VOTRIENT -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Votrient 200 mg potahované tablety
Votrient 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Votrient 200 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje pazopanibum 200 mg
Votrient 400 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje pazopanibum 400 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Votrient 200 mg potahované tablety

Růžové podlouhlé potahované tablety s vyraženým GS JT na jedné straně.

Votrient 400 mg potahované tablety

Bílé podlouhlé potahované tablety s vyraženým GS UHL na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom ledviny
Přípravek Votrient je indikován u dospělých k podávání v první linii léčby pokročilého karcinomu
ledviny pokročilé onemocnění.

Sarkom měkkých tkání
Přípravek Votrient je indikován k léčbě dospělých pacientů s vybranými subtypy pokročilého sarkomu
měkkých tkání onemocnění nebo u nich došlo k progresi onemocnění během 12 měsíců po
Účinnost a bezpečnost přípravku byly stanoveny pouze pro určité histologické subtypy STS bod 5.1

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Votrient má být zahájena pouze lékařem, který má zkušenosti s podáváním léčivých
přípravků k léčbě nádorových onemocnění.

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka pazopanibu k léčbě RCC nebo STS je 800 mg jednou denně.

Úprava dávky
Dávka se upravuje individuální snášenlivosti pacienta, aby bylo možné zvládnout nežádoucí účinky. Dávka pazopanibu
nemá překročit 800 mg.

Pediatrická populace

Pazopanib nemá být podáván dětem mladším než 2 roky z důvodu bezpečnostního rizika s ohledem na
růst a vývoj orgánů
Bezpečnost a účinnost pazopanibu u dětí ve věku od 2 do 18 let nebyly dosud stanoveny.

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti
O použití pazopanibu u pacientů ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené údaje. Ve
studiích s RCC nebyly pozorovány celkově žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti
pazopanibu mezi subjekty ve věku nejméně 65 let a subjekty mladšími. Klinické zkušenosti neodhalily
rozdíly v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty, ale u některých starších pacientů nemůže být
vyloučena vyšší citlivost.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k nízké renální exkreci pazopanibu a metabolitů není pravděpodobné, že by porucha funkce
ledvin měla klinicky významný vliv na farmakokinetiku pazopanibu pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min nutno dávku upravovat. Pacientům s clearance
kreatininu nižší než 30 ml/min je třeba věnovat zvýšenou pozornost, protože u těchto pacientů nejsou
s podáváním pazopanibu žádné zkušenosti.

Porucha funkce jater
Doporučení týkající se dávkování u pacientů s poruchou funkce jater jsou založena na
farmakokinetických studiích s pazopanibem u pacientů s různým stupněm poškození jater bod 5.2bylo možné určit, zda mají poruchu funkce jater s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má být prováděno s opatrností a za pečlivého
monitorování snášenlivosti. Doporučená denní dávka pazopanibu u pacientů s mírnými odchylkami
v jaterních testech [definovanými buď jako normální hladina bilirubinu a jakkoli zvýšená hladina
alaninaminotransferázy horního limitu normálních hodnot U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater > 1,5 až 3násobek ULN bez ohledu na hladinu ALTjednou denně

Podávání pazopanibu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater zvýšení hladiny celkového bilirubinu na > 3násobek ULN bez ohledu na hodnotu ALT
Monitorování jaterních funkcí a úprava dávky u pacientů s hepatotoxicitou vyvolanou léčivým
přípravkem viz bod 4.4.

Způsob podání

Pazopanib je určen k perorálnímu podání. Podává se nalačno, alespoň jednu hodinu před jídlem nebo
dvě hodiny po jídle lámat ani drtit

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na játra

Při užívání pazopanibu byly hlášeny případy jaterního selhání Podávání pazopanibu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má probíhat pouze
za zvýšené opatrnosti a pečlivého monitorování. Doporučená dávka pazopanibu u pacientů s mírnými
odchylkami v jaterních testech [definovanými buď jako normální hladina bilirubinu a jakkoli zvýšená
hladina ALT nebo zvýšená hladina bilirubinu až do 1,5násobku ULN bez ohledu na hladinu ALT] je
800 mg jednou denně. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater na > 1,5 až 3násobek ULN bez ohledu na hladinu ALTpazopanibu jednou denně těžkou poruchou funkce jater na hladinu ALTsnížena, i když s vysokou variabilitou, její hodnoty jsou považovány za nedostatečné k dosažení
odpovídajícího klinického účinku.

V klinických studiích s pazopanibem bylo pozorováno zvýšení sérových aminotransferáz aspartátaminotransferázy [AST]izolované zvýšení ALT a AST bez současných elevací alkalické fosfatázy nebo bilirubinu. U pacientů
ve věku nad 60 let může být větší riziko mírného zvýšení ALT. Pacienti, kteří jsou nositelé alely HLA-B*57:01, mají větší riziko zvýšení ALT
asociované s léčbou pazopanibem. Vyšetření jaterních funkcí je třeba provádět u všech jedinců
užívajících pazopanib, bez ohledu na genotyp nebo věk
Sérové jaterní testy je třeba provést před zahájením léčby pazopanibem, ve 3., 5., 7. a 9. týdnu léčby a
dále ve 3. a 4. měsíci, s dalšími testy podle klinického uvážení. Pravidelné testování má pokračovat i
po 4. měsíci.

Pokyny k úpravě dávky u pacientů s výchozími hodnotami celkového bilirubinu  1,5násobek ULN a
AST a ALT  2násobek ULN jsou uvedeny v tabulce 1:

Tabulka 1 Úprava dávky při hepatotoxicitě vyvolané lékem

Hodnoty jaterních testů Úprava dávky
Zvýšení aminotransferáz mezi
a 8 x ULN
Pokračujte v podávání pazopanibu s týdenními kontrolami
jaterních funkcí, dokud se hladiny aminotransferáz nevrátí na
stupeň 1 nebo k výchozím hodnotám.
Zvýšení aminotransferáz
> 8 x ULN
Přerušte léčbu pazopanibem, dokud se hladiny aminotransferáz
nevrátí na stupeň 1 nebo k výchozím hodnotám.
Pokud je předpoklad, že možný prospěch ze znovuzahájení léčby
pazopanibem převáží rizika hepatotoxicity, pak léčbu
pazopanibem znovu zahajte sníženou dávkou 400 mg denně a
jaterní testy provádějte každý týden po dobu 8 týdnů. Pokud po
znovuzahájení léčby pazopanibem opět dojde ke zvýšení
aminotransferáz > 3 x ULN, léčba pazopanibem má být trvale
ukončena.
Zvýšení aminotransferáz
> 3 x ULN současně se
zvýšením bilirubinu > 2 x ULN
Trvale ukončete léčbu pazopanibem.
Pacienti mají být monitorováni až do návratu na stupeň 1 nebo
k výchozím hodnotám. Pazopanib je inhibitorem UGT1A1.
U pacientů s Gilbertovým syndromem se může vyskytnout mírná,
nepřímá mírnou nepřímou hyperbilirubinemií, se známým nebo
suspektním Gilbertovým syndromem a se zvýšením ALT
> 3 x ULN mají být léčeni podle doporučení uvedených pro
samostatná zvýšení ALT.

Současné užívání pazopanibu a simvastatinu zvyšuje riziko zvýšení hladin ALT probíhat s opatrností a za pečlivého monitorování.

Hypertenze

V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy hypertenze, včetně nově diagnostikovaných
symptomatických epizod zvýšení krevního tlaku pazopanibem má být krevní tlak náležitě upraven. Pacienti mají být sledováni, zda se u nich neobjeví
hypertenze časně po zahájení léčby nejčastěji, aby byla zajištěna kontrola krevního tlaku. Zvýšené hodnoty krevního tlaku krevní tlak ≥ 150 mm Hg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mm Hgléčby prvních 18 týdnůantihypertenzní léčby a úpravy dávky pazopanibu dle klinického posouzeníprokázané hypertenzní krize nebo pokud je hypertenze závažná a přetrvává i přes nasazení
antihypertenzní léčby a snížení dávky pazopanibu.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
V souvislosti s užíváním pazopanibu byl hlášen výskyt PRES/RPLS. PRES/RPLS se může projevovat
bolestí hlavy, hypertenzí, záchvaty, letargií, zmateností, slepotou a dalšími poruchami zraku a
neurologickými poruchami a může být fatální. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji PRES/RPLS, má
být léčba pazopanibem trvale ukončena.

Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním pazopanibu bylo hlášeno ILD, které může být fatální s plicními symptomy, které mohou svědčit o ILD/pneumonitidě, mají být monitorováni a podávání
pazopanibu má být ukončeno u pacientů s rozvíjejícím se ILD nebo pneumonitidou.

