u 14 %, palpitace, které se vyskytovaly přibližně u 9 %, zadržování
tekutin a nauzea – v obou případech s přibližně 6% výskytem, a průjem s 5% výskytem. Tyto
nežádoucí účinky léku byly na základě farmakologie anagrelidu předpokládány (inhibice PDE
III). Postupná titrace dávek může tyto účinky zmírnit (viz bod 4.2).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky vycházející z klinických studií, ze studií bezpečnosti po uvedení přípravku
na trh a ze spontánních hlášení jsou uvedeny v tabulce níže. V rámci systémů orgánových tříd
jsou seřazeny pod následujícími nadpisy: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥1/100 až < 1/10); méně
časté (≥ 1/1 000 až < 1/1 00); vzácné (≥1/10 000 až < 1/10 00); velmi vzácné (< 1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Třídy orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Frekvence nežádoucích účinků
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie Pancytopenie
Trombocytopenie
Hemoragie
Ekchymóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Retence
tekutin
Edémy
Pokles tělesné
hmotnosti
Zvýšení tělesné
hmotnosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy
Závrať Deprese
Amnézie
Zmatenost
Nespavost
Parestézie
Hypestézie
Nervozita
Sucho v ústech
Migréna
Dysartrie
Somnolence
Abnormální
koordinace
Mozkový infarkt*
Poruchy oka Diplopie
Abnormální vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Srdeční poruchy Tachykardie
Palpitace
Ventrikulární
tachykardie
Městnavé srdeční
selhání
Fibrilace síní
Supraventrikulární
tachykardie
Arytmie
Hypertense
Synkopa
Infarkt myokardu
Kardiomyopatie
Kardiomegalie
Perikardiální
výpotek
Angina pectoris
Posturální
hypotenze
Vasodilatace
Prinzmetalova
angina
Torsade de
pointes
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní hypertenze
Pneumonie
Pleurální výpotek
Dušnost
Epistaxe
Plicní infiltráty Intersticiální
plicní
onemocnění
včetně
pneumonitidy a
alergické
alveolitidy
Gastrointestinální
poruchy
Průjem
Zvracení
Bolest břicha
Nauzea
Flatulence
Gastrointestinální
krvácení
Pankreatitida
Anorexie
Dyspepsie
Zácpa
Poruchy
gastrointestinálního
traktu
Kolitida
Gastritida
Krvácení z dásní
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení koncentrace
jaterních enzymů
Hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Alopecie
Svědění
Odlišné zabarvení
kůže
Suchá kůže
Třídy orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Frekvence nežádoucích účinků
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit)
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie
Myalgie
Bolest zad
Poruchy ledvin a
močových cest
Impotence Selhání ledvin
Nokturie
Tubulo-
intersticiální
nefritida
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava Bolest na hrudi
Horečka
Zimnice
Malátnost
Slabost
Onemocnění
podobné chřipce
Bolest
Astenie
Vyšetření Zvýšená hladina
kreatininu v krvi
* Mozkový infarkt (viz bod 4.4 Riziko trombózy)
Pediatrická populace
48 pacientům ve věku 6 až 17 let (19 dětem a 29 dospívajícím) byl podáván anagrelid po
dobu až 6,5 roku buď v klinických studiích, nebo jako součást registru pacientů (viz bod 5.1).
Většina pozorovaných nežádoucích účinků je uvedena v souhrnu údajů o přípravku. Údaje o
bezpečnosti jsou však omezené a neumožňují provést významné srovnání dospělých a
pediatrických pacientů (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy úmyslného předávkování
anagrelidem. Mezi příznaky patří sinusová tachykardie a zvracení. Symptomy odezněly po
zavedení konzervativní léčby.
Bylo prokázáno, že anagrelid podávaný ve vyšších dávkách, než je doporučeno, snižuje
krevní tlak a v některých případech vyvolává hypotenzi. Jedna 5mg dávka anagrelidu může
vést k poklesu krevního tlaku, obvykle doprovázenému závratěmi.
Specifické antidotum nebylo identifikováno. V případě předávkování je nutný bezprostřední
klinický dohled nad pacientem, a to včetně sledování počtu trombocytů pro případ možného
výskytu trombocytopenie. Dávku je třeba vhodně snížit nebo pozastavit, dokud se počet
trombocytů nevrátí do normálního rozmezí (viz bod 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX35.
Mechanismus účinku
Přesný mechanismus, kterým anagrelid snižuje počet trombocytů v krvi, není znám. Ve studii
s buněčnými kulturami anagrelid potlačoval expresi transkripčních faktorů včetně GATA-1 a
FOG-1 potřebných pro megakaryocytopoézu, což v konečném důsledku vedlo ke snížené
produkci trombocytů.
In vitro studie tvorby megakaryocytů u člověka stanovily, že inhibiční působení anagrelidu na
tvorbu trombocytů u člověka je dáno zpomalením zrání megakaryocytů a zmenšováním jejich
velikosti a ploidie. Na vzorcích biopsie kostní dřeně léčených pacientů byly pozorovány
doklady podobného působení in vivo.
Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost anagrelidu jakožto látky snižující počet trombocytů byly hodnoceny ve
čtyřech otevřených klinických studiích bez kontrolních skupin (čísla studií 700-012, 700-014,
700-999 a 13970-301) zahrnujících více než 4000 pacientů s myeloproliferativními
neoplaziemi (MPN). U pacientů s esenciální trombocytemií byla kompletní odpověď
definována jako snížení počtu trombocytů na ≤ 600 x 109 /l nebo ≥ 50% snížení výchozí
hodnoty a zachování tohoto sníženého stavu po dobu alespoň čtyř týdnů. Ve studiích 700-012,
700-014, 700-999 a ve studii 13970-301 se doba do kompletní odpovědi pohybovala od čtyř
do dvanácti týdnů. Klinický přínos s ohledem na trombohemoragické příhody nebyl
přesvědčivě prokázán.
