VOLIBRIS -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Volibris 2,5 mg potahované tablety
Volibris 5 mg potahované tablety
Volibris 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Volibris 2,5 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 2,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje přibližně 92,6 mg laktózy sójového lecithinu
Volibris 5 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje přibližně 90,3 mg laktózy lecithinu
Volibris 10 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje přibližně 85,5 mg laktózy lecithinu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Volibris 2,5 mg potahované tablety

Bílé, oválné, vypouklé potahované tablety o průměru 7 mm s vyraženým „GS“ na jedné straně
a „K11“ na straně druhé.

Volibris 5 mg potahované tablety

Světle růžové, čtvercovité, vypouklé potahované tablety o velikosti 6,6 mm s vyraženým „GS“
na jedné straně a "K2C" na straně druhé.

Volibris 10 mg potahované tablety

Tmavě růžové, oválné, vypouklé potahované tablety o velikosti 9,8 mm × 4,9 mm s vyraženým „GS“
na jedné straně a „KE3“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Volibris je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze klasifikace WHO u dospělých pacientů včetně použití v kombinované terapii byla prokázána u idiopatické PAH
Volibris je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze klasifikace WHO u dospívajících a dětí Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH spojené s onemocněním pojivové tkáně

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou PAH.

Dávkování

Dospělí
Ambrisentan v monoterapii
Volibris se užívá perorálně v počáteční dávce 5 mg jedenkrát denně a dávka může být zvýšena na
10 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti.

Ambrisentan v kombinaci s tadalafilem
Při užívání v kombinaci s tadalafilem má být Volibris titrován do dávky 10 mg jednou denně.

Ve studii AMBITION pacienti užívali 5 mg ambrisentanu denně po dobu prvních 8 týdnů před
zvýšením až na 10 mg, v závislosti na snášenlivosti s tadalafilem, pacienti začínali s 5 mg ambrisentanu a 20 mg tadalafilu. V závislosti na snášenlivosti
byla dávka tadalafilu zvýšena po 4 týdnech na 40 mg a dávka ambrisentanu byla zvýšena po 8 týdnech
na 10 mg. Tohoto dosáhlo více než 90 % pacientů. Dávky také mohly být sníženy v závislosti na
snášenlivosti.

Na základě omezených údajů lze usuzovat, že náhlé přerušení léčby ambrisentanem není spojeno
s opětovným zhoršením PAH.

Ambrisentan v kombinaci s cyklosporinem A
Pokud je u dospělých ambrisentan podáván společně s cyklosporinem A, má být jeho dávka omezena
na 5 mg jednou denně a pacient má být pečlivě monitorován
Pediatričtí pacienti ve věku od 8 do méně než 18 let

Ambrisentan v monoterapii nebo v kombinaci s jinými léčebnými režimy k léčbě PAH
Volibris se užívá perorálně podle níže uvedeného dávkovacího schématu:

Tělesná hmotnost denně Následná titrace dávky
podávané jednou denně
≥≥≥Ambrisentan v kombinaci s cyklosporinem A
U pediatrických pacientů při současném podávání s cyklosporinem A má být dávka ambrisentanu u
pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg omezena na 5 mg jednou denně nebo u pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 20 až < 50 kg na 2,5 mg jednou denně. Pacient má být pečlivě monitorován
Zvláštní populace

Starší pacienti
U pacientů nad 65 let věku není nutná žádná úprava dávkování
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování s těžkou poruchou funkce ledvin jen omezené zkušenosti; proto u této skupiny pacientů musí být léčba zahajována s opatrností
a zvláštní opatrnost je nezbytná zejména při zvýšení dávky ambrisentanu na 10 mg.

Pacienti s poruchou funkce jater
Ambrisentan nebyl hodnocen u jedinců s poruchou funkce jater Vzhledem k tomu, že hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace
s následným vylučováním žlučí, lze předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici a AUCjater nebo s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz horního limitu normálních hodnot

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ambrisentanu u dětí mladších než 8 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné
žádné klinické údaje
Způsob podání

Přípravek Volibris je určen k perorálnímu podání. Doporučuje se užívat tablety celé, nalačno nebo
s jídlem. Doporučuje se, aby tableta nebyla dělena, drcena ani žvýkána.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, sóju nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1.

Těhotenství
Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci
Kojení
Těžká porucha funkce jater
Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz alaninaminotransferázy
Idiopatická plicní fibróza

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ambrisentan nebyl hodnocen u dostatečného množství pacientů, aby bylo možno určit poměr
prospěchu/rizika u pacientů s IPAH. funkční třídy dle klasifikace WHO.

U pacientů s PAH IV. funkční třídy dle klasifikace WHO nebyla účinnost ambrisentanu v monoterapii
hodnocena. Při zhoršení klinického stavu má být zvážena léčba, která se doporučuje při těžkém stadiu
tohoto onemocnění
Jaterní funkce

S PAH bývají spojeny poruchy jaterních funkcí. Při léčbě ambrisentanem byly zaznamenány případy
odpovídající autoimunitní hepatitidě, včetně možné exacerbace již existující autoimunitní hepatitidy,
poškození jater a zvýšené hodnoty jaterních enzymů vznikající v možné souvislosti s léčbou body 4.8 a 5.1aminotransferázy a/nebo AST > 3x ULN
Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky poškození jater a doporučuje se monitorovat
hodnoty ALT a AST každý měsíc. Pokud dojde u pacienta k rozvoji přetrvávajícího, nejasného,
klinicky významného zvýšení hodnot ALT a/nebo AST nebo je-li zvýšení hodnot ALT a/nebo AST
spojeno se známkami nebo příznaky jaterního poškození ambrisentanem přerušena.

U pacientů bez klinických příznaků jaterního poškození nebo žloutenky může být po úpravě hodnot
jaterních enzymů zváženo opětovné zahájení léčby ambrisentanem. Doporučuje se konzultace
s hepatologem.