Kardiální dysfunkce/srdeční selhání

U pacientů s již existující kardiální dysfunkcí je před zahájením léčby zapotřebí zvážit riziko a
prospěch podávání pazopanibu. Bezpečnost a farmakokinetika pazopanibu nebyly studovány
u pacientů se středně závažným až závažným srdečním selháním nebo pacientů s ejekční frakcí levé
komory
V klinických studiích s pazopanibem se vyskytly případy kardiální dysfunkce, jako je městnavé
srdeční selhání a snížení LVEF sunitinib u pacientů s RCC a následné měření LVEF. Dysfunkce myokardu se vyskytla u 13 % s pazopanibem oproti 11 % pozorováno u 0,5 %pacientů v každém léčebném rameni. Městnavé srdeční selhání bylo hlášeno u z 240 pacientů provedeno měření po výchozím stavu a následné měření LVEF, bylo zaznamenáno u 11 % skupině s pazopanibem oproti 3 %
Rizikové faktory
13 z 15 pacientů ve skupině s pazopanibem v STS studii fáze III mělo zároveň hypertenzi, která mohla
způsobit zhoršení kardiální dysfunkce u rizikových pacientů zvýšením srdečního afterloadu. 99 %
pacientů antracyklin. Předchozí terapie antracyklinem může být rizikovým faktorem kardiální dysfunkce.

Výsledek
U 4 z 15 pacientů došlo k plnému zotavení k částečnému zotavení pacienta nedošlo k zotavení a u dalších 5 pacientů nebyly údaje z následného sledování k dispozici.

Léčba
U pacientů s významným snížením LVEF má být přerušení podávání pazopanibu a/nebo snížení
dávky kombinováno s léčbou hypertenze výše
Pacienti mají být pečlivě monitorováni s ohledem na výskyt klinických známek nebo příznaků
městnavého srdečního selhání. U pacientů s rizikem kardiální dysfunkce je doporučeno provádět
vyhodnocení LVEF na začátku léčby a dále v pravidelných intervalech.

Prodloužení QT intervalu a torsade de pointes

V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy prodloužení QT intervalu a torsade de
pointes antiarytmika nebo další léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval, a u pacientů
s preexistujícím relevantním srdečním onemocněním má být pazopanib podáván s opatrností. Při
podávání pazopanibu se doporučuje provést úvodní a pravidelné monitorování EKG a hladiny
elektrolytů
Arteriální trombotické příhody

V klinických studiích s pazopanibem byly pozorovány infarkt myokardu, ischemie myokardu,
ischemická cévní mozková příhoda a tranzitorní ischemická ataka fatální případy. Pazopanib má být podáván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem trombotických
příhod nebo u pacientů s trombotickými příhodami v anamnéze. Pazopanib nebyl studován u pacientů,
kteří měli tuto příhodu v předchozích 6 měsících. Rozhodnutí o léčbě má být založeno na zhodnocení
prospěšnosti/rizika u každého jednotlivého pacienta.

Venózní tromboembolické příhody

V klinických studiích s pazopanibem se vyskytly žilní tromboembolické příhody včetně žilní
trombózy a fatální plicní embolie. Byly zaznamenány jak v RCC, tak v STS studiích, ale incidence
byla vyšší u populace s STS
Trombotická mikroangiopatie
V klinických studiích s pazopanibem v monoterapii, v kombinaci s bevacizumabem a v kombinaci
s topotekanem byla hlášena TMA léčba pazopanibem trvale ukončena. Po ukončení léčby pazopanibem bylo pozorováno odeznění
projevů TMA. Pazopanib není indikován k použití v kombinaci s jinými léčivými látkami.

Hemoragické příhody

V klinických studiích s pazopanibem byly hlášeny hemoragické příhody fatální hemoragické příhody. Podávání pazopanibu pacientům s anamnézou hemoptýzy, cerebrálního
krvácení nebo klinicky významného gastrointestinálního krvácení v průběhu posledních 6 měsíců
nebylo studováno. Pazopanib má být podáván s opatrností u pacientů s významným rizikem krvácení.

Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysmata v anamnéze, se má před zahájením užívání pazopanibu toto riziko pečlivě zvážit.

Gastrointestinální
V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy GI perforace nebo píštěle Vyskytly se fatální případy perforací. Pazopanib má být podáván pacientům s rizikem GI perforace
nebo vzniku píštělí s opatrností.

Hojení ran

Žádné formální studie účinku pazopanibu na hojení ran nebyly provedeny. Protože inhibitory VEGF
hojení ran, má být léčba pazopanibem ukončena alespoň 7 dní před plánovaným chirurgickým
výkonem. Rozhodnutí o znovuzahájení léčby pazopanibem po chirurgickém výkonu má být založeno
na klinickém zhodnocení dostatečného zhojení rány. Léčba pazopanibem má být u pacientů
s dehiscencí rány přerušena.

Hypotyreóza

V klinických studiích s pazopanibem byly zaznamenány případy hypotyreózy Doporučuje se provést vstupní laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy a pacienti s hypotyreózou mají
být před zahájením léčby pazopanibem léčeni podle standardních lékařských postupů. Všichni pacienti
by při léčbě pazopanibem měli být pečlivě klinicky sledováni, zda se u nich neobjevují známky a
příznaky dysfunkce štítné žlázy. Je třeba opakovaně a v souladu se standardní lékařskou praxí
provádět laboratorní monitorování funkce štítné žlázy.

Proteinurie

V klinických studiích s pazopanibem byly hlášeny případy proteinurie. Doporučuje se provést vstupní
a opakované vyšetření moči v průběhu léčby a pacienti mají být sledováni, zda u nich nedochází ke
zhoršení proteinurie. U pacientů s nefrotickým syndromem má být léčba pazopanibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu
Výskyt TLS, včetně fatálních TLS, byl spojen s použitím pazopanibu zvýšeným rizikem TLS jsou pacienti s rychle rostoucími nádory, vysokou nádorovou náloží, renální
dysfunkcí nebo dehydratací. Před zahájením léčby přípravkem Votrient mají být zvážena preventivní
opatření, jako je léčba vysokých hladin kyseliny močové a intravenózní hydratace. Rizikoví pacienti
mají být pečlivě sledováni a léčeni podle klinické indikace.

Pneumotorax

V klinických studiích s pazopanibem u pokročilého sarkomu měkkých tkání se vyskytly případy
pneumotoraxu známek a příznaků pneumotoraxu.

Pediatrická populace

Protože mechanismus účinku pazopanibu může závažně ovlivnit růst a vývoj orgánů během časného
postnatálního vývoje u hlodavců mladším než 2 roky.

Infekce

Byly hlášeny případy závažných infekcí končící úmrtím.

Kombinace s jinými systémovými protinádorovými terapiemi

Klinické studie s pazopanibem v kombinaci s řadou dalších protinádorových léčiv pemetrexedu, lapatinibu nebo pembrolizumabutoxicity a/nebo mortality a bezpečná a účinná dávka této kombinace nebyla v uvedených režimech
stanovena.

Těhotenství

Preklinické studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu podáván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během léčby pazopanibem, je nutné
pacientce vysvětlit možná rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby se v průběhu
léčby pazopanibem vyvarovaly otěhotnění
Interakce

Vzhledem k možnému riziku zvýšení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžné léčby
silnými inhibitory CYP3A4, glykoproteinu P bod 4.5které mají nulový nebo minimální potenciál inhibovat CYP3A4, P-gp nebo BCRP.

Vzhledem k riziku snížení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžného podávání induktorů
CYP3A4
Při souběžné léčbě ketokonazolem byly pozorovány případy hyperglykemie.

Protože pazopanib je inhibitor UGT1A1, je při souběžném podávání pazopanibu a substrátů uridin
difosfát-glukuronosyltransferázy 1A1 bod 4.5
V průběhu léčby pazopanibem je nutné nepít grapefruitový džus
Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na pazopanib

Studie in vitro naznačují, že oxidativní metabolismus pazopanibu v lidských jaterních mikrozomech je
zprostředkován primárně CYP3A4, s malým podílem CYP1A2 a CYP2C8. Proto mohou
metabolismus pazopanibu ovlivňovat inhibitory i induktory CYP3A4.

Inhibitory CYP3A4, P-gp, BCRP
Pazopanib je substrátem CYP3A4, P-gp a BCRP.

Současné podávání pazopanibu ketokonazolu AUC27,5 až 58,1 μg/mlpazopanibu a po podání 400 mg pazopanibu plus 400 mg ketokonazolu průměrná AUCsnížení dávky pazopanibu na 400 mg jednou denně u většiny pacientů k systémové expozici
srovnatelné s expozicí pozorovanou po podání 800 mg samotného pazopanibu jednou denně.
U některých pacientů však může být systémová expozice vyšší, než jaká je pozorována po podání
800 mg samotného pazopanibu.

Při společném podání pazopanibu s dalšími silnými inhibitory ze skupiny CYP3A4 klarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin,
vorikonazolCYP3A4 a může rovněž zvyšovat plazmatické koncentrace pazopanibu.

Podání 1500 mg lapatinibu s 800 mg pazopanibu vedlo k přibližně 50% až 60% zvýšení průměrné AUCv porovnání s podáním 800 mg pazopanibu samotného. Na zvýšení expozice pazopanibu se
pravděpodobně podílela inhibice P-gp a/nebo BCRP lapatinibem.