Účinky na tepovou frekvenci a interval QTc
Účinek dvou dávkových hladin anagrelidu (jednotlivá dávka 0,5 mg a 2,5 mg) na tepovou
frekvenci a interval QTc byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a
léčivou látkou kontrolované, zkřížené studii u zdravých dospělých mužů a žen.
Během prvních 12 hodin bylo pozorováno zvýšení tepové frekvence, které bylo závislé na
dávce. Maximální zvýšení se objevilo přibližně v době maximální koncentrace. Maximální
změna průměrné tepové frekvence se objevila za 2 hodiny po podání a byla +7,8 tepů za
minutu při dávce 0,5 mg a +29,1 tepů za minutu při dávce 2,5 mg.
Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc bylo pozorováno u obou dávek v průběhu
období zvyšující se tepové frekvence. Maximální změna průměrného intervalu QTcF
(korekce podle Fridericii) +5,0 ms se objevila za 2 hodiny při dávce 0,5 mg a maximální
změna průměrného intervalu QTcF +10,0 ms se objevila za 1 hodinu při dávce 2,5 mg.
Pediatrická populace
V otevřené klinické studii s 8 dětmi a 10 dospívajícími (zahrnující pacienty, kteří nikdy nebyli
léčeni anagrelidem nebo kterým byl před studií podáván anagrelid po dobu až 5 let) byl
medián hladiny trombocytů snížený na kontrolované hladiny po 12 týdnech léčby. Průměrná
denní dávka byla spíše vyšší u dospívajících.
Ve studii pediatrického registru se medián počtu trombocytů od diagnózy snížil a zůstal
zachován až po dobu 18 měsíců u 14 pediatrických pacientů s ET (4 dětí, 10 dospívajících)
léčených anagrelidem. V otevřených studiích, které byly provedeny dříve, bylo snížení
mediánu počtu trombocytů pozorováno u 7 dětí a 9 dospívajících léčených po dobu 3 měsíců
až 6,5 roku.
Průměrná celková denní dávka anagrelidu napříč všemi studiemi u pediatrických pacientů s
ET byla vysoce variabilní, ale údaje celkově naznačují, že u dospívajících by bylo možné
použít podobné počáteční a udržovací dávky jako u dospělých a že pro děti starší než 6 let by
byla vhodnější nižší počáteční dávka 0,5 mg/den (viz body 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U všech
pediatrických pacientů je nutná pečlivá titrace denní dávky specifické pro pacienta.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání anagrelidu se u člověka absorbuje minimálně 70 % z
gastrointestinálního traktu. U subjektů, kterým byl přípravek podáván na lačno, se nejvyšší
hladina v plasmě dostavuje přibližně po 1 hodině od podání. Farmakokinetické údaje získané
od zdravých jedinců potvrdily, že potravou se snižuje Cmax anagrelidu o 14 %, ale AUC se
zvyšuje o 20 %. Potrava taktéž snížila Cmax účinného metabolitu, 3-hydroxyanagrelidu, o
29 %, přestože na AUC neměla žádný vliv.
Biotransformace
Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2 za tvorby 3-hydroxyanagrelidu, který je dále
metabolizován CYP1A2 na neúčinný metabolit, 2-amino-5, 6-dichloro-3, dihydrochinazolin.
Vliv omeprazolu, induktoru CYP1A2, na farmakokinetiku anagrelidu byl hodnocen u zdravých dospělých subjektů po opakovaném podávání dávky 40 mg jedenkrát denně.
Výsledky ukázaly, že za přítomnosti omeprazolu se snížila AUC(0-∞) anagrelidu o 27 %,
AUC(0-t) o 26 % a Cmax o 36 % a odpovídající hodnoty 3-hydroxyanagrelidu, metabolitu
anagrelidu, se snížily o 13 %, 14 % resp. 18 %.
Eliminace
Plasmatický poločas anagrelidu je krátký, přibližně 1,3 hodiny a jak se předpokládalo na
základě poločasu, neexistují důkazy o kumulaci anagrelidu v plasmě. Méně než 1 % je
vyloučeno močí jako anagrelid. Průměrná koncentrace 2-amino-5, 6-dichloro-3, dihydrochinazolinu v moči je přibližně 18 – 35 % podané dávky.
Dále tyto výsledky neprokazují autoindukci clearance anagrelidu.
Linearita
Proporčnost dávky se projevuje v dávkovém rozmezí 0,5 mg až 2 mg.
Pediatrická populace
Farmakokinetické údaje pocházející od dětí a dospívajících s esenciální trombocytemií
(věkové rozmezí 7 až 16 let) exponovaných na lačno ukazují, že normalizovaná expozice z
hlediska dávky, Cmax a AUC anagrelidu byly v porovnání s dospělými u dětí/dospívajících
spíš vyšší. Rovněž existoval trend k vyšší expozici aktivnímu metabolitu při normalizované
dávce.
Starší pacienti
Farmakokinetické údaje pocházející od starších pacientů s esenciální trombocytemií (věkové
rozmezí 65 až 75 let) na lačno v porovnání s dospělými pacienty (věkové rozmezí 22 až let) na lačno ukazují, že Cmax a AUC anagrelidu byly vyšší o 36 %, respektive o 61 % u
starších pacientů, zatímco Cmax a AUC aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu byly nižší o
42 %, respektive 37 % u starších pacientů. Tyto rozdíly byly pravděpodobně způsobeny
nižším metabolizmem anagrelidu na 3- hydroxyanagrelid při prvním průchodu játry u starších
pacientů.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita opakovaných dávek
Po opakovaném perorálním podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den a vyšších bylo u psů
pozorováno krvácení v subendokardiální oblasti a fokální nekróza myokardu u samců i samic,
přičemž samci byli k těmto účinkům senzitivnější. Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL
- no observed effect level) u samců psů (0,3 mg/kg/den) odpovídá 0,1násobku, 0,1násobku,
resp. 1,6násobku hodnot AUC u člověka pro anagrelid v dávce 2 mg/den, resp. pro příslušné
metabolity BCH24426 a RL603.