Koncentrace hemoglobinu

Při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin koncentrace hemoglobinu a snížení hematokritu. K tomuto snížení došlo většinou v průběhu prvních
týdnů léčby a později se hodnoty hemoglobinu obvykle stabilizovaly. Střední snížení koncentrace
hemoglobinu od výchozích hodnot léčby ambrisentanem v dlouhodobém otevřeném rozšíření pivotních klinických studiích fáze 3.
V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anemie vyžadující krevní transfuzi bod 4.8
U pacientů s klinicky významnou anemií se zahájení léčby ambrisentanem nedoporučuje. Doporučuje
se, aby byly v průběhu léčby ambrisentanem hodnoty hemoglobinu a/nebo hematokritu monitorovány,
např. v 1. měsíci, ve 3. měsíci a dále v pravidelných intervalech v souladu s klinickou praxí. Pokud je
zaznamenán klinicky významný pokles hemoglobinu nebo hematokritu a jiné příčiny tohoto poklesu
jsou vyloučeny, má být zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby. Výskyt anemie se zvýšil, když
byl ambrisentan podáván v kombinaci s tadalafilem v porovnání s výskytem anemie, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány samostatně jako
monoterapie
Retence tekutin

Při užívání antagonistů receptorů pro endotelin edém. Periferní edém zaznamenaný v klinických studiích s ambrisentanem byl ve většině případů
mírný až středně závažný, je však možné, že se vyskytoval častěji a že byl závažnější u pacientů
≥ 65 let. Periferní edém byl hlášen častěji při užívání dávky 10 mg ambrisentanu v krátkodobých
klinických studiích
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy retence tekutin, ke kterým došlo během několika
týdnů po zahájení léčby ambrisentanem. V některých případech bylo k obnovení rovnováhy tekutin
nebo u dekompenzovaného srdečního selhání nutné podání diuretik nebo hospitalizace. Pokud je
u pacientů zaznamenána již existující zvýšená retence tekutin, je třeba ji vhodným způsobem řešit
ještě před zahájením léčby ambrisentanem.

Dojde-li během léčby ambrisentanem k rozvoji klinicky významné retence tekutin hmotnosti nebo bez nějnebo již existující srdeční selhávání, a je třeba zvážit možnost eventuální specifické léčby nebo
přerušení léčby ambrisentanem. Výskyt periferního edému se zvýšil, když byl ambrisentan podáván
v kombinaci s tadalafilem periferního edému, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány jako monoterapie Výskyt periferního edému byl nejvyšší během prvního měsíce po zahájení léčby.

Ženy ve fertilním věku

Léčba přípravkem Volibris může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek
jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při používání účinné
antikoncepce. V případě pochybností, jakou antikoncepci doporučit konkrétní pacientce, má být
zvážena konzultace s gynekologem. V průběhu léčby ambrisentanem se doporučuje provádět jednou
měsíčně těhotenské testy
Plicní venookluzivní nemoc

U pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly při užívání vazodilatačních léčivých přípravků, jako
jsou například ERA, hlášeny případy vzniku edému plic. Tudíž dojde-li při léčbě ambrisentanem
u pacientů s PAH ke vzniku akutního edému plic, musí být zvažována možnost přítomnosti
venookluzivní nemoci.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni

Pomocné látky

Volibris 2,5 mg, 5 mg a 10 mg potahované tablety

Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Sojový lecitin
Tento léčivý přípravek obsahuje lecithin získaný ze sóji. Pokud je pacient alergický na sóju, nesmí
ambrisentan užívat
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

Volibris 5 mg a 10 mg potahované tablety
Hlinitý lak červeně Allura AC
Tablety Volibris 5 mg a 10 mg obsahují azobarvivo, hlinitý lak červeně Allura AC způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ambrisentan neinhibuje ani neindukuje enzymy I. fáze nebo II. fáze metabolické přeměny léčiva
v klinicky významných koncentracích v předklinických studiích in vitro a in vivo. Z této skutečnosti
lze usuzovat na nízký potenciál ambrisentanu k ovlivnění profilu léčivých přípravků
metabolizovaných touto cestou.

Možná indukce aktivity CYP3A4 způsobená ambrisentanem byla hodnocena u zdravých
dobrovolníků. Výsledky tohoto hodnocení nenasvědčují tomu, že by měl ambrisentan indukční účinek
na izoenzym CYP3A4.

Cyklosporin A

Společné podávání ambrisentanu a cyklosporinu A u zdravých dobrovolníků vedlo v rovnovážném
stavu ke dvojnásobnému zvýšení expozice ambrisentanu. To může být v důsledku cyklosporinem A
způsobené inhibice transportérů a metabolických enzymů zahrnutých do farmakokinetiky
ambrisentanu. Proto při současném podávání s cyklosporinem A má být dávka ambrisentanu u
dospělých nebo pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg omezena na 5 mg jednou denně;
u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 20 až < 50 kg má být dávka omezena na 2,5 mg
jednou denně a proto není úprava dávky cyklosporinu A nutná.

Rifampicin

Současné podávání rifampicinu induktor CYP3A a 2C19 a induktor P-gp a uridindifosfát glukuronosyltransferáz [UGT]s ambrisentanem bylo spojeno s přechodným ambrisentanu po počátečních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům. Do osmého dne se však
hladina upravila a podávání rifampicinu v ustáleném stavu nemělo žádný klinicky relevantní vliv na
expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby
rifampicinem pečlivě sledováni
Inhibitory fosfodiesterázy

Současné podávání ambrisentanu s inhibitory fosfodiesterázy, a to se sildenafilem nebo tadalafilem
farmakokinetiku inhibitorů fosfodiesterázy nebo ambrisentanu
Další cílená léčba PAH

Účinnost a bezpečnost ambrisentanu při současné další léčbě PAH rozpustné guanylátcyklázyhodnoceny guanylátcyklázy nebo prostanoidy se neočekávají na základě známých dat o biotransformaci bod 5.2se při současném užívání těchto léčiv doporučuje postupovat s opatrností.

Perorální antikoncepce

V klinické studii se zdravými dobrovolníky neovlivnilo podávání ambrisentanu v dávce 10 mg
jedenkrát denně v ustáleném stavu významně farmakokinetiku složek kombinované perorální
antikoncepce - ethinylestradiolu a norethisteronu - po jednorázovém podání této farmakokinetické studie se nepředpokládá, že by ambrisentan významně ovlivňoval expozici
antikoncepčním přípravkům s obsahem estrogenu nebo progestinu.

Warfarin

Ve studii se zdravými dobrovolníky neměl ambrisentan žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu
v ustáleném stavu ani na antikoagulační aktivitu warfarinu klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku ambrisentanu. Navíc u pacientů neměl ambrisentan
celkově žádný vliv na týdenní dávku antikoagulancií typu warfarinu, protrombinový čas mezinárodní normalizovaný poměr
Ketokonazol

Podávání ketokonazolu významnému zvýšení expozice ambrisentanu
Vliv ambrisentanu na xenobiotické transportéry

In vitro ambrisentan při klinicky relevantních koncentracích u lidí neinhibuje transportéry, včetně
P-glykoproteinu lékové rezistence organické ionty
Ambrisentan je substrátem pro eflux zprostředkovaný Pgp.

In vitro studie prováděné na potkaních hepatocytech taktéž prokázaly, že ambrisentan neindukuje
expresi proteinů Pgp, BSEP ani MRP2.