Společné podání pazopanibu s inhibitorem CYP3A4, P-gp a BCRP, jako je např. lapatinib, povede ke
zvýšení plazmatických koncentrací pazopanibu. Společné podání se silnými inhibitory P-gp nebo
BCRP může rovněž ovlivnit expozici a distribuci pazopanibu, včetně distribuce do centrálního
nervového systému
Pazopanib nemá být podáván současně se silným inhibitorem CYP3A4 silným inhibitorem CYP3A4 není dostupná alternativa akceptovatelná z lékařského hlediska, má být
po dobu současného podávání dávka pazopanibu snížena na 400 mg denně. V takovém případě mají
být pečlivě sledovány nežádoucí reakce, a pokud jsou pozorovány nežádoucí účinky, které mohou
souviset s léčivou látkou, může být zváženo další snížení dávky.

Je třeba se vyvarovat kombinace se silnými inhibitory P-gp nebo BCRP, nebo se doporučuje zvolit
alternativní souběžně podávané léčivé přípravky, které mají nulový nebo minimální potenciál
inhibovat P-gp nebo BCRP.

Induktory CYP3A4, P-gp, BCRP
Induktory CYP3A4, jako je např. rifampicin, mohou snižovat plazmatické koncentrace pazopanibu.
Společné podávání pazopanibu se silnými induktory P-gp nebo BCRP může ovlivňovat expozici a
distribuci pazopanibu, včetně distribuce do CNS. Je proto doporučeno zvolit alternativní souběžnou
medikaci s nulovým nebo minimálním potenciálem indukovat enzymy nebo transportní systémy.

Účinky pazopanibu na jiné léčivé přípravky

Ve studiích in vitro s lidskými jaterními mikrozomy bylo prokázáno, že pazopanib inhibuje enzymy
CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Možná indukce CYP3A4 u člověka byla prokázána
v testu in vitro s PXR. Klinické farmakologické studie s dávkou 800 mg pazopanibu jednou denně
prokázaly, že pazopanib nemá u pacientů s karcinomem klinicky významné účinky na
farmakokinetiku kofeinu omeprazolu AUC a Cmax midazolamu dextromethorfanu k dextrorfanu v moči po perorálním podání dextromethorfanu CYP2D6CYP3A4 a CYP2C8paklitaxelu o 31 %.

Na základě hodnot IC50 in vitro a plazmatické Cmax in vivo lze usoudit, že metabolity pazopanibu
GSK1268992 a GSK1268997 se mohou podílet na čistém inhibičním účinku pazopanibu vůči BCRP.
Kromě toho nemůže být vyloučena inhibice BCRP a P-gp pazopanibem v gastrointestinálním traktu.
Pokud je pazopanib podáván společně s dalšími perorálními substráty BCRP a P-gp, je třeba
postupovat s opatrností.

In vitro pazopanib inhibuje lidské organické aniontové transportní polypeptidy vyloučit, že pazopanib bude ovlivňovat farmakokinetiku substrátů OATP1B1 „Účinky současného užívání pazopanibu a simvastatinu“ níže
Pazopanib je in vitro inhibitorem enzymu uridin difosfát-glukuronosyltransferázy 1A1 Účinný metabolit irinotekanu, SN-38, je substrátem enzymů OATP1B1 a UGT1A1. Podávání 400 mg
pazopanibu jednou denně zároveň s 250 mg/m2 cetuximabu a 150 mg/m2 irinotekanu vedlo k přibližně
20% zvýšení systémové expozice SN-38. Pazopanib může mít větší vliv na dispozici SN-38 u osob
s polymorfismem UGT1A1*28 než u osob s divokou pazopanibu a substrátů UGT1A1 je třeba postupovat s opatrností.

Účinky současného užívání pazopanibu a simvastatinu

Současné užívání pazopanibu a simvastatinu zvyšuje výskyt zvýšené hladiny ALT. Výsledky
metaanalýz souhrnných údajů z klinických studií s pazopanibem ukazují, že zvýšení ALT > 3 x ULN
bylo hlášeno u 126/895 kteří užívali zároveň simvastatin ke zvýšení hladiny ALT, je zapotřebí postupovat podle pokynů týkajících se dávkování pazopanibu a
léčbu simvastatinem ukončit probíhat s opatrností, protože v současné době není k dispozici dostatek údajů, které by umožnily
vyhodnotit jejich vliv na hladiny ALT. Nelze vyloučit, že pazopanib ovlivňuje farmakokinetiku jiných
statinů
Účinky jídla na pazopanib

Podávání pazopanibu s tučným nebo méně tučným jídlem vede k přibližně 2násobnému zvýšení AUC
a Cmax. Proto by pazopanib měl být podáván alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle.

Léčivé přípravky zvyšující žaludeční pH

Současné podávání pazopanibu s esomeprazolem snižuje biologickou dostupnost pazopanibu přibližně
o 40 % žaludeční pH. Pokud je z lékařského hlediska nezbytné současné podávání pazopanibu s inhibitory
protonové pumpy jednou denně večer společně s dávkou PPI. Pokud je z lékařského hlediska nezbytné současné
podávání pazopanibu s antagonistou H2-receptoru, má být pazopanib užit nalačno nejméně 2 hodiny
před užitím nebo nejméně 10 hodin po užití dávky antagonisty H2-receptoru. Pazopanib má být podán
nejméně 1 hodinu před podáním nebo 2 hodiny po podání krátkodobě působících antacid. Doporučení
týkající se současného podávání PPI a antagonistů H2-receptoru vycházejí z fyziologického posouzení.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství/Antikoncepce u mužů a žen

Adekvátní údaje o podávání pazopanibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu
Pazopanib lze v těhotenství podat pouze v případě, že klinický stav ženy vyžaduje léčbu pazopanibem.
Pokud je pazopanib podáván v průběhu těhotenství, nebo pokud pacientka během podávání
pazopanibu otěhotní, je potřeba jí vysvětlit možné riziko pro plod.

Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny, aby v průběhu léčby pazopanibem a nejméně 2 týdny po
poslední dávce pazopanibu užívaly vhodnou metodu antikoncepce a vyvarovaly se otěhotnění.

Pacienti – muži styku v průběhu užívání pazopanibu a nejméně 2 týdny po poslední dávce pazopanibu, aby těhotné
partnerky a partnerky v reprodukčním věku uchránili od možného vystavení léku.

Kojení

Bezpečnost pazopanibu v průběhu kojení nebyla stanovena. Není známo, zda se pazopanib nebo jeho
metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. O vylučování pazopanibu do mateřského mléka u
zvířat nejsou k dispozici žádné údaje. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. V průběhu léčby
pazopanibem by mělo být kojení přerušeno.

Fertilita

Studie na zvířatech naznačují, že fertilita samců a samic může být léčbou pazopanibem ovlivněna bod

5.3

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Votrient nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Škodlivý účinek na tyto činnosti nelze z farmakologie pazopanibu předem určit. Při posuzování
pacientovy schopnosti provádět úkony, které vyžadují rozhodovací, motorické nebo kognitivní
schopnosti, je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků pazopanibu.
Pacienti by neměli řídit a obsluhovat stroje, pokud pociťují závrať, jsou unavení nebo slabí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V celkovém hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti pazopanibu byly hodnoceny souhrnné údaje z pivotní studie RCC studie fáze III s paralelními skupinami k prokázání non-inferiority bod 5.1 V celkovém hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti pazopanibu bezpečnosti n = 382
Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky zaznamenanými v RCC nebo STS studiích byly
tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, ischemie myokardu, infarkt
myokardu, cévní mozková příhoda, kardiální dysfunkce, gastrointestinální perforace a píštěl,
prodloužení QT intervalu, torsade de pointes a plicní, gastrointestinální a cerebrální krvácení. Všechny
tyto nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 1 % léčených pacientů. Další významné závažné
nežádoucí účinky zaznamenané v STS studiích zahrnovaly žilní tromboembolické příhody, dysfunkci
levé komory a pneumotorax.

Nežádoucí účinky, které vedly k úmrtí a které pravděpodobně souvisely s léčbou pazopanibem
zahrnovaly gastrointestinální krvácení, plicní krvácení/hemoptýzu, abnormální jaterní funkce, střevní
perforaci nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu.

Nejčastějšími nežádoucími účinky v RCC a STS studiích byly: průjem, změna barvy vlasů, hypopigmentace kůže, exfoliativní vyrážka,
hypertenze, nauzea, bolest hlavy, únava, anorexie, zvracení, dysgeuzie, stomatitida, snížení tělesné
hmotnosti, bolest, zvýšení hladiny alaninaminotransferázy a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy.