Reprodukční toxicita
Fertilita
Bylo zjištěno, že u samců potkana nemá anagrelid při perorálních dávkách až do dávky mg/kg/den (> 1000násobek dávky 2 mg/den, určené na základě plochy povrchu těla) žádný
vliv na fertilitu a reprodukční schopnosti. U samic potkana bylo při dávce 30 mg/kg/den
pozorováno zvýšení počtu preimplantačních a postimplantačních ztrát a snížení průměrného
počtu živých embryí. Hodnoty NOEL (10 mg/kg/den) pro tento účinek byly 143krát, 12krát,
resp. 11krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání dávky anagrelidu 2 mg/den, resp.
pro metabolity BCH24426 a RL603.
Studie embryofetálního vývoje
Dávky anagrelidu, které byly u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se zvýšenou
resorpcí embryí a mortalitou plodů.
Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u samic potkana byl při perorálních dávkách
anagrelidu ≥ 10 mg/kg zjištěn jiný než nežádoucí účinek v podobě prodloužené doby gestace.
Při dávce odpovídající NOEL (3 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid a metabolity
BCH24426 a RL603 14krát, 2krát a 2krát (v uvedeném pořadí) vyšší než hodnoty AUC u
člověka po podání perorální dávky anagrelidu 2 mg/den.
Anagrelid v dávce ≥ 60 mg/kg prodloužil délku porodů u samic, respektive mortalitu plodů.
Při dávce odpovídající NOEL (30 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid, resp.
metabolity BCH24426 a RL603 425krát, 31krát, resp. 13krát vyšší než hodnoty AUC u
člověka po podání perorální dávky anagrelidu 2 mg/den.
Mutagenní a kancerogenní potenciál
Studie genotoxického potenciálu anagrelidu neprokázaly žádné mutagenní ani klastogenní
účinky.
V dvouleté studii kancerogenního účinku u potkanů byly pozorovány non-neoplastické a
neoplastické nálezy, které souvisely s nadměrným farmakologickým účinkem nebo byly
takovému účinku přisuzovány. Patří k nim zvýšený výskyt nadledvinových feochromocytomů
ve srovnání s kontrolou u samců při všech dávkách (≥ 3 mg/kg/den) a u samic, kterým bylo
podáváno 10 mg/kg/den a více. Nejnižší dávka u samců (3 mg/kg/den) odpovídá 37násobku
expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně. Děložní
adenokarcinomy epigenetického původu by mohly souviset s enzymatickou indukcí skupiny
CYP1. Byly pozorovány u samic, kterým bylo podáváno 30 mg/kg/den, což odpovídá
572násobku expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Povidon K 29/32
Laktóza
Mikrokrystalická celulóza
Magnesium-stearát
Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Vysokodenzitní polyetylenové (HDPE) lahvičky s polypropylenovým (PP) dětským
bezpečnostním uzávěrem a vysoušedlem; jedna lahvička obsahuje 42 nebo 100 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s
místními požadavky
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva B.V.
Swensweg 2031GA Haarlem
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
16/959/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 13. 12. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
5. 11.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Anagrelide Teva 0,5 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 0,5 mg anagrelidu (jako monohydrát anagrelid-hydrochloridu).
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát laktózy (28,0 mg) a laktózu (32,9 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
Tobolka s neprůhledným bílým tělem a víčkem o přibližné délce 14,3 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Anagrelide Teva je indikován ke snížení zvýšeného počtu trombocytů u rizikových pacientů s
esenciální trombocytemií (ET), u nichž došlo k intoleranci stávající léčby, nebo tato léčba
nesnížila zvýšený počet trombocytů na přijatelnou úroveň.
Rizikový pacient
Rizikový pacient s esenciální trombocytemií je definován jako pacient, který splňuje jedno
nebo několik z následujících kritérií:
• věk nad 60 let nebo
• počet trombocytů > 1000 x 109/l nebo
• anamnéza trombohemoragických příhod.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Anagrelide Teva má zahájit klinický pracovník, který má zkušenosti s
léčbou esenciální trombocytemie.
Dávkování
Doporučovaná počáteční dávka anagrelidu je 1 mg/den; má být podávána perorálně ve dvou
samostatných dávkách (0,5 mg/dávka).
Počáteční dávka má být zachována alespoň po dobu jednoho týdne. Po uplynutí jednoho
týdne lze dávku individuálně titrovat, aby bylo dosaženo nejnižší účinné dávky, která zajistí
snížení a/nebo zachování počtu trombocytů pod hodnotou 600 x 109/l, ideálně pak v rozmezí
150 x 109/l až 400 x 109/l. Dávka se nesmí v rozmezí jednoho týdne navýšit o více než 0,mg/den; doporučená maximální jednotlivá dávka nemá přesáhnout 2,5 mg (viz bod 4.9). V
průběhu klinického vývoje byly používány dávky 10 mg/den.
Účinky léčby anagrelidem je nutno pravidelně monitorovat (viz bod 4.4). Pokud činí
počáteční dávka více než 1 mg/den, je třeba zjišťovat počet trombocytů v prvním týdnu léčby
jednou za dva dny a poté minimálně jednou týdně, dokud není dosaženo stabilní udržovací
dávky. Do 14 až 21 dnů od zahájení léčby dochází zpravidla ke snížení počtu trombocytů; u
většiny pacientů nastává adekvátní odpověď na léčbu při dávkách 1 až 3 mg/den a na této
úrovni je i zachována (další informace o klinických účincích najdete v bodě 5.1).