Podávání ambrisentanu nemělo v ustáleném stavu žádný klinicky významný účinek na
farmakokinetiku digoxinu

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Léčba ambrisentanem může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek
jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při používání účinné
antikoncepce. V průběhu léčby přípravkem Volibris se doporučuje provádět jednou měsíčně
těhotenské testy.

Těhotenství

Ambrisentan je v těhotenství kontraindikován teratogenita ambrisentanu. S podáváním u lidí nejsou žádné zkušenosti.

Ženy užívající ambrisentan musí být upozorněny na riziko poškození plodu a pokud dojde
k otěhotnění, musí být zahájena alternativní léčba
Kojení

Není známo, zda je ambrisentan vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování ambrisentanu
do mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Z tohoto důvodu je u pacientek užívajících ambrisentan kojení
kontraindikováno
Fertilita u mužů

Dlouhodobé podávání antagonistů receptorů pro endotelin laboratorních zvířat bylo spojeno s rozvojem tubulární atrofie varlat studii ARIES-E nalezen žádný zřejmý důkaz škodlivého vlivu dlouhodobé expozice ambrisentanu na
počet spermií, chronické podávání ambrisentanu bylo spojováno se změnami markerů
spermatogeneze. Bylo pozorováno snížení plazmatických koncentrací inhibinu B a zvýšení
plazmatických koncentrací FSH. Vliv na fertilitu u mužů není znám, ale narušení spermatogeneze
nelze vyloučit. V klinických studiích nebylo dlouhodobé užívání ambrisentanu spojeno se změnami
plazmatických hladin testosteronu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ambrisentan má mírný nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při
zvažování schopnosti pacienta provádět činnosti, které vyžadují rozhodovací, motorické a kognitivní
schopnosti je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků ambrisentanu je hypotenze, závrať, astenie a únavaupozorněni, jak je může ambrisentan ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v souvislosti s léčbou ambrisentanem byly periferní
edém nežádoucích účinků a periferní edém měl u pacientů nad 65 let věku závažnější projevy
v krátkodobých klinických studiích
Mezi závažné nežádoucí účinky spojené s užíváním ambrisentanu patří anemie pokles hematokritu
Při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin koncentrace hemoglobinu a snížení hematokritu prvních 4 týdnů léčby a později se hodnoty hemoglobinu obvykle stabilizovaly
Při léčbě ambrisentanem byly zaznamenány případy zvýšené hodnoty jaterních enzymů poškození jater a autoimunitní hepatitidy 4.4 a 5.1
Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Skupiny frekvencí jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté < 1/10je uváděna skupina frekvencí odpovídající vyšší dávce ambrisentanu. V každé skupině frekvencí jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánového systému Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté栀癹závrať 
Méně častéSrdeční poruchyČasté䌀癮⁰ČastéRespirační, hrudní a
Velmi časténazofaryngitidaTřída orgánového systému Frekvence Nežádoucí účinek
Časté Epistaxe, rinitida7, sinusitidaGastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, průjem, zvraceníČasté Bolest břicha, zácpa
Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšení jaterních aminotransferáz
Méně časté Poškození jater hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté VyrážkaCelkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté摩Časté㄀Bolesti hlavy se objevují častěji při užívání ambrisentanu v dávce 10 mg.
Výskyt byl pozorován pouze v placebem kontrolované klinické studii hodnotící podávání
ambrisentanu v kombinaci s tadalafilem.
Většina hlášených případů srdečního selhání byla spojena s retencí tekutin.
Uváděné frekvence výskytu byly pozorovány v placebem kontrolované klinické studii hodnotící
podávání ambrisentanu v kombinaci s tadalafilem. Při monoterapii ambrisentanem byl
pozorován nižší výskyt.
Krátce po zahájení léčby ambrisentanem byly hlášeny případy zhoršení dyspnoe nejasné
etiologie.
Incidence nazální kongesce byla v průběhu léčby ambrisentanem závislá na dávce.
Vyrážka včetně erytematózní vyrážky, generalizované vyrážky, papulární vyrážky a svědivé
vyrážky.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Snížení hodnot hemoglobinu

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anemie, které vyžadovaly podání krevní
transfuze v dávce 10 mg. Ve 12týdenních placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 došlo ve skupině
pacientů užívající ambrisentan ke snížení průměrných koncentrací hemoglobinu a toto snížení bylo
zaznamenáno již ve 4. týdnu léčby stabilizovaly v průběhu následujících 8 týdnů. Celkem u 17 pacientů ambrisentanem došlo ke snížení hemoglobinu o ≥ 15 % ve srovnání s výchozími hodnotami, což byl
pokles pod dolní hranici normálních hodnot.

Pediatrická populace

Bezpečnost ambrisentanu byla hodnocena u 41 pediatrických pacientů s PAH ve věku od 8 do méně
než 18 let, kteří byli v rámci otevřené studie fáze 2b probíhající po dobu 24 týdnů léčeni
ambrisentanem v dávce 2,5 mg nebo 5 mg podávaným jednou denně ambrisentanem v dávce 2,5 mg nebo 5 mg podávaným jednou denně titrovaným na 5 mg, 7,5 mg nebo
10 mg podle tělesné hmotnosti léčivými přípravky pro léčbu PAH. U 38 z uvedených 41 dětí byla bezpečnost dále hodnocena v rámci
probíhající dlouhodobé návazné studie. Pozorované nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny jako
související s ambrisentanem, odpovídaly nežádoucím účinkům pozorovaným v kontrolovaných
studiích u dospělých pacientů, přičemž nejčastěji se vyskytovaly bolesti hlavy 24týdenní otevřené studie fáze 2b a 8 %, 3/38 dětí během dlouhodobé návazné studiekongesce
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

U zdravých dobrovolníků bylo užití jednorázové dávky 50 mg a 100 mg doporučené dávkynosní sliznice.

Vzhledem k mechanismu účinku by předávkování ambrisentanem mohlo vést k hypotenzi bod

5.3antidotum není známo.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku

Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin k endotelinovému receptoru typu A významnou roli v patofyziologii PAH.