Nežádoucí účinky všech stupňů, které byly hlášeny u pacientů s RCC a STS nebo v průběhu
postmarketingového sledování, jsou shrnuty níže podle MedDRA tříd orgánových systémů, frekvence
a stupně závažnosti. Pro stanovení frekvence byla použita následující konvence: velmi časté časté vzácné
Kategorie byly určeny podle absolutní frekvence z údajů v klinických studiích. Vyhodnoceny byly
rovněž postmarketingové údaje týkající se bezpečnosti a snášenlivosti získané v rámci všech
klinických studií a ze spontánních hlášení. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky
stejné frekvence řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 2 Nežádoucí účinky související s léčbou přípravkem hlášené ve studiích RCC

Třídy orgánových
systémů
Frekvence
stupněNežádoucí účinky Všechny
stupně
n Stupeň n Stupeň n Infekce a
infestace
Časté Infekce nebo bez neutropenienení známo není známo není známo
Méně časté Infekce dásní 1 benigní, maligní a
blíže neurčené
a polypyMéně časté Nádorová bolest 1 lymfatického
systému
Časté Trombocytopenie 80 Neutropenie 79 Leukopenie 63 mikroangiopatie trombotické
trombocytopenické
purpury a hemolyticko-
uremického syndromunení známo není známo není známo
Endokrinní
poruchy
Časté Hypotyreóza 83 metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlue 317 Psychiatrické
poruchy Časté Insomnie 30 nervového
systému
Velmi časté Dysgeuziec 254 Letargie 30 neuropatie
17 ataka
příhoda
Ischemická cévní
mozková příhoda
Vzácné Syndrom zadní
reverzibilní
encefalopatie / syndrom
zadní reverzibilní
leukoencefalopatie†
není známo není známo není známo
Poruchy oka
Časté Rozostřené vidění 19 Méně časté Bradykardie 6 Kardiální dysfunkcef 4 Velmi časté Hypertenze 473 Časté Návaly horka 16 příhodag
13 Návaly horka se
zrudnutím
12 Krvácení 1 disekce†
není známo není známo není známo
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Časté Epistaxe 50 Hemoptýza 15 onemocnění/pneumoniti
da†
není známo není známo není známo
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Průjem 614 Nauzea 386 Bolest břichaa 139 krvácení
peristaltika
gastrointestinálního
traktu
Jícnové krvácení 1 krvácení
žlučových cest
Časté Hyperbilirubinemie 38 Porucha jaterních funkcí 29 Hepatotoxicita 18 Méně časté Ikterus 3 způsobené léky
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Změna barvy vlasů 404 erytrodysestezie
206 Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté Artralgie 48 bolest
močových cest
Velmi časté Proteinurie 135 cest
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Menoragie 3 a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava 415 Časté Zánět sliznic 86 Otokb 72 Velmi časté Zvýšení hladiny ALT 246 Zvýšení hladiny AST 211 Časté Snížení tělesné
hmotnosti
96 bilirubinu v krvi
61 Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
55 Snížení počtu bílých
krvinekd
51 amylázy
35 Zvýšení krevního tlaku 15 vyšetření jaterních
funkcí
12 Méně časté Zvýšení hladin jaterních
enzymů
11 Pokles hladiny glukózy
v krvi
Prodloužení QT
intervalu
aminotransferáz
vyšetření funkce štítné
žlázy
krevního tlaku
krevního tlaku
závažných nežádoucích účinků ze všech klinických studií s pazopanibem*Nežádoucí účinky související s léčbou hlášené pouze během postmarketingového období. Četnost nelze z dostupných
údajů určit.
Následující termíny byly sloučeny:
a Bolest břicha, bolest v epigastriu a bolest v hypogastriu
b Otok, periferní otok, otok oka, lokalizovaný otok a otok obličeje
c Dysgeuzie, ageuzie a hypogeuzie
d Snížení počtu bílých krvinek, snížení počtu neutrofilů a snížení počtu leukocytů
e Snížení chuti k jídlu a anorexie
f Kardiální dysfunkce, dysfunkce levé komory, srdeční selhání a restriktivní kardiomyopatie
g Žilní tromboembolická příhoda, hluboká žilní trombóza, plicní embolie a trombóza

Neutropenie, trombocytopenie a syndrom palmoplantární erytrodysestezie byly častěji pozorovány u
pacientů východoasijského původu.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky související s léčbou přípravkem hlášené ve studiích STS nebo během postmarketingového období

Třídy orgánových
systémů

Frekvence
stupněNežádoucí účinky Všechny
stupně
n Stupeň n Stupeň n Infekce a
infestace
Časté Infekce dásní 4 benigní, maligní a
blíže neurčené
a polypyVelmi časté Nádorová bolest 121 lymfatického
systému
Velmi časté Leukopenie 106 Neutropenie 79 mikroangiopatie trombotické
trombocytopenické
purpury a hemolytického
uremického syndromuporuchy
Časté Hypotyreóza 18 metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu 108 rozpadu*
není známo není známo není známo
Psychiatrické
poruchy
Časté Insomnie 5 nervového
systému
Velmi časté Dysgeuzie 79 neuropatie
30 Poruchy oka Časté Rozostřené vidění 15 Časté Kardiální dysfunkceg 21 Dysfunkce levé komory 13 Velmi časté Hypertenze 152 příhodyd
13 Návaly horka 12 disekce
není známo není známo není známo
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Časté Epistaxe 22 Škytavka 4 onemocnění/pneumonitida†
není známo není známo není známo
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Průjem 174 Peritonitida 1 gastrointestinálního traktu
Poruchy jater a
žlučových cest
Méně časté Porucha jaterních funkcí 2 Není známo Jaterní selhání* není známo není známo není známo
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Změna barvy vlasů 93 erytrodysestezie
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté Muskuloskeletální bolest 35 močových cest
Méně časté Proteinurie 2 reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení 3 a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava 178 Časté Otokb 18 Velmi časté Snížení tělesné hmotnosti 86 vyšetření uší, nosu a krkue
29 Abnormální cholesterol v
krvi
Zvýšení hladiny GMT 4 Méně časté Zvýšení hladiny bilirubinu
v krvi
Zvýšení hladiny ALT 1 Snížení počtu trombocytů 1 Prodloužení QT na EKG 2 účinky ze všech klinických studií s pazopanibem*Nežádoucí účinky související s léčbou hlášené pouze během postmarketingového období. Četnost nelze z dostupných
údajů určit.
Následující termíny byly sloučeny:
a Bolest břicha, bolest v epigastriu a gastrointestinální bolest
b Otok, periferní otok a otok očních víček
c Většina těchto případů byl syndrom palmoplantární erytrodysestezie
d Žilní tromboembolické příhody – zahrnují termíny hluboká žilní trombóza, plicní trombóza a trombóza
e Většina těchto případů popisuje mukozitidu
f Četnost vychází z tabulek laboratorních hodnot ze studie VEG110727 zkoušejícími hlášeny méně často, než vyplývá z tabulek laboratorních hodnot.
g Případy kardiální dysfunkce – zahrnují dysfunkci levé komory, srdeční selhání a restriktivní kardiomyopatii
h Četnost vychází z hlášení nežádoucích účinků zkoušejícími. Abnormální laboratorní výsledky byly jako nežádoucí
účinky hlášeny zkoušejícími méně často než vyplývá z tabulek laboratorních hodnot.

Neutropenie, trombocytopenie a syndrom palmoplantární erytrodysestezie byly častěji pozorovány
u pacientů východoasijského původu.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl na základě údajů od 44 pediatrických pacientů ze
studie fáze I ADVL0815 a 57 pediatrických pacientů ze studie fáze II PZP034X2203 podobný jako v případě pazopanibu u dospělých ve schválených indikacích.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích byl pazopanib hodnocen v dávkách až do 2000 mg. Únava stupně 3 limitující dávkupodávány denní dávky 2000 mg, respektive 1000 mg.

Pro předávkování pazopanibem není k dispozici žádné specifické antidotum. Léčba předávkování by
měla zahrnovat obecná podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, jiné inhibitory proteinkináz, ATC
kód: L01EX
Mechanismus účinku

Pazopanib je perorálně podávaný, silný inhibitor tyrosinkinázy, působící na více cílových místech
endothelial growth factor receptorss hodnotami IC50 10, 30, 47, 71, 84, respektive 74 nmol. V preklinických hodnoceních inhiboval
pazopanib PDGFR- v buňkách. In vivo inhibuje pazopanib fosforylaci VEGFR-2 indukovanou VEGF v plicích
u myší, angiogenezi u různých zvířecích modelů a růst mnohočetných lidských nádorových xenograftů
u myší.

Farmakogenomika

Ve farmakogenetické metaanalýze údajů z 31 klinických studií, ve kterých byl podáván pazopanib
buď v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými léčivy, se vyskytla zvýšená hladina ALT > 5 x ULN
souboru bylo 133 z 2235
Klinické studie

Karcinom ledviny Bezpečnost a účinnost pazopanibu u RCC byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované multicentrické studii. Pacienti metastazujícím RCC byli rozděleni do skupiny s pazopanibem v dávce 800 mg jednou denně nebo s
placebem. Primárním cílem studie bylo zhodnocení a porovnání dvou ramen léčby, pokud jde o přežití
bez progrese celkové přežití trvání odpovědi.

Z celkového počtu 435 pacientů v této studii bylo 233 pacientů dříve neléčených a 202 pacientů bylo
v druhé linii léčby, kteří již podstoupili jednu předchozí léčbu na bázi IL-2 nebo INF. Výkonnostní
stav rizikem Centresvětlými buňkami měla onemocněním postižené 3 nebo více orgánů a většina pacientů měla na počátku léčby
metastatická ložiska v plicích
V obou ramenech byl podobný poměr pacientů dosud neléčených a již dříve léčených cytokiny a 47 % v rameni s pazopanibem, 54 % a 46 % v rameni s placebemcytokiny podstoupila většina pacientů
V obou ramenech byl podobný poměr pacientů s předchozí nefrektomií s pazopanibem a 88 % ve skupině s placebems pazopanibem a 15 % ve skupině s placebem
Primární analýza primárního cílového parametru PFS je založena na hodnocení onemocnění
nezávislým radiologickým vyšetřením v celé studijní populaci dříve léčení cytokiny
Tabulka 4 Celkové výsledky účinnosti při RCC na základě nezávislého hodnocení

Cílové parametry/Studijní
populace Pazopanib Placebo HR Hodnota p
PFS
Celková* ITT n = 290 n = 145
Medián % * - Populace dříve neléčená a dříve léčená cytokiny.