Starší pacienti
Zjištěné farmakokinetické rozdíly mezi staršími pacienty a mladými pacienty s esenciální
trombocytemií (viz bod 5.2) neopravňují k užívání různého počátečního režimu nebo různého
stupně titrace dávky za účelem dosažení režimu léčby anagrelidem upravené na míru
jednotlivým pacientům.
V průběhu klinického vývoje bylo přibližně 50 % pacientů léčených anagrelidem ve věku nad
60 let a nebylo u nich zapotřebí dávku nijak speciálně upravovat. Jak se však předpokládalo, u
této věkové skupiny se vyskytovaly závažné nežádoucí účinky (především kardiální) v
dvojnásobné míře.
Porucha funkce ledvin
U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje. Před zahájením léčby
anagrelidem u pacientů s poruchou funkce ledvin mají být nejdříve vyhodnoceny potenciální
přínosy a rizika (viz bod 4.3).
Porucha funkce jater
U této populace pacientů existují omezené farmakokinetické údaje. Metabolismus jater ovšem
představuje hlavní cestu clearance anagrelidu a funkce jater by tedy mohla tento proces
ovlivnit. Proto se nedoporučuje léčit anagrelidem pacienty se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater. Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s mírnou poruchou
funkce jater mají být nejdříve vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika (viz body 4.3 a 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost anagrelidu u dětí nebyly dosud stanoveny. Zkušenosti s podáváním u
dětí a dospívajících jsou velmi omezené; anagrelid má být u této skupiny pacientů podáván s
opatrností. Vzhledem k nedostatku specifických pokynů pro pediatrické pacienty se zvažuje,
že by pro pediatrickou populaci mohla mít význam kritéria WHO pro diagnostiku esenciální
trombocytemie (ET) u dospělých. Pokyny k diagnostice esenciální trombocytemie mají být
pečlivě dodržovány a v případě nejistoty má být diagnóza pravidelně přezkoumávána,
zejména je nutná snaha o odlišení od hereditární nebo sekundární trombocytózy, což může
zahrnovat genetickou analýzu a biopsii kostní dřeně.
U vysoce rizikových pediatrických pacientů se obvykle zvažuje cytoredukční terapie.
Léčba anagrelidem má být zahájena pouze v případě, že se u pacienta objeví známky progrese
onemocnění nebo pokud má pacient trombózu. Pokud se léčba zahájí, je nutné pravidelně
sledovat přínosy a rizika léčby anagrelidem a pravidelně hodnotit potřebu pokračující léčby.
Cílové hodnoty týkající se trombocytů přiřazuje ošetřující lékař každému pacientovi zvlášť.
O ukončení léčby se má uvažovat u pediatrických pacientů, kteří přibližně po 3 měsících
nereagují uspokojivě na léčbu (viz bod 4.4).
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Perorální podání. Tobolky je třeba polykat vcelku. Nedrťte je ani nerozpouštějte obsah v
tekutině.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na anagrelid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce jater
Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s mírnou poruchou funkce jater mají být
nejdříve vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika. Nedoporučuje se aplikace u pacientů se
zvýšenou hladinou transamináz (nad pětinásobek horní hranice normální hodnoty) (viz body
4.2 a 4.3).
Porucha funkce ledvin
Před zahájením léčby anagrelidem u pacientů s poruchou funkce ledvin mají být nejdříve
vyhodnoceny potenciální přínosy a rizika (viz body 4.2 a 4.3).
Riziko trombózy
Je třeba se vyhnout náhlému ukončení léčby, neboť v takovém případě hrozí riziko prudkého
zvýšení počtu trombocytů, které by mohlo vést k potenciálně smrtelným trombotickým
komplikacím, jako je např. mozkový infarkt. Pacienti mají být poučeni o tom, jak rozpoznat
časné příznaky a symptomy naznačující trombotické komplikace, jako je mozkový infarkt. V
případě výskytu těchto symptomů mají pacienti vyhledat lékařskou pomoc.
Ukončení léčby
V případě přerušení podávání přípravku nebo vysazení léčby je zvýšení (rebound) v počtu
trombocytů variabilní, ale počet trombocytů se začne během čtyř dnů od ukončení léčby
anagrelidem zvyšovat a do 10 až 14 dnů se vrátí k úrovni před léčbou, s možností opětovného
překročení vstupních hodnot. Z toho důvodu má být počet trombocytů pravidelně sledován
(viz bod 4.2).
Monitoring
Pacient musí být v průběhu léčby pod pečlivým dohledem klinického pracovníka; v rámci
tohoto dohledu je třeba zajistit úplné vyšetření krevního obrazu (hemoglobin a počty
leukocytů a trombocytů), posouzení funkce jater (ALT a AST), ledvin (sérový kreatinin a
urea) a stanovení elektrolytů (draslík, hořčík a vápník).
Kardiovaskulární systém
Byly hlášeny závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky včetně případů torsade de pointes,
ventrikulární tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegalie a městnavého srdečního selhání
(viz bod 4.8).
S opatrností je třeba postupovat při použití anagrelidu u pacientů se známými rizikovými
faktory pro prodloužení intervalu QT, jako je kongenitální syndrom dlouhého intervalu QT,
získané prodloužení intervalu QTc v anamnéze, léčivé přípravky, které mohou prodloužit
interval QTc a hypokalemie.
Také je třeba postupovat opatrně u populací, které mohou mít vyšší maximální koncentraci
(Cmax) anagrelidu nebo jeho aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu v plazmě, např. při
zhoršené funkci jater nebo při použití s inhibitory CYP1A2 (viz bod 4.5).