Ambrisentan je antagonista ETA s ETBv hladké svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem zprostředkované aktivaci
systémů druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého svalstva.
V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování tvorby
vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované pivotní
studie fáze III ambrisentan v dávce 10 mg a 5 mg s placebem. Ve studii ARIES-2, které se účastnilo 192 pacientů,
byl porovnáván ambrisentan v dávce 2,5 mg a 5 mg s placebem. V obou studiích byl ambrisentan
přidáván k podpůrným/původním lékům, které mohly zahrnovat kombinaci digoxinu, antikoagulancií,
diuretik, kyslíku a vazodilatancií studií měli IPAH nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně měla příznaky II. stupně s preexistujícím jaterním onemocněním aminotransferázvyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly v těchto studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi III klinických studií bylo zlepšení
zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech
podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve
12. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m k placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES-1 51,4 m 76,2; p < 0,001
Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,6 m

Ve studii ARIES-2 ambrisentan klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem hospitalizaci pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria
pro předčasné ukončení léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem
pozorováno statisticky významné zlepšení „SF-36 Health Survey“ významnému zlepšení indexu BDI k placebovému účinku -1,1
Údaje z dlouhodobých klinických studií
Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES 1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené rozšířené
studie ARIES-E 145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním cílovým
parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s dlouhodobou
expozicí ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se bezpečnosti pozorované při

dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné s nálezy pozorovanými ve
12týdenních placebem kontrolovaných studiích.

Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem dávkou ambrisentanu
V otevřené studii incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k předchozímu
přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení koncentrací
aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného z pacientů
zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT > 3x ULN, které by vyžadovalo trvalé ukončení
léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu z 5 mg na
10 mg.

Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz > 3x ULN ve všech studiích
fáze 2 a 3 expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků expozice ambrisentanu.
V otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES-E bylo u pacientů léčených ambrisentanem dvouleté
riziko rozvoje elevací sérových aminotransferáz > 3x ULN 3,9 %.

Další klinické údaje
Ve studii fáze 2 zlepšení hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného srdečního
indexu, ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem
kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního
tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg.
Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během léčby
ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES-E.

V interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na
farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet pacientů,
kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES-E 22 pacientů a ve studii AMB222 17 pacientů u těchto pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem
Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie 3. fáze s aktivním komparátorem
ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem nebo tadalafilem samotným na
500 dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2:1:1. Žádný z pacientů
nedostával pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným datům
skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé skupiny
s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anemií, retencí tekutin nebo vzácnými
chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů. Pacienti s hodnotami ALT a AST
≥ dvojnásobku horní hranice normy byli rovněž vyloučeni.

Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH specifickou
léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří začínali
s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a 10 mg
ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Střední doba dvojitě zaslepené
léčby pro kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.

Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
- úmrtí, nebo
- hospitalizace kvůli zhoršení PAH,
- progrese onemocnění,
- dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Průměrný věk všech pacientů byl 54 let II. nejčastější etiologií ve studované populaci tkáně srdečními vadami průměrnou výchozí 6MWD 353 m.

Výsledky hodnocení
Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50% snížení rizika 0,348 až 0,724; p = 0,0002ve srovnání s monoterapií [obrázek 1 a tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63% snížení nutnosti
hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby. Účinnost
kombinované terapie vzhledem k primárnímu cíli byla konzistentní ve srovnání s individuální
monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie
klasifikace WHO.

Obrázek 1


Tabulka
Ambrisentan +
tadalafil
Monoterapie –
poolovaná data
Ambrisentan
monoterapie
Tadalafil
monoterapie
Čas do události – prvního klinického selhání Klinické selhání, počet
Poměr rizika 0,0,0,Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání Úmrtí Hospitalizace pro
zhoršení PAH
10 Progrese nemoci 10 Dlouhodobě neuspokojivá
klinická odpověď
17 Počet v riziku:
Kombinace:
Monoterapie poolovaná:
Čas do klinického selhání 
24 48 72 96 120 144 168 Čas 253 229 186 145 106 71 36 4
247 209 155 108 77 49 25 5

Bez události
rok roky roky rok roky roky PR: 0,95% CI p=0,Kombinovaná terapie
Monoterapie poolovaná

Ambrisentan +
tadalafil
Monoterapie –
poolovaná data
Ambrisentan
monoterapie
Tadalafil
monoterapie
Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH První hospitalizace,
časový údaj 19 Poměr rizika
0,372 0,323 0,Hodnota p, Log-rank test

0,0002 < 0,0001 0,
Sekundární parametry účinnosti
Jako sekundární parametry účinnosti byly testovány:

Tabulka
Sekundární parametry
účinnosti zahájení studie do
24 týdneAmbrisentan +
tadalafil

Monoterapie –
poolovaná
data
Rozdíl a interval
spolehlivosti
hodnota p
NT-proBNP % rozdíl
-33,8; 95% CI:
-44,8; -20,
p< 0,% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu
39 Poměr
pravděpodobnosti
1,56;
95% CI: 1,05; 2,p = 0,6MWD Idiopatická plicní fibróza
Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů plicní fibrózou byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být splněn
IPF skupině s placebem. Ambrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní
hypertenzí nebo bez ní

Pediatrická populace

Studie AMBBezpečnost a snášenlivost ambrisentanu podávaného jednou denně po dobu 24 týdnů byla hodnocena
v rámci otevřené nekontrolované studie u 41 pediatrických pacientů s PAH ve věku od 8 do méně než
18 let PAH přetrvávající i po chirurgickém výkonu s onemocněním pojivové tkáně srdeční vadou mělo 9 defekt komorového septa, 2 defekt síňového septa a 1 perzistující patentní
ductus arteriosus. Pacienti byli na začátku léčby v rámci studie ve II. funkční třídě ve III. funkční třídě léčivými přípravky k léčbě PAH kombinovanou terapií inhibitory PDE5 a prostanoidy [n=8; 20 %][n=1; 2 %] a v léčbě PAH pokračovali i v průběhu studie. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin dle
podávané dávky: jedné skupině byl podáván jednou denně ambrisentan v dávce 2,5 mg nebo 5 mg
2,5 mg nebo 5 mg titrovaný na 5 mg, 7,5 mg nebo 10 mg podle tělesné hmotnosti dávkou, n=2020 pacientů z obou skupin, 37 pacientů studii dokončilo, 4 pacienti ze studie odstoupili.

Nebyl pozorován žádný trend ve vlivu dávkování ambrisentanu na hlavní parametr účinnosti - test
zátěžové kapacity hodnotě činila ve 24. týdnu u pacientů ve skupině s nízkou dávkou +55,14 m 18 pacientů, a ve skupině s vysokou dávkou +26,25 m změna 6MWD oproti výchozí hodnotě činila ve 24. týdnu u všech 36 pacientů +40,69 m dospělých. Ve 24. týdnu bylo 95 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou, respektive 100 % pacientů
ve skupině s vysokou dávkou, i nadále stabilních Meierův odhad funkce přežití bez zhoršení PAH hospitalizace z důvodu zhoršení PAH nebo zhoršení zdravotního stavu v souvislosti s PAH24. týdnu 86 % ve skupině s nízkou dávkou a 85 % ve skupině s vysokou dávkou.