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u celkové
populace


Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib ----
Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení
u populace dříve neléčených pacientů

Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib ----
Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení
u populace dříve léčené cytokiny

Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib ----
Podle nezávislého hodnocení byl u pacientů, kteří odpovídali na léčbu, medián doby k dosažení
odpovědi 11,9 týdnů a medián trvání odpovědi 58,7 týdnů
Medián celkového přežití v protokolu, byl 22,9 měsíce u pacientů randomizovaných do větve s pazopanibem a 20,5 měsíce
u pacientů randomizovaných do větve s placebem [HR = 0,91 Výsledky OS mohou být zkreslené, protože 54 % pacientů zařazených do větve s placebem dostalo
rovněž pazopanib v pokračovací fázi této studie po progresi onemocnění. 66 % pacientů zařazených
do větve s placebem, oproti 30 % pacientů zařazených do větve s pazopanibem, dostalo po ukončení
studie další léčbu.

V dotaznících kvality života pozorován žádný statisticky významný rozdíl.

Podle nezávislého hodnocení byla ve fázi II této studie zahrnující 225 pacientů s lokálně relabujícím
nebo metastazujícím renálním karcinomem ze světlých buněk odpovědi 35 % a medián trvání odpovědi 68 týdnů. Medián PFS byl 11,9 měsíců.

Bezpečnost, účinnost a kvalita života při podávání pazopanibu versus při podávání sunitinibu byly
hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze III s paralelními skupinami k prokázání non-
inferiority
Ve studii VEG108844 byli pacienti nedostávali předchozí systémovou léčbu, randomizováni buď do ramene, ve kterém dostávali
pazopanib v dávce 800 mg jednou denně nepřetržitě, nebo do ramene, ve kterém dostávali sunitinib
v dávce 50 mg jednou denně v 6týdenních cyklech sestávajících ze 4 týdnů léčby následovaných
týdny bez léčby.

Primárním cílem této studie bylo vyhodnotit a porovnat PFS u pacientů léčených pazopanibem oproti
pacientům léčeným sunitinibem. Demografické charakteristiky byly v obou ramenech obdobné.
Charakteristiky onemocnění při úvodním stanovení diagnózy a při screeningu byly vyrovnané mezi
oběma rameny, většina pacientů měla nádor histologicky tvořený světlými buňkami onemocnění stupně IV.

Ve studii VEG108844 bylo dosaženo primárního cíle ve vztahu k PFS a studie prokázala, že
pazopanib není horší než sunitinib, přičemž horní hranice 95% IS relativního rizika než hranice non-inferiority 1,25 stanovená v protokolu. Celkové výsledky účinnosti jsou shrnuty
v tabulce 5.

Tabulka 5 Celkové výsledky účinnosti
Cíl
Pazopanib
n = Sunitinib
n = HR
PFS
Celkový
Medián 8,9,1,Celkové přežití
Medián
28,
29,
0,915a
HR = relativní riziko
Obrázek 4 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u celkové
populace





















Osa x; Doba od randomizace
Analýza podskupin u PFS byla provedena pro 20 demografických a prognostických faktorů. 95%
interval spolehlivosti pro všechny podskupiny zahrnoval relativní riziko z těchto 20 podskupin byl odhad relativního rizika vyšší než 1,25, a to u pacientů bez předchozí
nefrektomie [n = 186, HR = 1,403, 95% IS [n = 68, HR = 1,72, 95% IS HR = 1,472, 95% IS

Sarkom měkkých tkání Účinnost a bezpečnost pazopanibu u STS byly hodnoceny v pivotní randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované multicentrické studii fáze III jednou denně nebo placebo. Důležité je, že do studie mohli být zařazeni pouze pacienti s vybranými
histologickými subtypy STS, proto mohou být účinnost a bezpečnost pazopanibu považovány za
potvrzené jen u těchto podskupin STS a léčba má být omezena pouze na tyto subtypy.

Následující typy nádorů splňovaly kritéria pro zařazení do studie:
Fibroblastické maligní solitární fibrózní tumory[MFH], MFH s obřími buňkami, zánětlivý MFHkosterního svalstva hemangioendoteliom, angiosarkomměkkých tkání, světlobuněčný, desmoplastický tumor z malých kulatých buněk, extrarenální
rhabdoidní tumor, maligní mesenchymom, PECom, intimální sarkomperiferního nervu, nediferencované sarkomy měkkých tkání dále nespecifikované specified, NOSstudie
Následující typy nádorů nesplňovaly kritéria pro zařazení do studie:
Sarkom tukových buněk nebo pleomorfní, chondrosarkom, osteosarkom, Ewingovy sarkomy/primitivní neuroektodermální
tumory maligní mezoteliom a smíšené mezodermální nádory dělohy.
Poznámka - pacienti se sarkomy tukových buněk byli vyřazeni z pivotní studie fáze III, protože
v předchozí studii fáze II u sarkomu tukových buněk předem stanoveného poměru, který by dovoloval další klinické zkoušení.

Dalšími klíčovými kritérii pro zařazení do studie VEG110727 byly: histologicky prokázaná
přítomnost STS vysokého nebo středního stupně malignity a progrese onemocnění během 6 měsíců
léčby metastazujícího onemocnění nebo návrat onemocnění během 12 měsíců
98 % pacientů byl předtím podáván doxorubicin, 70 % ifosfamid a 65 % pacientů byla před zařazením
do studie podávána nejméně tři chemoterapeutika nebo více.

Pacienti byli rozděleni podle klinického stavu výchozím stavu a podle počtu linií předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění 2+předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění s pazopanibems placebem a 45 % ve skupině s pazopanibemdoba od data randomizace do posledního kontaktu s pacientem nebo úmrtíléčebné skupiny skupinu s pazopanibem [rozsah 0,2 až 24,3 měsíců]
Primárním cílem studie byl interval bez progrese posouzeníléčbu
Tabulka 6 Celkové výsledky účinnosti při STS na základě nezávislého hodnocení
Cíl/studijní populace Pazopanib Placebo HR PFS
Celková ITT n = 246 n = 123
Medián Leiomyosarkom n = 109 n = 49
Medián Podskupiny synoviálního
sarkomu
n = 25 n = 13
Medián Podskupiny „jiných STS“ n = 112 n = 61
Medián OS
Celková ITT n = 246 n = 123
Medián Leiomyosarkom* n = 109 n = 49
Medián Podskupiny synoviálního
sarkomu*
n = 25 n = 13
Medián Podskupiny „jiných“ STS* n = 112 n = 61
Medián Míra odpovědi CR+PR
% Trvání odpovědi
Medián
38,9






HR = relativní riziko survivalOS = celkové přežití * Celkové přežití u konkrétních histologických podskupin STS STS
Při hodnocení zkoušejícími bylo pozorováno srovnatelné zlepšení PFS ve prospěch pazopanibu

Obrázek 5 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u STS podle nezávislého hodnocení
u celkové populace

Osa x; Doba od randomizace Rizikové subjekty
Poznámka: pro každou léčbu jsou znázorněna pásma 95% intervalu spolehlivosti.

V konečné analýze OS provedené po dosažení 76 % případů skupinami pozorován významný rozdíl v OS

Pediatrická populace

Studie fáze I recidivujícími nebo refrakterními solidními tumory. Primárním cílem bylo zjistit maximální
tolerovanou dávku Medián expozice v této studii byl 3 měsíce
Studie fáze II solidními tumory včetně rhabdomyosarkomu hepatoblastomu terapeutické aktivity pazopanibu u dětí a dospívajících ve věku od 1 do < 18 let. Pazopanib byl
podáván denně ve formě tablet v dávce 450 mg/m2/dávka nebo formou perorální suspenze v dávce
225 mg/m2/dávka. Maximální povolená denní dávka byla 800 mg pro tablety a 400 mg pro perorální
suspenzi. Medián doby expozice byl 1,8 měsíce
Výsledky této studie neprokázaly žádnou významnou protinádorovou aktivitu u příslušné dětské
populace. Pazopanib se proto k léčbě těchto nádorů u pediatrické populace nedoporučuje použití u dětí viz bod 4.2
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Votrient u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledvin a ledvinné
pánvičky renální medulární karcinom a rhabdoidní nádor ledvin

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání jednotlivé dávky 800 mg pazopanibu pacientům se solidními tumory bylo
maximální plazmatické koncentrace 3,5 hodiny denním podávání dochází k 1,23 až 4násobnému zvýšení AUC0-T.

Při dávkách nad 800 mg pazopanibu nebylo pozorováno žádné odpovídající zvýšení AUC ani Cmax.