Doporučuje se pečlivé sledování účinku na interval QTc.
Před zahájením terapie anagrelidem se u všech pacientů doporučuje vyšetření
kardiovaskulárního systému včetně vstupního EKG a echokardiografie. U všech pacientů mají
být během léčby pravidelně sledovány možné kardiovaskulární účinky (např. pomocí EKG
nebo echokardiografie), které mohou vyžadovat další kardiovaskulární vyšetření. Před
podáním anagrelidu musí být upravena hypokalemie nebo hypomagnesemie a v průběhu
terapie je vhodné pravidelně sledovat hladinu draslíku a hořčíku.
Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III a vzhledem k jeho pozitivně
inotropnímu a chronotropnímu účinku má být anagrelid podáván s opatrností pacientům všech
věkových skupin, kteří trpí srdečním onemocněním nebo u nich existuje podezření na srdeční
onemocnění. Kromě toho se závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky vyskytovaly i u
pacientů bez podezření na srdeční onemocnění, jejichž výsledky kardiovaskulárních vyšetření
před léčbou byly normální.
Anagrelid se má podávat pouze tehdy, pokud potenciální přínosy léčby převažují nad
potenciálními riziky.
Plicní hypertenze
U pacientů léčených anagrelidem byly hlášeny případy plicní hypertenze. Před zahájením
léčby anagrelidem a v jejím průběhu mají být pacienti vyšetřeni z hlediska známek a příznaků
základního kardiopulmonálního onemocnění.
Pediatrická populace
Data o užívání anagrelidu u pediatrických pacientů jsou velmi omezená a anagrelid má být u
této skupiny pacientů užíván s opatrností (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
Stejně jako u dospělé populace mají být před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu
prováděna vyšetření kompletního krevního obrazu a funkční hodnocení srdce, jater a ledvin.
Onemocnění může progredovat do myelofibrózy nebo AML. Přestože míra takové progrese
není známa, trvá u dětí nemoc déle, a proto může v porovnání s dospělými existovat zvýšené
riziko maligní transformace. U dětí má být pravidelně sledována progrese onemocnění podle
standardních klinických postupů, např. fyzikálním vyšetřením, zhodnocením významných
markerů onemocnění a biopsií kostní dřeně.
Jakékoli abnormality mají být ihned vyhodnoceny a mají být přijata vhodná opatření, která
mohou také zahrnovat snížení dávky, přerušení nebo ukončení léčby.
Klinicky významné interakce
Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III (PDE III). Souběžné užívání s jinými
inhibitory PDE III, jako je milrinon, amrinon, enoximon, olprinon a cilostazol, se
nedoporučuje.
Souběžné užívání anagrelidu a kyseliny acetylsalicylové je spojováno se závažnými
hemoragickými příhodami (viz bod 4.5).
Pomocné látky
Laktóza
Anagrelide Teva obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, s úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Uskutečnily se omezené studie farmakokinetiky a/nebo farmakodynamiky zkoumající možné
interakce mezi anagrelidem a jinými léčivými přípravky.
Účinky jiných léčivých látek na anagrelid
• Studie interakcí in vivo u člověka prokázaly, že digoxin a warfarin neovlivňují
farmakokinetické vlastnosti anagrelidu.
Inhibitory CYP1A• Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2. Je známo, že CYP1A2 je inhibován
několika léčivými přípravky, včetně fluvoxaminu a enoxacinu, přičemž takovéto
léčivé přípravky mohou teoreticky nepříznivě ovlivnit clearance anagrelidu.
Induktory CYP1A• Induktory CYP1A2 (např. omeprazol) mohou snižovat expozici anagrelidu (viz bod
5.2). Dopad na profily bezpečnosti a účinnosti anagrelidu nebyl zjišťován. Z toho
důvodu se u pacientů užívajících souběžně induktory CYP1A2 doporučuje klinické a
biologické sledování. Pokud je to potřebné, lze upravit dávku anagrelidu.
Účinky anagrelidu na jiné léčivé látky
• Anagrelid vykazuje omezenou inhibiční aktivitu vůči CYP1A2, což může
představovat teoretický potenciál pro interakci s ostatními souběžně podávanými
léčivými přípravky, které sdílí tentýž mechanismus clearance, např. theofylin.
• Anagrelid je inhibitor PDE III. Účinky léčivých přípravků podobných vlastností, jako
jsou inotropní látky milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a cilostazol, mohou být
vlivem anagrelidu zvýrazněny.
• Studie interakce in vivo u člověka prokázaly, že anagrelid neovlivňuje
farmakokinetické vlastnosti digoxinu a warfarinu.
• V dávkách doporučovaných k léčbě esenciální trombocytemie může anagrelid
potencovat účinky jiných léčivých přípravků, které inhibují či modifikují činnost
trombocytů, např. kyseliny acetylsalicylové.
• V klinické studii interakcí u zdravých subjektů bylo prokázáno, že souběžné
opakované podávání 1 mg anagrelidu jedenkrát denně a 75 mg kyseliny
acetylsalicylové jedenkrát denně může zvýšit antiagregační účinek obou léčivých
látek na trombocyty v porovnání s podáním kyseliny acetylsalicylové samotné. U
některých pacientů s esenciální trombocytemií léčených souběžně kyselinou
acetylsalicylovou a anagrelidem došlo k závažné hemoragii. Z toho důvodu mají být
před zahájením léčby zhodnocena možná rizika současného podávání anagrelidu a
kyseliny acetylsalicylové, zejména u pacientů s vysokým rizikovým profilem pro
krvácení.
• Anagrelid může u některých pacientů vyvolat intestinální poruchy a snižovat absorpci
perorálních hormonálních antikoncepčních přípravků.