Hemodynamické parametry byly měřeny u 5 pacientů srdečního indexu oproti výchozí hodnotě činilo +0,94 l/min/m2, průměrné snížení středního
pulmonálního arteriálního tlaku činilo -2,2 mmHg a průměrné snížení plicní vaskulární resistence

U pediatrických pacientů s PAH, kteří dostávali ambrisentan po dobu 24 týdnů, byl geometrický
průměr poklesu NT-pro-BNP oproti výchozí hodnotě 31 % ve skupině s nízkou dávkou 28 % ve skupině s vysokou dávkou
Studie AMBDlouhodobé údaje byly získány od 38 ze 41 pacientů léčených ambrisentanem v 24týdenní
randomizované studii. Průměrná doba léčby ambrisentanem činila 3,4 ± 1,8 roku přičemž 63 % pacientů bylo léčeno alespoň 3 roky a 42 % alespoň 4 roky. Pacienti mohli podle
potřeby v navazující otevřené studii užívat i další léčivé přípravky pro léčbu PAH. U většiny pacientů
byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná PAH funkční třídě dle klasifikace WHO. Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití činil 94,42 % po 3 letech
od zahájení léčby, respektive 90,64 % po 4 letech. Ve stejných časových bodech nevykazovalo
77,09 % a 73,24 % pacientů zhoršení PAH, přičemž zhoršení bylo definováno jako úmrtí příčinyzhoršení PAH, změna dávkování ambrisentanu, přidání nebo změna dávkování stávajícího léčivého
přípravku pro cílenou léčbu PAH, zvýšení funkční třídy podle klasifikace WHO, zhoršení 6MWD
nebo známky/příznaky pravostranného srdečního selhání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Ambrisentan se u lidí rychle vstřebává. Po perorálním podání je maximálních plazmatických
koncentrací ambrisentanu Cmax a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zvyšují úměrně s dávkou. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo za 4 dny při opakovaném podávání.

U zdravých dobrovolníků, kteří užívali ambrisentan nalačno nebo s jídlem s vysokým obsahem tuků,
byla provedena studie hodnotící možný vliv potravy. V této studii došlo ke snížení Cmax o 12 %
zatímco AUC zůstala nezměněna. Toto snížení maximální plazmatické koncentrace není klinicky
významné a ambrisentan proto lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Distribuce

Ambrisentan se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny. In vitro činila vazba ambrisentanu na
plazmatické proteiny v průměru 98,8 % a v rozmezí 0,2 – 20 mikrogramů/ml byla nezávislá na
koncentraci. Ambrisentan je vázán zejména na albumin glykoprotein.

Distribuce ambrisentanu do erytrocytů je nízká, průměrný poměr krev:plazma činí 0,57 u mužů a 0,u žen.

Biotransformace

Ambrisentan je nesulfonamidový ERA
Ambrisentan podléhá glukuronidaci pomocí izoenzymů UGT vzniku ambrisentan-glukuronidu metabolismu zejména působením CYP3A4 a v menší míře CYP3A5 a CYP2C19 za vzniku
4-hydroxymethyl-ambrisentanu 4-hydroxymethyl-ambrisentan glukuronid k lidskému receptoru pro endotelin je 65x nižší než u ambrisentanu. Nepředpokládá se tedy, že by
4-hydroxymethyl-ambrisentan v koncentracích zaznamenaných v plazmě mateřské látky
Údaje in vitro ukazují, že ambrisentan při koncentraci 300 μM vedl k méně než 50% inhibici
UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P450 koncentracích nemá inhibiční účinek na lidské transportéry, včetně Pgp, BCRP, MRP2, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3 a NTCP. Navíc, ambrisentan neindukuje expresi proteinů MRP2, Pgp nebo
BSEP v potkaních hepatocytech. Celkově vzato, in vitro data naznačují, že nelze předpokládat, že by
ambrisentan v klinicky relevantních koncentracích UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 nebo izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3Acytochromu P450 nebo transport přes BSEP, BCRP, PGP, MRP2, OATP1B1/3, nebo NTCP.

Vliv ambrisentanu v ustáleném stavu jednorázově podaného warfarinu dobrovolníků. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku warfarinu. Podobně současné podávání warfarinu neovlivňovalo farmakokinetiku
ambrisentanu
U 19 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv podávání sildenafilu po dobu 7 dnů dennědobu 7 dnů 13% zvýšení Cmax sildenafilu nedošlo při současném podání s ambrisentanem k žádným jiným
změnám farmakokinetických parametrů sildenafilu, N-desmethyl-sildenafilu ani ambrisentanu. Toto
mírné zvýšení Cmax sildenafilu není považováno za klinicky významné
U 23 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu v ustáleném stavu denněneměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku tadalafilu. Podobně současné podávání
s tadalafilem neovlivnilo farmakokinetiku ambrisentanu
U 16 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ketokonazolu při opakovaném podávání jedenkrát denněambrisentanu měřené pomocí AUCnepravděpodobné, že by tyto změny v expozici měly klinický význam, a proto může být ambrisentan
podáván současně s ketokonazolem.

Účinky opakovaných dávek cyklosporinu A ambrisentanu v rovnovážném stavu dennědávkách cyklosporinu A stoupaly cyklosporinem A dávka ambrisentanu má být u dospělých nebo pediatrických pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 50 kg omezena na 5 mg jednou denně, u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ až < 50 kg má být dávka omezena na 2,5 mg jednou denně ambrisentanu nemají na expozici cyklosporinu A žádný vliv, a proto žádná úprava dávky
cyklosporinu A není nutná.

U zdravých dobrovolníků byly studovány účinky akutních a opakovaných dávek rifampicinu jedenkrát denněpočátečních dávkách rifampicinu bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnoty AUCambrisentanu v důsledku inhibice OATP zprostředkované rifampicinem. Avšak po podání vícenásobných dávek
rifampicinu nebyl do osmého dne pozorován žádný klinicky významný vliv na expozici ambrisentanu.
Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni

U 15 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu farmakokinetiku digoxinu při jednorázovém podání. Opakované podání ambrisentanu vedlo
k mírnému zvýšení AUC0-last a nejnižších koncentrací digoxinu a k 29% zvýšení Cmax digoxinu.
Zvýšení expozice digoxinu pozorované při současném podávání opakovaných dávek ambrisentanu
nebylo považováno za klinicky významné a úprava dávkování digoxinu tedy není nutná
U zdravých dobrovolnic byl hodnocen vliv 12denního podávání ambrisentanu denněsníženy o 14 %že by mohly být klinicky významné
Eliminace