Pokud je pazopanib podáván s jídlem, je jeho systémová expozice zvýšená. Podání pazopanibu
s tučným nebo nízkotučným jídlem vede k přibližně 2násobnému zvýšení AUC a Cmax. Proto se
pazopanib má podávat alespoň 2 hodiny po jídle nebo alespoň jednu hodinu před jídlem
Po podání rozdrcené 400mg tablety pazopanibu došlo ke zvýšení AUC2násobek a ke zkrácení tmax přibližně o 2 hodiny v porovnání s těmito hodnotami po podání celé
tablety. Tyto výsledky naznačují, že biologická dostupnost a rychlost perorální absorpce pazopanibu
jsou po podání rozdrcené tablety vyšší než po podání celé tablety
Distribuce

Vazba pazopanibu na proteiny lidské plazmy in vivo byla vyšší než 99 % bez ohledu na koncentraci
v rozmezí 10 - 100 g/ml. Studie in vitro naznačují, že pazopanib je substrátem P-gp a BCRP.

Biotransformace

Výsledky ze studií in vitro prokazují, že metabolismus pazopanibu je zprostředkován primárně
CYP3A4 s malým podílem CYP1A2 a CYP2C8. Čtyři hlavní metabolity pazopanibu zodpovídají
pouze za 6 % expozice v plazmě. Jeden z těchto metabolitů inhibuje proliferaci lidských endotelových
buněk umbilikální žíly stimulovanou VEGF s podobnou účinností jako pazopanib, ostatní jsou 10- až
20násobně méně účinné. Proto je aktivita pazopanibu závislá hlavně na expozici původního
pazopanibu.

Eliminace

Pazopanib je po podání doporučené dávky 800 mg eliminován pomalu se středním poločasem
30,9 hodiny. Eliminace probíhá převážně stolicí, renální cestou je eliminováno méně než 4 % podané
dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Výsledky naznačují, že méně než 4 % dávky perorálně podaného pazopanibu je vyloučeno močí ve
formě pazopanibu a jeho metabolitů. Výsledky z farmakokinetického modelování populací subjektů s výchozími hodnotami CLCR v rozmezí od 30,8 ml/min do 150 ml/minnepravděpodobné, aby porucha funkce ledvin měla klinicky významný vliv na farmakokinetiku
pazopanibu. U pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min není nutno dávku upravovat. Pacientům
s clearance kreatininu pod 30 ml/min je třeba věnovat zvláštní pozornost, protože s podáváním
pazopanibu této skupině pacientů nejsou žádné zkušenosti
Porucha funkce jater
Lehká
Mediány Cmax a AUCv parametrech jaterních funkcí hladina ALT nebo zvýšená hladina bilirubinu až do 1,5násobku ULN bez ohledu na hladinu ALTpodání dávky 800 mg jednou denně jsou srovnatelné s mediány u pacientů s normální funkcí jater tabulka 7pazopanibu 800 mg jednou denně
Středně těžká
Maximální tolerovaná dávka pazopanibu jater ALTpodání 200 mg pazopanibu jednou denně pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater byly na
úrovni přibližně 44 %, resp. 39 % odpovídajících mediánů po podání 800 mg jednou denně pacientům
s normální funkcí jater Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti by dávkování pazopanibu u subjektů se středně těžkou
poruchou funkce jater mělo být sníženo na 200 mg jednou denně
Těžká
Mediány hodnot Cmax a AUCdenně pacientům s těžkou poruchou funkce jater byly na úrovni přibližně 18 %, resp. 15 %
odpovídajících mediánů po podání 800 mg jednou denně pacientům s normální funkcí jater. Z důvodu
snížené expozice a omezené rezervy jater se podávání pazopanibu nedoporučuje u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater bez ohledu na hladinu ALT
Tabulka 7 Mediány farmakokinetických parametrů pazopanibu v ustáleném stavu naměřené
u subjektů s poruchou funkce jater

Skupina Testovaná
dávka
Cmax Doporučená dávka
Normální
funkce jater
800 mg OD 52,888,800 mg OD
Lehká porucha
funkce jater
800 mg OD 33,774,800 mg OD
Středně těžká
porucha funkce
jater
200 mg OD 22,256,200 mg OD
Těžká porucha
funkce jater
200 mg OD 9,130,Nedoporučuje se
OD – jednou denně

Pediatrická populace

Po podání pazopanibu v dávce 225 mg/m2 farmakokinetické parametry dospělých pacientů léčených 800 mg pazopanibu. Výsledky neukázaly žádný výrazný rozdíl v
clearance pazopanibu, normalizované podle plochy povrchu těla, mezi dětmi a dospělými.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinický bezpečnostní profil pazopanibu byl hodnocen u myší, potkanů, králíků a opic. Ve studiích
s opakovaným podáváním u hlodavců se zdálo, že účinky na různé tkáně reprodukční orgány, hematologické tkáně, ledviny a pankreasVEGFR a/nebo přerušení signalizační cesty VEGF, přičemž se nejvíce účinků objevovalo při
plazmatických hladinách nižších, než jaké jsou pozorované v klinické praxi. Další pozorované účinky
zahrnují snížení tělesné hmotnosti, průjem a/nebo morbiditu, a byly buď sekundární k lokálním
gastrointestinálním účinkům způsobeným vyšší lokální expozicí sliznice léčivému přípravku nebo k farmakologickým účinkům adenomyAUC.

Ve studiích juvenilní toxicity, kdy byl podáván laboratorním potkanům před odstavením od 9. dne
post partum do 14. dne post partum, způsoboval pazopanib mortalitu a abnormální orgánový růst a
vývoj u ledvin, plic, jater a srdce v dávkách přibližně 0,1násobku klinické expozice u dospělého
člověka podle AUC. Když byl pazopanib podáván laboratorním potkanům po odstavení ode dne
21 post partum do dne 62 post partum, byly toxikologické nálezy srovnatelné s nálezy u dospělých
laboratorních potkanů při srovnatelných expozicích. U lidských pediatrických pacientů je větší riziko
vlivu na kosti a zuby v porovnání s dospělými, protože tyto změny, včetně inhibice růstu končetinydávkách ≥ 10 mg/kg/den člověka podle AUC
Účinky na reprodukci, fertilitu a teratogenní účinky

Bylo prokázáno, že pazopanib je embryotoxický a teratogenní, pokud je podáván potkanům a
králíkům při expozicích více než 300násobně nižších, než je expozice u člověka zahrnovaly snížení fertility u samic, zvýšení pre- a postimplantačních ztrát, časnou resorpci,
embryonální letalitu, snížení hmotnosti plodů a kardiovaskulární malformace. U hlodavců byl rovněž
pozorován úbytek žlutých tělísek, vyšší počet cyst a ovariální atrofie. Ve studii fertility u samců
potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na páření a fertilitu, ale byl zaznamenán pokles hmotnosti
varlat a nadvarlat se snížením rychlosti tvorby spermií, pohyblivosti spermií a koncentrace spermií ve
varlatech a nadvarlatech při expozicích odpovídajících 0,3násobku expozice u člověka podle AUC.

Genotoxicita

Při testech genotoxicity vivo mikronukleární test u potkanůmeziprodukt při výrobě pazopanibu, který je rovněž v malém množství přítomný v konečném léčivém
přípravku, nebyl v Amesově testu mutagenní, ale byl genotoxický v testu s myšími lymfomy a v in
vivo mikronukleárním testu u myší.

Kancerogenita

Ve dva roky trvajících studiích kancerogenity s pazopanibem byly zaznamenány zvýšené počty
adenomů jater u myší a adenokarcinomů duodena u potkanů. Tyto nálezy nepředstavují vzhledem ke
specificitě patogeneze u hlodavců zvýšené kancerogenní riziko pro pacienty užívající pazopanib.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Votrient 200 mg potahované tablety

Jádro tablety
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulóza
Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza
Červený oxid železitý Makrogol Polysorbát Oxid titaničitý
Votrient 400 mg potahované tablety

Jádro tablety
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulóza
Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza
Makrogol Polysorbát Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Votrient 200 mg potahované tablety

HDPE lahvička s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 30 nebo 90 tablet.

Votrient 400 mg potahované tablety

HDPE lahvička s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 30 nebo 60 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Votrient 200 mg potahované tablety

EU/1/10/EU/1/10/
Votrient 400 mg potahované tablety

EU/1/10/EU/1/10/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. června Datum posledního prodloužení registrace: 8. ledna

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 1526 Ljubljana
Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400 Aranda De Duero, Burgos
Španělsko

Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.



D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti RMP, je možné je předložit současně.

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA – 200 mg potahované tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votrient 200 mg potahované tablety
pazopanibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg pazopanibum

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/628/001 30 potahovaných tablet
EU/1/10/628/002 90 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

votrient 200 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČCE – 200 mg potahované tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votrient 200 mg potahované tablety
pazopanibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg pazopanibum

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/628/001 30 potahovaných tablet
EU/1/10/628/002 90 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA – 400 mg potahované tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votrient 400 mg potahované tablety
pazopanibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg pazopanibum

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet
60 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/628/003 30 potahovaných tablet
EU/1/10/628/004 60 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

votrient 400 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČCE – 400 mg potahované tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Votrient 400 mg potahované tablety
pazopanibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg pazopanibum

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet
60 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/10/628/003 30 potahovaných tablet
EU/1/10/628/004 60 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Votrient 200 mg potahované tablety
Votrient 400 mg potahované tablety

pazopanibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Votrient a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Votrient užívat
3. Jak se přípravek Votrient užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Votrient uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Votrient a k čemu se používá


Přípravek Votrient je typ léku nazývaný inhibitor proteinkinázy. Účinkuje tak, že brání proteinům

Přípravek Votrient se u dospělých pacientů užívá k léčbě:
- rakoviny ledvin, která je v pokročilém stádiu nebo se rozšířila do jiných orgánů;
- určitých typů sarkomu měkkých tkání, což je typ nádoru, který postihuje podpůrné tkáně v těle.
Může se vyskytnout ve svalech, krevních cévách, tukové tkáni nebo v jiných tkáních, které
podporují, obklopují a chrání orgány.