Interakce s jídlem
• Vlivem jídla dochází k opožděné absorpci anagrelidu, nikoli však k výrazné změně
celkového účinku na organismus.
• Účinky potravy na biologickou dostupnost nejsou pro použití anagrelidu považovány
za klinicky významné.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby anagrelidem používat vhodnou antikoncepci.
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání anagrelidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známo. Proto se podávání anagrelidu nedoporučuje v průběhu těhotenství.
Pokud bude anagrelid užíván v těhotenství, nebo pokud pacientka během léčby tímto léčivým
přípravkem otěhotní, má být seznámena s potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se anagrelid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
údaje u zvířat prokázaly vylučování anagrelidu/metabolitů do mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby anagrelidem přerušeno.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se účinku anagrelidu na fertilitu u lidí. U samců potkana
nebyl prokázán žádný vliv anagrelidu na fertilitu ani reprodukční schopnost. U samic potkana
narušoval anagrelid proces uhnízdění vajíčka při použití dávek přesahujících terapeutické
rozmezí (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
V klinickém vývoji byly často hlášeny závratě. Doporučuje se, aby pacienti neřídili ani
neobsluhovali stroje, pokud se u nich po užití anagrelidu vyskytnou závratě.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost anagrelidu byla zkoumána ve čtyřech otevřených klinických studiích. Ve třech
studiích byla zkoumána bezpečnost na 942 pacientech, kterým byl podáván anagrelid v
průměrné dávce 2 mg/den. V rámci těchto studií byl anagrelid podáván 22 pacientům po dobu
až čtyř let.
V pozdější studii byla zkoumána bezpečnost na 3660 pacientech, kterým byl podáván
anagrelid v průměrné dávce 2 mg/den. V rámci této studie byl anagrelid podáván pacientům po dobu až pěti let.
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s anagrelidem patřily bolesti hlavy, které
se vyskytovaly přibližně u 14 %, palpitace, které se vyskytovaly přibližně u 9 %, zadržování
tekutin a nauzea – v obou případech s přibližně 6% výskytem, a průjem s 5% výskytem. Tyto
nežádoucí účinky léku byly na základě farmakologie anagrelidu předpokládány (inhibice PDE
III). Postupná titrace dávek může tyto účinky zmírnit (viz bod 4.2).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky vycházející z klinických studií, ze studií bezpečnosti po uvedení přípravku
na trh a ze spontánních hlášení jsou uvedeny v tabulce níže. V rámci systémů orgánových tříd
jsou seřazeny pod následujícími nadpisy: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥1/100 až < 1/10); méně
časté (≥ 1/1 000 až < 1/1 00); vzácné (≥1/10 000 až < 1/10 00); velmi vzácné (< 1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Třídy orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Frekvence nežádoucích účinků
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie Pancytopenie
Trombocytopenie
Hemoragie
Ekchymóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Retence
tekutin
Edémy
Pokles tělesné
hmotnosti
Zvýšení tělesné
hmotnosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy
Závrať Deprese
Amnézie
Zmatenost
Nespavost
Parestézie
Hypestézie
Nervozita
Sucho v ústech
Migréna
Dysartrie
Somnolence
Abnormální
koordinace
Mozkový infarkt*
Poruchy oka Diplopie
Abnormální vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Srdeční poruchy Tachykardie
Palpitace
Ventrikulární
tachykardie
Městnavé srdeční
selhání
Fibrilace síní
Supraventrikulární
tachykardie
Arytmie
Hypertense
Synkopa
Infarkt myokardu
Kardiomyopatie
Kardiomegalie
Perikardiální
výpotek
Angina pectoris
Posturální
hypotenze
Vasodilatace
Prinzmetalova
angina
Torsade de
pointes
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní hypertenze
Pneumonie
Pleurální výpotek
Dušnost
Epistaxe
Plicní infiltráty Intersticiální
plicní
onemocnění
včetně
pneumonitidy a
alergické
alveolitidy
Gastrointestinální
poruchy
Průjem
Zvracení
Bolest břicha
Nauzea
Flatulence
Gastrointestinální
krvácení
Pankreatitida
Anorexie
Dyspepsie
Zácpa
Poruchy
gastrointestinálního
traktu
Kolitida
Gastritida
Krvácení z dásní
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení koncentrace
jaterních enzymů
Hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Alopecie
Svědění
Odlišné zabarvení
kůže
Suchá kůže
Třídy orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Frekvence nežádoucích účinků
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit)
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie
Myalgie
Bolest zad
Poruchy ledvin a
močových cest
Impotence Selhání ledvin
Nokturie
Tubulo-
intersticiální
nefritida
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava Bolest na hrudi
Horečka
Zimnice
Malátnost
Slabost
Onemocnění
podobné chřipce
Bolest
Astenie
Vyšetření Zvýšená hladina
kreatininu v krvi
* Mozkový infarkt (viz bod 4.4 Riziko trombózy)
Pediatrická populace
48 pacientům ve věku 6 až 17 let (19 dětem a 29 dospívajícím) byl podáván anagrelid po
dobu až 6,5 roku buď v klinických studiích, nebo jako součást registru pacientů (viz bod 5.1).
Většina pozorovaných nežádoucích účinků je uvedena v souhrnu údajů o přípravku. Údaje o
bezpečnosti jsou však omezené a neumožňují provést významné srovnání dospělých a
pediatrických pacientů (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy úmyslného předávkování
anagrelidem. Mezi příznaky patří sinusová tachykardie a zvracení. Symptomy odezněly po
zavedení konzervativní léčby.