Ambrisentan a jeho metabolity jsou po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci vylučovány
zejména žlučí. Po perorálním podání se přibližně 22 % podané dávky vyloučí močí; 3,3 % ve formě
nezměněného ambrisentanu. Plazmatický eliminační poločas je u lidí v rozmezí 13,6 až 16,5 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Dospělá populace Výsledky populační farmakokinetické analýzy u zdravých dobrovolníků a pacientů s PAH prokázaly,
že farmakokinetika ambrisentanu není významně ovlivněna pohlavím ani věkem

Pediatrická populace

Pro pediatrickou populaci jsou k dispozici omezená farmakokinetická data. Farmakokinetika byla
hodnocena u pediatrických pacientů ve věku od 8 let do méně než 18 let v jedné klinické studii

Farmakokinetika ambrisentanu po perorálním podání u pacientů s PAH ve věku od 8 let do méně než
18 let po zohlednění tělesné hmotnosti zhruba odpovídala farmakokinetice u dospělých. Modelově
odvozené expozice v rovnovážném stavu vysokou dávkou pro všechny hmotnostní skupiny pohybovaly mezi 5. a 95. percentilem historické
expozice dospělé populace s nízkou dávkou
Porucha funkce ledvin
Ambrisentan nepodléhá významnému renálnímu metabolismu ani renální clearance V populační farmakokinetické analýze byla clearance kreatininu statisticky významnou veličinou
ovlivňující clearance ambrisentanu po perorálním podání. Snížení clearance po perorálním podání je
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin mírné by mohlo být klinicky významné. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je však nutná opatrnost

Porucha funkce jater
Hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním žlučí
a mohlo by se tedy předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici ambrisentanu. V populační farmakokinetické analýze se clearance po perorálním podání snižovala
v závislosti na zvyšujících se hladinách bilirubinu. Vliv bilirubinu je však mírný s pacientem s běžnou hodnotou bilirubinu 0,6 mg/dl by měl pacient s hladinou bilirubinu zvýšenou na
4,5 mg/dl přibližně o 30 % nižší clearance ambrisentanu po perorálním podáníambrisentanu nebyla u pacientů s poruchou funkce jater Léčba ambrisentanem se proto nemá zahajovat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo
s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k hlavnímu farmakologickému účinku této třídy léčiv by mohlo vést podání vysoké
jednorázové dávky ambrisentanu a příznakům souvisejícím s vazodilatací.

Nebylo prokázáno, že by ambrisentan inhiboval transport žlučových kyselin nebo že by byl významně
hepatotoxický.

Po dlouhodobém podávání byly u hlodavců v expozicích nižších, než odpovídají terapeutickým
hladinám u člověka, pozorovány zánět a změny epitelu nosní dutiny. U psů byla při dlouhodobém
podávání vysokých dávek ambrisentanu v expozicích vyšších než 20násobek expozice u člověka
pozorována mírná zánětlivá odpověď.

U potkanů, kterým byl podáván ambrisentan v expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické hodnoty
AUC, byla v nosní dutině zaznamenána hyperplazie nosní kosti kosti nebyla při podávání ambrisentanu pozorována u myší a psů. Na základě zkušeností s dalšími
sloučeninami je hyperplazie nosní skořepy u potkanů zjevnou odpovědí na nosní zánět.

Při testování in vitro na buňkách savců byl ambrisentan ve vysokých koncentracích klastogenní.
Mutagenní ani genotoxický účinek ambrisentanu nebyl v testech na bakteriích ani ve dvou in vivo
studiích na hlodavcích prokázán.

Ve 2letých studiích perorálního podávání u potkanů a myší nebyl prokázán karcinogenní potenciál.
Byl zaznamenán malý nárůst incidence fibroadenomů prsu potkanů při nejvyšší dávce. Systémová expozice ambrisentanu byla u samců potkanů při této dávce
dávce 10 mg/den.

Ve studiích toxicity při opakovaném perorálním podávání a ve studiích fertility provedených na
potkaních a myších samcích mimo bezpečnostní rozpětí byla zaznamenána testikulární tubulární
atrofie, která byla v některých případech spojena s aspermií. V průběhu hodnoceného období bez
podávání dávek se testikulární změny zcela neupravily. Nicméně ve studiích na psech trvajících až
39 týdnů při expozici 35krát vyšší, než je expozice u lidí určená na základě AUC, nebyly pozorovány
žádné testikulární změny. Při žádné z testovaných dávek pozorovány žádné účinky ambrisentanu na motilitu spermií. Při dávkách 300 mg/kg/den bylo
pozorováno mírné 100 mg/kg/den ambrisentanu na fertilitu u mužů není znám.

Ambrisentan měl u potkanů a králíků teratogenní účinky. Anomálie dolní čelisti, jazyka a/nebo patra
byly pozorovány ve všech testovaných dávkách. Ve studiích na potkanech byl navíc zaznamenán
zvýšený výskyt defektů komorového septa, defektů kmenových cév, anomálií štítné žlázy a thymu,
osifikace basisphenoidální kosti a lokalizace umbilikální arterie na levé straně močového měchýře
místo na pravé straně. Teratogenita je očekávaným nežádoucím účinkem celé třídy antagonistů
receptorů pro endotelin.

Při expozicích 3krát převyšujících AUC maximálních doporučených dávek u lidí vedlo podávání
ambrisentanu potkaním samicím v období od pozdní březosti po laktaci k nežádoucímu ovlivnění
mateřského chování, ke sníženému přežívání mláďat a k poškození reprodukční schopnosti potomstva

U juvenilních potkanů, kterým byl ambrisentan podáván perorálně jednou denně v období 7 až 26, nebo 62 dní po narození pozorováno snížení hmotnosti mozku změn, byly ale pozorovány změny dýchacích zvuků, apnoe a hypoxie. Uvedené jevy se vyskytly při
hodnotách AUC odpovídajících přibližně 1,8 až 7násobku pediatrické expozice při dávce 10 mg.
V další studii bylo snížení hmotnosti mozku po podání přípravku 5 týdnů starým potkanům přibližně odpovídá věku 8 let u lidíDostupné neklinické údaje neumožňují plné objasnění klinického významu těchto zjištění pro děti ve
věku do 8 let.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Volibris 2,5 mg potahované tablety
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý Makrogol
Sójový lecithin
Volibris 5 mg a 10 mg potahované tablety
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý Makrogol
Sójový lecithin Hlinitý lak červeně Allura AC
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Volibris 2,5 mg potahované tablety

roky

Volibris 5 mg a 10 mg potahované tablety

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Volibris 2,5 mg potahované tablety

Neprůhledné bílé lahvičky z HDPE polypropylenovým uzávěrem, zapečetěné polyethylenovou folií.
Lahvičky obsahují 30 potahovaných tablet.