2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Votrient užívat


Neužívejte přípravek Votrient
- jestliže jste alergickýPokud si myslíte, že se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem.


Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Votrient se poraďte se svým lékařem:
- jestliže máte onemocnění srdce;
- jestliže máte onemocnění jater;
- jestliže u Vás někdy došlo k srdečnímu selhání nebo srdečnímu infarktu;
- jestliže u Vás někdy došlo ke kolapsu plic;
- jestliže jste někdy měltepen;
- jestliže jste někdy mělnebo píštěl - jestliže máte problémy se štítnou žlázou;
- jestliže máte problémy s funkcí ledvin;
- jestliže máte nebo jste mělve stěně cévy.
Pokud se Vás cokoli z tohoto týká, řekněte to svému lékaři. Lékař rozhodne, zda je přípravek
Votrient pro Vás vhodný. Je možné, že bude potřeba provést dodatečná vyšetření ke kontrole správné
funkce ledvin, srdce a jater.

Vysoký krevní tlak a přípravek Votrient
Přípravek Votrient může zvyšovat krevní tlak. Krevní tlak bude kontrolován před tím, než začnete
Votrient užívat i v průběhu užívání přípravku. Pokud máte vysoký krevní tlak, budete dostávat léky
k jeho snížení.

- Pokud máte vysoký krevní tlak, řekněte to svému lékaři.

Pokud máte podstoupit chirurgický zákrok
Váš lékař přeruší léčbu přípravkem Votrient alespoň 7 dní před chirurgickým výkonem protože tento přípravek by mohl ovlivnit hojení rány. Léčba bude znovu zahájena, až bude rána
dostatečně zhojena.

Příznaky, kterým je třeba věnovat pozornost
Přípravek Votrient může zhoršovat některá onemocnění nebo může způsobovat závažné nežádoucí
účinky. Abyste snížilzvýšenou pozornost určitým příznakům. Viz bod 4.

Děti a dospívající
Přípravek Votrient není určen pro osoby mladší 18 let. Zatím není známo, jak v této věkové skupině
účinkuje. Kromě toho nemá být podáván dětem mladším 2 let z důvodu pochybností o bezpečnosti.

Další léčivé přípravky a Votrient
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívaljsou dostupné bez lékařského předpisu.

Některé léky mohou ovlivnit způsob, jakým přípravek Votrient účinkuje nebo mohou způsobit, že se
u Vás s větší pravděpodobností objeví nežádoucí účinky. Přípravek Votrient rovněž může ovlivnit
způsob, jakým účinkují jiné léky. Tyto zahrnují:
- klarithromycin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, telithromycin, vorikonazol k léčbě infekcí- atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir - nefazodon - simvastatin a možná i jiné statiny - léky snižující žaludeční kyselost. Druh léku, který užíváte ke snížení žaludeční kyselosti inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů nebo antacidaužívání přípravku Votrient. Prosím, požádejte o radu svého lékaře nebo zdravotní sestru.
Pokud se Vás cokoli z tohoto týká, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Přípravek Votrient s jídlem a pitím
Neužívejte přípravek Votrient s jídlem, protože jídlo může ovlivnit způsob, jakým je lék vstřebáván.
Vezměte si jej alespoň dvě hodiny po jídle nebo alespoň jednu hodinu před jídlem V průběhu léčby přípravkem Votrient nepijte grapefruitový džus, protože by mohl zvýšit riziko
vzniku nežádoucích účinků.

Těhotenství, kojení a plodnost
Podávání přípravku Votrient těhotným ženám se nedoporučuje. Účinek přípravku Votrient
užívaného v průběhu těhotenství není známý.
- Pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete, řekněte to svému lékaři.
- Při užívání přípravku Votrient a nejméně 2 týdny po ukončení terapie používejte vhodnou
metodu antikoncepce, abyste zabránila otěhotnění.
- Pokud v průběhu léčby přípravkem Votrient otěhotníte, řekněte to svému lékaři.

Při užívání přípravku Votrient nekojte. Není známo, zda složky přípravku Votrient procházejí do
mateřského mléka. Promluvte si o tom se svým lékařem.

Pacienti – muži by mohly otěhotnět během pohlavního styku v průběhu užívání přípravku Votrient a nejméně 2 týdny po poslední dávce.

Při léčbě přípravkem Votrient může být ovlivněna plodnost. Promluvte si o tom se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Votrient může mít nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat
stroje.
- Pokud cítíte závrať, jste unavenýneřiďte a neobsluhujte stroje.

Přípravek Votrient obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.



3. Jak se přípravek Votrient užívá


Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýse se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jaká dávka přípravku se užívá
Obvyklá dávka je 800 mg jednou denně. Dávku lze užít jako 2 tablety po 400 mg nebo jako 4 tablety
po 200 mg. Dávka 800 mg jednou denně je maximální denní dávka. Pokud se u Vás objeví nežádoucí
účinky, může lékař tuto dávku snížit.

Kdy přípravek užívat
Neužívejte přípravek Votrient s jídlem. Užívejte jej vždy alespoň dvě hodiny po jídle nebo jednu
hodinu před jídlem. Můžete ho například užívat 2 hodiny po snídani nebo jednu hodinu před obědem.
Užívejte přípravek Votrient vždy přibližně ve stejný čas každý den.

Tablety spolkněte vcelku a zapijte je dostatečným množstvím vody. Tablety užívejte postupně.
Tablety nelámejte ani nedrťte, protože to ovlivňuje způsob, jakým se lék vstřebá, a mohlo by dojít ke
zvýšení rizika vzniku nežádoucích účinků.


Jestliže jste užilJestliže jste užilmožné, ukažte mu balení léku nebo tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradildávku v obvyklý čas.

Nepřestávejte užívat přípravek Votrient bez toho, abyste se poradilUžívejte přípravek Votrient tak dlouho, jak Vám doporučil lékař. Nepřestávejte jej užívat, pokud Vám
tak nedoporučí Váš lékař.



4. Možné nežádoucí účinky


Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky

Otok mozku Přípravek Votrient může ve vzácných případech způsobit otok mozku, který může být život ohrožující.
Příznaky zahrnují:
- ztrátu řeči;
- poruchy zraku;
- záchvaty - zmatenost;
- vysoký krevní tlak.
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků, nebo pokud se u Vás objeví bolest hlavy
doprovázená kterýmkoli z těchto příznaků, přestaňte přípravek Votrient užívat a okamžitě
vyhledejte lékařskou pomoc.

Hypertenzní krize Přípravek Votrient může příležitostně způsobit náhlé a závažné zvýšení krevního tlaku. Toto je známé
jako hypertenzní krize. Během léčby přípravkem Votrient bude lékař sledovat Váš krevní tlak. Známky
a příznaky hypertenzní krize mohou zahrnovat:
- závažnou bolest na hrudi;
- závažnou bolest hlavy;
- rozmazané vidění;
- zmatenost;
- pocit na zvracení;
- zvracení;
- závažnou úzkost;
- dušnost;
- záchvaty - mdloby.
Pokud se u Vás objeví hypertenzní krize, přestaňte přípravek Votrient užívat a vyhledejte
okamžitě lékařskou pomoc.


Srdeční příznaky
Rizika těchto problémů mohou být vyšší u pacientů, kteří již onemocněním srdce trpí, nebo u těch,
kteří užívají další léky. Při užívání přípravku Votrient budete sledovánpříznaky onemocnění srdce.

Porucha srdeční funkce/srdeční selhání, srdeční infarkt
Přípravek Votrient může ovlivňovat způsob, jakým Vaše srdce pracuje, nebo může zvýšit
pravděpodobnost srdečního infarktu. Známky a příznaky zahrnují:
- nepravidelnou nebo rychlou srdeční činnost;
- rychlé bušení srdce;
- mdloby;
- bolest nebo tlak na hrudi;
- bolest v oblasti ramen, zad, krku nebo čelisti;
- dušnost;
- otok nohou.
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Změny srdečního rytmu Přípravek Votrient může ovlivňovat srdeční rytmus, což může u některých lidí vést k potenciálně
závažnému stavu známému jako torsade de pointes. Důsledkem může být velmi rychlé bušení srdce,
které způsobí náhlou ztrátu vědomí.
Pokud zaznamenáte jakékoli neobvyklé změny srdeční frekvence, jako je příliš rychlý nebo příliš
pomalý puls, řekněte to svému lékaři.