Bylo prokázáno, že anagrelid podávaný ve vyšších dávkách, než je doporučeno, snižuje
krevní tlak a v některých případech vyvolává hypotenzi. Jedna 5mg dávka anagrelidu může
vést k poklesu krevního tlaku, obvykle doprovázenému závratěmi.
Specifické antidotum nebylo identifikováno. V případě předávkování je nutný bezprostřední
klinický dohled nad pacientem, a to včetně sledování počtu trombocytů pro případ možného
výskytu trombocytopenie. Dávku je třeba vhodně snížit nebo pozastavit, dokud se počet
trombocytů nevrátí do normálního rozmezí (viz bod 4.4).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX35.
Mechanismus účinku
Přesný mechanismus, kterým anagrelid snižuje počet trombocytů v krvi, není znám. Ve studii
s buněčnými kulturami anagrelid potlačoval expresi transkripčních faktorů včetně GATA-1 a
FOG-1 potřebných pro megakaryocytopoézu, což v konečném důsledku vedlo ke snížené
produkci trombocytů.
In vitro studie tvorby megakaryocytů u člověka stanovily, že inhibiční působení anagrelidu na
tvorbu trombocytů u člověka je dáno zpomalením zrání megakaryocytů a zmenšováním jejich
velikosti a ploidie. Na vzorcích biopsie kostní dřeně léčených pacientů byly pozorovány
doklady podobného působení in vivo.
Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost anagrelidu jakožto látky snižující počet trombocytů byly hodnoceny ve
čtyřech otevřených klinických studiích bez kontrolních skupin (čísla studií 700-012, 700-014,
700-999 a 13970-301) zahrnujících více než 4000 pacientů s myeloproliferativními
neoplaziemi (MPN). U pacientů s esenciální trombocytemií byla kompletní odpověď
definována jako snížení počtu trombocytů na ≤ 600 x 109 /l nebo ≥ 50% snížení výchozí
hodnoty a zachování tohoto sníženého stavu po dobu alespoň čtyř týdnů. Ve studiích 700-012,
700-014, 700-999 a ve studii 13970-301 se doba do kompletní odpovědi pohybovala od čtyř
do dvanácti týdnů. Klinický přínos s ohledem na trombohemoragické příhody nebyl
přesvědčivě prokázán.
Účinky na tepovou frekvenci a interval QTc
Účinek dvou dávkových hladin anagrelidu (jednotlivá dávka 0,5 mg a 2,5 mg) na tepovou
frekvenci a interval QTc byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a
léčivou látkou kontrolované, zkřížené studii u zdravých dospělých mužů a žen.
Během prvních 12 hodin bylo pozorováno zvýšení tepové frekvence, které bylo závislé na
dávce. Maximální zvýšení se objevilo přibližně v době maximální koncentrace. Maximální
změna průměrné tepové frekvence se objevila za 2 hodiny po podání a byla +7,8 tepů za
minutu při dávce 0,5 mg a +29,1 tepů za minutu při dávce 2,5 mg.
Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc bylo pozorováno u obou dávek v průběhu
období zvyšující se tepové frekvence. Maximální změna průměrného intervalu QTcF
(korekce podle Fridericii) +5,0 ms se objevila za 2 hodiny při dávce 0,5 mg a maximální
změna průměrného intervalu QTcF +10,0 ms se objevila za 1 hodinu při dávce 2,5 mg.
Pediatrická populace
V otevřené klinické studii s 8 dětmi a 10 dospívajícími (zahrnující pacienty, kteří nikdy nebyli
léčeni anagrelidem nebo kterým byl před studií podáván anagrelid po dobu až 5 let) byl
medián hladiny trombocytů snížený na kontrolované hladiny po 12 týdnech léčby. Průměrná
denní dávka byla spíše vyšší u dospívajících.
Ve studii pediatrického registru se medián počtu trombocytů od diagnózy snížil a zůstal
zachován až po dobu 18 měsíců u 14 pediatrických pacientů s ET (4 dětí, 10 dospívajících)
léčených anagrelidem. V otevřených studiích, které byly provedeny dříve, bylo snížení
mediánu počtu trombocytů pozorováno u 7 dětí a 9 dospívajících léčených po dobu 3 měsíců
až 6,5 roku.
Průměrná celková denní dávka anagrelidu napříč všemi studiemi u pediatrických pacientů s
ET byla vysoce variabilní, ale údaje celkově naznačují, že u dospívajících by bylo možné
použít podobné počáteční a udržovací dávky jako u dospělých a že pro děti starší než 6 let by
byla vhodnější nižší počáteční dávka 0,5 mg/den (viz body 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). U všech
pediatrických pacientů je nutná pečlivá titrace denní dávky specifické pro pacienta.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání anagrelidu se u člověka absorbuje minimálně 70 % z
gastrointestinálního traktu. U subjektů, kterým byl přípravek podáván na lačno, se nejvyšší
hladina v plasmě dostavuje přibližně po 1 hodině od podání. Farmakokinetické údaje získané
od zdravých jedinců potvrdily, že potravou se snižuje Cmax anagrelidu o 14 %, ale AUC se
zvyšuje o 20 %. Potrava taktéž snížila Cmax účinného metabolitu, 3-hydroxyanagrelidu, o
29 %, přestože na AUC neměla žádný vliv.
Biotransformace
Anagrelid je primárně metabolizován CYP1A2 za tvorby 3-hydroxyanagrelidu, který je dále
metabolizován CYP1A2 na neúčinný metabolit, 2-amino-5, 6-dichloro-3, dihydrochinazolin.
Vliv omeprazolu, induktoru CYP1A2, na farmakokinetiku anagrelidu byl hodnocen u zdravých dospělých subjektů po opakovaném podávání dávky 40 mg jedenkrát denně.