Volibris 5 mg a 10 mg potahované tablety

PVC/PVDC/Al blistry.
Velikost balení s jednodávkovými blistry po 10×1 nebo 30×1 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Volibris 2,5 mg potahované tablety

EU/1/08/
Volibris 5 mg potahované tablety

EU/1/08/EU/1/08/
Volibris 10 mg potahované tablety

EU/1/08/EU/1/08/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. dubna Datum posledního prodloužení: 14. ledna

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

GlaxoSmithKline Trading Services Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před zahájením používání přípravku Volibris v jednotlivých členských státech si musí držitel
rozhodnutí o registraci nechat národním regulačním úřadem odsouhlasit obsah a formu edukačních
materiálů včetně způsobu jejich komunikace, distribuce a dalších aspektů programu.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že v každém členském státě, ve kterém je přípravek Volibris na
trhu, obdrží všichni pacienti, u kterých se předpokládá, že budou Volibris užívat, následující edukační
materiál:

• Připomínkovou kartu pacienta

Připomínková karta pacienta má obsahovat následující klíčové informace:

- že Volibris je teratogenní u zvířat;
- že těhotné ženy nesmí Volibris užívat;
- že ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci;
- že těhotenský test je třeba provádět každý měsíc;
- že je třeba provádět pravidelné monitorování jaterních funkcí, protože Volibris může způsobit
poškození jater.

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO LAHVIČKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Volibris 2,5 mg potahované tablety
ambrisentanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 2,5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu, sójový lecithin

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

potahované tablety

30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

volibris 2,5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Volibris 2,5 mg potahované tablety
ambrisentanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 2,5 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu, sójový lecithin

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

potahované tablety

30 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Volibris 5 mg potahované tablety
ambrisentanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu, sójový lecithin příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

potahovaná tableta

10x1 potahovaná tableta
30×1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/451/001 10 potahovaných tablet
EU/1/08/451/002 30 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

volibris 5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

blist

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Volibris 5 mg tablety
ambrisentanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline GSK

3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Volibris 10 mg potahované tablety
ambrisentanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu, sójový lecithin příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

potahovaná tableta

10×1 potahovaná tableta
30×1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/451/003 10 potahovaných tablet
EU/1/08/451/004 30 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

volibris 10 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

blist


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Volibris 10 mg tablety
ambrisentanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline GSK
3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Volibris 2,5 mg potahované tablety
Volibris 5 mg potahované tablety
Volibris 10 mg potahované tablety

ambrisentanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Volibris a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Volibris užívat
3. Jak se přípravek Volibris užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Volibris uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Volibris a k čemu se používá

Přípravek Volibris obsahuje léčivou látku ambrisentan. Ten patří do skupiny léků nazývaných další
antihypertenziva
Užívá se k léčbě plicní arteriální hypertenze starších. PAH je vysoký krevní tlak v cévách U lidí s PAH jsou tyto tepny zúžené, takže je pro srdce obtížnější vhánět krev do těchto tepen.
Důsledkem může být pocit únavy, závratě a dušnost.

Volibris rozšiřuje postižené plicní tepny, a tím usnadňuje vhánění krve srdcem do těchto tepen. Tak
dochází ke snížení krevního tlaku a k úlevě od obtíží.

Volibris může být také užíván v kombinaci s jinými léky k léčbě PAH.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Volibris užívat

Neužívejte přípravek Volibris:
• jestliže jste alergický• jestliže jste těhotná, jestliže plánujete těhotenství nebo jestliže byste mohla otěhotnět,
protože nepoužíváte vhodnou antikoncepční metodu informaci v bodě „Těhotenství“;
• jestliže kojíte. Přečtěte si informaci v bodě „Kojení“;
• jestliže máte onemocnění jater. Oznamte to svému lékaři, který rozhodne, zda je pro Vás léčba
tímto přípravkem vhodná;
• jestliže máte plicní fibrózu z neznámé příčiny
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Volibris se poraďte s lékařem:
• jestliže máte problémy s játry;
• jestliže máte anemii • jestliže máte otoky rukou, kotníků nebo nohou způsobené zadržováním tekutin • jestliže máte plicní onemocnění, při kterém jsou blokovány cévy v plicích nemoc
→ lékař rozhodne, zda je pro Vás přípravek Volibris vhodný.

V průběhu léčby Vám budou prováděny pravidelné krevní testy
Před zahájením léčby přípravkem Volibris a dále v průběhu léčby Vám bude lékař provádět
v pravidelných intervalech krevní testy, aby zjistil:
• zda nemáte anemii;
• zda máte v pořádku játra.

→ Je důležité, aby Vám byly pravidelně prováděny tyto krevní testy po celou dobu užívání přípravku
Volibris.

Známky možné poruchy jater zahrnují:
• sníženou chuť k jídlu;
• pocit na zvracení • zvracení;
• vysokou tělesnou teplotu • bolest žaludku • zežloutnutí kůže nebo očního bělma • tmavou moč;
• svědění kůže.

Pokud zaznamenáte některou z výše uvedených známek:

→ Oznamte to okamžitě svému lékaři.

Děti
Nepodávejte tento přípravek dětem mladším 8 let, protože jeho bezpečnost a účinnost v této věkové
skupině nejsou známy.

Další léčivé přípravky a přípravek Volibris
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Začnete-li užívat cyklosporin A bude muset upravit dávku přípravku Volibris.

Pokud užíváte rifampicin kontrolovat, pokud začínáte užívat přípravek Volibris poprvé.

Pokud užíváte jiné léky k léčbě PAH sledovat.

→ Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte kterýkoliv z těchto léků.

Těhotenství
Přípravek Volibris může poškodit nenarozené dítě, pokud došlo k těhotenství před léčbou, v průběhu
léčby nebo brzy po ukončení léčby.

→ Pokud je možné, že byste mohla otěhotnět, používejte v průběhu léčby přípravkem Volibris
účinnou antikoncepční metodu
→ Neužívejte přípravek Volibris, jestliže jste těhotná nebo plánujete těhotenství.

→ Pokud v průběhu léčby přípravkem Volibris otěhotníte nebo si myslíte, že byste mohla být
těhotná, oznamte to okamžitě svému lékaři.

Ženy, které by mohly otěhotnět, lékař požádá, aby podstoupily těhotenský test ještě před
zahájením léčby přípravkem Volibris a dále pak v pravidelných intervalech v průběhu léčby tímto
přípravkem.

Kojení
Není známo, zda se léčivá látka přípravku Volibris vylučuje do lidského mateřského mléka.

→ V průběhu léčby přípravkem Volibris nekojte. Poraďte se o tom se svým lékařem.