Cévní mozková příhoda
Přípravek Votrient může zvýšit pravděpodobnost cévní mozkové příhody. Známky a příznaky cévní
mozkové příhody mohou zahrnovat:
- necitlivost nebo slabost jedné poloviny těla;
- obtížné mluvení;
- bolest hlavy;
- závrať.
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Krvácení
Přípravek Votrient může způsobovat závažné krvácení do trávicího traktu konečník nebo střevozahrnují:
- krev ve stolici nebo černou - krev v moči;
- bolest žaludku;
- vykašlávání nebo zvracení krve.
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Perforace a píštěl
Přípravek Votrient může způsobit proděravění abnormálního kanálku mezi dvěma částmi trávicího systému zahrnovat:
- závažnou bolest břicha;
- pocit na zvracení a/nebo zvracení;
- horečku;
- vznik otvoru hnis.
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Problémy s játry
Přípravek Votrient může způsobit problémy s játry, které se mohou rozvinout v závažné stavy jako je
porucha funkce jater a selhání jater, které mohou být smrtelné. Během léčby přípravkem Votrient bude
lékař sledovat Vaše hladiny jaterních enzymů. Známky, že játra nefungují správně, mohou zahrnovat:
- zežloutnutí kůže nebo bělma očí - tmavou moč;
- únavu;
- pocit na zvracení;
- zvracení;
- ztrátu chuti k jídlu;
- bolest v pravé části břicha;
- sklony ke tvorbě modřin.
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Krevní sraženiny
Hluboká žilní trombóza Přípravek Votrient může způsobit tvorbu krevních sraženin v žilách, zvláště nohou trombóza nebo DVTmohou zahrnovat:
- ostrou bolest na hrudi;
- dušnost;
- rychlé dýchání;
- bolest nohou;
- otok rukou a dlaní nebo nohou a chodidel.

Trombotická mikroangiopatie Přípravek Votrient může způsobit tvorbu krevních sraženin v malých cévách ledvin a mozku
doprovázené snížením počtu červených krvinek a buněk podílejících se na srážení krve mikroangiopatie, TMA- sklony ke tvorbě modřin;
- vysoký krevní tlak;
- horečku;
- zmatenost;
- ospalost;
- záchvaty - snížené vylučování moči.
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Syndrom nádorového rozpadu
Přípravek Votrient může způsobit rychlý rozklad nádorových buněk, což má za následek syndrom
nádorového rozpadu, který může u některých lidí vést k úmrtí. Příznaky mohou zahrnovat
nepravidelný srdeční rytmus, epileptické záchvaty, zmatenost, svalové křeče nebo snížení tvorby moči.
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Infekce
Infekce vzniklé během léčby přípravkem Votrient mohou být závažné. Příznaky infekcí mohou
zahrnovat:
- horečku;
- příznaky podobné chřipce, jako jsou kašel, únava a bolest těla, které neustupují;
- dušnost a/nebo sípání;
- bolest při močení;
- řezné rány, odřeniny nebo poranění, která jsou červená, teplá, oteklá nebo bolestivá.
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Zánět plic
Přípravek Votrient může ve vzácných případech způsobit zánět plic pneumonitidukteré neustupují. Při užívání přípravku Votrient budete pečlivě sledovánpříznaky onemocnění plic.
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Problémy se štítnou žlázou
Přípravek Votrient může snižovat tvorbu hormonu štítné žlázy v těle. To může vést ke zvyšování
tělesné hmotnosti a únavě. Při užívání přípravku Votrient u Vás budou sledovány hladiny hormonů
štítné žlázy.
Informujte svého lékaře, pokud si všimnete výrazného zvýšení tělesné hmotnosti nebo únavy.

Neostré vidění nebo poruchy vidění
Přípravek Votrient může způsobit oddělení zadní vrstvy oka nebo vznik trhliny v této vrstvě
Pokud zaznamenáte jakékoli změny vidění, řekněte to svému lékaři.

Možné nežádoucí účinky kategorii frekvence
Velmi časté nežádoucí účinky - vysoký krevní tlak;
- průjem;
- pocit na zvracení nebo zvracení;
- bolest žaludku;
- ztráta chuti k jídlu;
- snížení tělesné hmotnosti;
- poruchy nebo ztráta vnímání chuti;
- bolest v ústech;
- bolest hlavy;
- nádorová bolest;
- nedostatek energie, pocit slabosti nebo únavy;
- změna barvy vlasů;
- neobvyklá ztráta nebo řídnutí vlasů;
- ztráta kožního pigmentu;
- kožní vyrážka, která může zahrnovat olupování kůže;
- zčervenání a otok dlaní nebo chodidel.
Pokud se u Vás kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné míře, řekněte to svému lékaři
nebo lékárníkovi.

Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v testech krve nebo moče:
- zvýšení hodnot jaterních enzymů;
- snížení hodnot albuminu v krvi;
- bílkovina v moči;
- snížení počtu krevních destiček - snížení počtu bílých krvinek.


Časté nežádoucí účinky - porucha trávení, nadýmání břicha, plynatost;
- krvácení z nosu;
- sucho v ústech nebo vředy v ústech;
- infekce;
- neobvyklá ospalost;
- obtíže s usínáním;
- bolest na hrudi, dušnost, bolest nohou, otoky nohou. Toto mohou být příznaky přítomnosti
krevní sraženiny ve Vašem těle do plic, což může být životu nebezpečné a vést až k úmrtí;
- srdce začne méně účinně pumpovat krev do těla - pomalá srdeční činnost;
- krvácení z úst, konečníku nebo plic;
- závratě;
- rozostřené vidění;
- návaly horka;
- otoky obličeje, rukou, kotníků, nohou nebo očních víček - mravenčení, slabost nebo necitlivost rukou, paží, dolních končetin nebo nohou;
- poruchy kůže, zarudnutí, svědění, suchá kůže;
- poruchy nehtů;
- pocity pálení, píchání, svědění nebo brnění kůže;
- pocit chladu s třesavkou;
- výrazné/nadměrné pocení;
- dehydratace;
- bolest svalů, kloubů, šlach nebo bolest na hrudi, svalové křeče;
- chrapot;
- dušnost;
- kašel;
- vykašlávání krve;
- škytavka;
- kolaps plic s přítomností vzduchu v dutině mezi plícemi a hrudníkem, často způsobující dušnost
Pokud se u Vás kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné míře, řekněte to svému
lékaři.

Časté nežádoucí účinky, které se mohou objevit v testech krve nebo moče:
- snížená funkce štítné žlázy;
- porucha jaterních funkcí;
- zvýšení hladiny bilirubinu - zvýšení hladiny lipázy - zvýšení hladiny kreatininu - změny hladin dalších důležitých chemických látek/enzymů v krvi. Lékař Vás bude o výsledcích
vyšetření krve informovat.


Méně časté nežádoucí účinky - cévní mozková příhoda - dočasně snížené krevní zásobení v mozku - přerušení cévního zásobení určité části srdce nebo srdeční záchvat - částečné přerušení krevního zásobení určité části srdce - krevní sraženiny doprovázené poklesem počtu červených krvinek a buněk, které se podílejí na
srážení krve mozek nebo ledviny;
- zvýšený počet červených krvinek;
- náhlý pocit dušnosti, zvláště pokud je doprovázený ostrou bolestí na hrudi a/nebo zrychleným
dýcháním - závažné krvácení do trávicího traktu nebo mozku;
- poruchy srdečního rytmu - proděravění - abnormální kanálek tvořící spojení mezi částmi střeva - silná nebo nepravidelná menstruace;
- náhlé prudké zvýšení krevního tlaku - zánět slinivky břišní - zánět jater, špatná funkce jater nebo jaterní poškození;
- žluté zbarvení kůže nebo očního bělma - zánět pobřišnice - rýma;
- vyrážka, která může svědit nebo být zánětlivě změněná puchýře- častá stolice;
- zvýšená citlivost kůže na sluneční záření;
- snížený pocit citlivosti, zejména na kůži;
- kožní rána, která se nehojí
Vzácné nežádoucí účinky - zánět plic - rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy
Není známo - syndrom nádorového rozpadu v důsledku rychlého rozkladu nádorových buněk;
- selhání jater.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.



5. Jak přípravek Votrient uchovávat


Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Neužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.



6. Obsah balení a další informace


Co přípravek Votrient obsahuje
- Léčivou látkou je pazopanibi hydrochloridum.
Jedna potahovaná tableta přípravku Votrient 200 mg obsahuje pazopanibum 200 mg.
Jedna potahovaná tableta přípravku Votrient 400 mg obsahuje pazopanibum 400 mg.
- Pomocnými látkami ve 200mg a 400mg tabletách jsou: hypromelóza, makrogol 400,
magnesium-stearát, mikrokrystalická celulóza, polysorbát 80, povidon karboxymethylškrobu, oxid titaničitý železitý
Jak přípravek Votrient vypadá a co obsahuje toto balení
Votrient 200 mg potahované tablety jsou oválného tvaru, růžové s označením „GS JT“ na jedné straně.
Jsou dodávány v lahvičkách po 30 nebo 90 tabletách.

Votrient 400 mg potahované tablety jsou oválného tvaru, bílé s označením „GS UHL“ na jedné straně.
Jsou dodávány v lahvičkách po 30 nebo 60 tabletách.

Ve Vaší zemi nemusí být dostupné všechny velikosti balení nebo síly přípravku.

Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 1526 Ljubljana
Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400 Aranda De Duero, Burgos
Španělsko

Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.