Výsledky ukázaly, že za přítomnosti omeprazolu se snížila AUC(0-∞) anagrelidu o 27 %,
AUC(0-t) o 26 % a Cmax o 36 % a odpovídající hodnoty 3-hydroxyanagrelidu, metabolitu
anagrelidu, se snížily o 13 %, 14 % resp. 18 %.
Eliminace
Plasmatický poločas anagrelidu je krátký, přibližně 1,3 hodiny a jak se předpokládalo na
základě poločasu, neexistují důkazy o kumulaci anagrelidu v plasmě. Méně než 1 % je
vyloučeno močí jako anagrelid. Průměrná koncentrace 2-amino-5, 6-dichloro-3, dihydrochinazolinu v moči je přibližně 18 – 35 % podané dávky.
Dále tyto výsledky neprokazují autoindukci clearance anagrelidu.
Linearita
Proporčnost dávky se projevuje v dávkovém rozmezí 0,5 mg až 2 mg.
Pediatrická populace
Farmakokinetické údaje pocházející od dětí a dospívajících s esenciální trombocytemií
(věkové rozmezí 7 až 16 let) exponovaných na lačno ukazují, že normalizovaná expozice z
hlediska dávky, Cmax a AUC anagrelidu byly v porovnání s dospělými u dětí/dospívajících
spíš vyšší. Rovněž existoval trend k vyšší expozici aktivnímu metabolitu při normalizované
dávce.
Starší pacienti
Farmakokinetické údaje pocházející od starších pacientů s esenciální trombocytemií (věkové
rozmezí 65 až 75 let) na lačno v porovnání s dospělými pacienty (věkové rozmezí 22 až let) na lačno ukazují, že Cmax a AUC anagrelidu byly vyšší o 36 %, respektive o 61 % u
starších pacientů, zatímco Cmax a AUC aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu byly nižší o
42 %, respektive 37 % u starších pacientů. Tyto rozdíly byly pravděpodobně způsobeny
nižším metabolizmem anagrelidu na 3- hydroxyanagrelid při prvním průchodu játry u starších
pacientů.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita opakovaných dávek
Po opakovaném perorálním podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den a vyšších bylo u psů
pozorováno krvácení v subendokardiální oblasti a fokální nekróza myokardu u samců i samic,
přičemž samci byli k těmto účinkům senzitivnější. Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL
- no observed effect level) u samců psů (0,3 mg/kg/den) odpovídá 0,1násobku, 0,1násobku,
resp. 1,6násobku hodnot AUC u člověka pro anagrelid v dávce 2 mg/den, resp. pro příslušné
metabolity BCH24426 a RL603.
Reprodukční toxicita
Fertilita
Bylo zjištěno, že u samců potkana nemá anagrelid při perorálních dávkách až do dávky mg/kg/den (> 1000násobek dávky 2 mg/den, určené na základě plochy povrchu těla) žádný
vliv na fertilitu a reprodukční schopnosti. U samic potkana bylo při dávce 30 mg/kg/den
pozorováno zvýšení počtu preimplantačních a postimplantačních ztrát a snížení průměrného
počtu živých embryí. Hodnoty NOEL (10 mg/kg/den) pro tento účinek byly 143krát, 12krát,
resp. 11krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání dávky anagrelidu 2 mg/den, resp.
pro metabolity BCH24426 a RL603.
Studie embryofetálního vývoje
Dávky anagrelidu, které byly u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se zvýšenou
resorpcí embryí a mortalitou plodů.
Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u samic potkana byl při perorálních dávkách
anagrelidu ≥ 10 mg/kg zjištěn jiný než nežádoucí účinek v podobě prodloužené doby gestace.
Při dávce odpovídající NOEL (3 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid a metabolity
BCH24426 a RL603 14krát, 2krát a 2krát (v uvedeném pořadí) vyšší než hodnoty AUC u
člověka po podání perorální dávky anagrelidu 2 mg/den.
Anagrelid v dávce ≥ 60 mg/kg prodloužil délku porodů u samic, respektive mortalitu plodů.
Při dávce odpovídající NOEL (30 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid, resp.
metabolity BCH24426 a RL603 425krát, 31krát, resp. 13krát vyšší než hodnoty AUC u
člověka po podání perorální dávky anagrelidu 2 mg/den.
Mutagenní a kancerogenní potenciál
Studie genotoxického potenciálu anagrelidu neprokázaly žádné mutagenní ani klastogenní
účinky.
V dvouleté studii kancerogenního účinku u potkanů byly pozorovány non-neoplastické a
neoplastické nálezy, které souvisely s nadměrným farmakologickým účinkem nebo byly
takovému účinku přisuzovány. Patří k nim zvýšený výskyt nadledvinových feochromocytomů
ve srovnání s kontrolou u samců při všech dávkách (≥ 3 mg/kg/den) a u samic, kterým bylo
podáváno 10 mg/kg/den a více. Nejnižší dávka u samců (3 mg/kg/den) odpovídá 37násobku
expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně. Děložní
adenokarcinomy epigenetického původu by mohly souviset s enzymatickou indukcí skupiny
CYP1. Byly pozorovány u samic, kterým bylo podáváno 30 mg/kg/den, což odpovídá
572násobku expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Povidon K 29/32
Laktóza
Mikrokrystalická celulóza
Magnesium-stearát
Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Vysokodenzitní polyetylenové (HDPE) lahvičky s polypropylenovým (PP) dětským
bezpečnostním uzávěrem a vysoušedlem; jedna lahvička obsahuje 42 nebo 100 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s
místními požadavky
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva B.V.
Swensweg 2031GA Haarlem
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
16/959/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 13. 12. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
5. 11.
Více o léku Anagrelide teva
Anagrelide teva
Urval av produkter i vårt erbjudande från vårt apotek
|
I lager | Frakt från 79 CZK 735 CZK |