Fertilita
U mužů užívajících přípravek Volibris může dojít ke snížení počtu spermií. Máte-li jakékoli otázky
nebo máte-li nějaké obavy související s touto skutečností, poraďte se se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Volibris může způsobit nežádoucí účinky jako nízký krevní tlak, závrať a únavu které mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Příznaky spojené s Vaším onemocněním
mohou také nepříznivě ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

→ Pokud se necítíte dobře, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje.

Přípravek Volibris obsahuje laktózu
Tablety přípravku Volibris obsahují malé množství cukru nazývaného laktóza. Pokud Vám lékař
sdělil, že nesnášíte některé cukry:

→ Poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Volibris obsahuje lecithin získaný ze sóji
Pokud jste alergickýVolibris“
Tablety přípravku Volibris 5 mg and 10 mg obsahují azobarvivo hlinitý lak červeně Allura
To může vyvolat alergickou reakci
Přípravek Volibris obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Volibris užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Jaké množství přípravku Volibris se užívá

Dospělí
Obvyklá dávka přípravku Volibris je jedna 5mg tableta užívaná jedenkrát denně. Lékař může zvýšit
dávku na 10 mg jedenkrát denně.

Pokud užíváte cyklosporin A, neužívejte více než jednu 5mg tabletu přípravku Volibris jednou denně.

Dospívající a děti ve věku od 8 let do méně než 18 let

Obvyklá počáteční dávka přípravku Volibris
Tělesná hTělesná hmotnost alespoň 20㌵䩥搀 
䰀ékař se může rozhodnout Vám dávku zvýšit. Je důležité, aby děti chodily na pravidelné kontroly
k lékaři, protože s přibývajícím věkem nebo přibývající tělesnou hmotností je třeba dávku upravit.

Pokud je současně užíván cyklosporin A, je dávka přípravku Volibris u dospívajících a dětí s tělesnou
hmotností menší než 50 kg omezena na 2,5 mg jednou denně, případně na 5 mg jednou denně, pokud
je tělesná hmotnost pacienta 50 kg a více.

Jak se Volibris užívá
Doporučuje se užívat tablety každý den ve stejnou dobu. Tablety užívejte celé a zapijte sklenicí vody.
Tablety nedělte, nedrťte ani nežvýkejte. Přípravek Volibris můžete užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Vyjmutí tablety z blistru Tyto tablety jsou dodávány ve speciálním balení, které zamezuje dětem jejich vyjímání.


1. Oddělte jednu tabletu: roztrhněte podél dělicích čar, abyste oddělil



2. Sloupněte vnější vrstvu: začněte u barevného rohu, nadzvedněte vnější vrstvu a stáhněte ji přes
„kapsu“.



3. Vytlačte tabletu: jemně zatlačte na jeden konec tablety skrze fóliovou vrstvu.



Přípravek Volibris 2,5 mg tablety se dodává v lahvičce, nikoli v blistru.

Jestliže jste užilPokud jste užilbolest hlavy, návaly horka, pocit na zvracení točení hlavy:

→ Pokud jste užillékárníkem.

Jestliže jste zapomnělZapomenete-li si vzít dávku přípravku Volibris, užijte tabletu hned, jakmile si své opomenutí
uvědomíte. Potom pokračujte v užívání stejně jako předtím.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalK udržení Vašeho onemocnění PAH pod kontrolou je třeba v léčbě přípravkem Volibris pokračovat
dlouhodobě.

→ Nepřestávejte užívat přípravek Volibris bez souhlasu Vašeho lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky
Pokud se u Vás některý z nich objeví, sdělte to svému lékaři:

Alergické reakce
Toto je častý nežádoucí účinek, který může postihnout až 1 z 10 osob. Můžete zaznamenat:
• vyrážku, svědění a otok s dýcháním a polykáním.

Otok Toto je velmi častý nežádoucí účinek, který může postihnout více než 1 z 10 osob.

Srdeční selhání
To je způsobeno tím, že srdce nepumpuje dostatek krve. Toto je častý nežádoucí účinek a může
postihnout až 1 z 10 osob. Příznaky zahrnují:
• dušnost;
• extrémní únavu;
• otoky v oblasti kotníků a nohou.

Snížení počtu červených krvinek Toto je velmi častý nežádoucí účinek, který může postihnout více než 1 z 10 osob. V některých
případech vyžaduje podání krevní transfuze. Příznaky zahrnují:
• únavu a slabost;
• dušnost;
• celkový pocit nemoci.

Nízký tlak krve Toto je častý nežádoucí účinek, který může postihnout až 1 z 10 osob. Příznaky zahrnují:
• točení hlavy.

→ Pokud zaznamenáte dítěteneprodleně svému lékaři.

Je důležité, aby Vám byly pravidelně prováděny krevní testy ke zjištění případné anemie a ke
kontrole správné funkce jater. Ujistěte se, že jste si přečetlVám budou prováděny krevní testy“ a „Známky možné poruchy jater zahrnují“.

Další nežádoucí účinky
Velmi časté • bolest hlavy;
• závrať;
• palpitace • zhoršení dušnosti krátce po zahájení léčby přípravkem Volibris;
• rýma, ucpaný nos, překrvení a bolest vedlejších nosních dutin;
• pocit na zvracení • průjem;
• pocit únavy.

V kombinaci s tadalafilem Navíc k uvedenému výše:
• návaly horka • nevolnost • bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi.

Časté • rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku;
• mdloby;
• abnormální výsledky krevních testů jaterních funkcí;
• rýma;
• zácpa;
• bolest žaludku • bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi;
• návaly horka • nevolnost • pocit slabosti;
• krvácení z nosu;
• vyrážka.

V kombinaci s tadalafilem
Navíc k uvedenému výše • ušní šelest
Méně časté • poškození jater;
• zánět jater způsobený vlastním obranným systémem organismu
V kombinaci s tadalafilem
• náhlá ztráta sluchu.

Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících
Očekává se, že budou podobné jako výše uvedené nežádoucí účinky u dospělých.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Volibris uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za EXP.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní opatření pro uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Volibris obsahuje

Léčivou látkou je ambrisentanum.
Jedna potahovaná tableta obsahuje ambrisentanum 2,5 mg, 5 mg nebo 10 mg.

2,5mg tablety:
Pomocnými látkami jsou: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy,
magnesium-stearát, polyvinylalkohol, mastek, oxid titaničitý
5mg a 10mg tablety:
Pomocnými látkami jsou: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy,
magnesium-stearát, polyvinylalkohol, mastek, oxid titaničitý a hlinitý lak červeně Allura AC
Jak přípravek Volibris vypadá a co obsahuje toto balení

Volibris 2,5 mg potahovaná tableta mm s vyraženým „GS“ na jedné straně a „K11“ na straně druhé.

Volibris 5 mg potahovaná tableta velikosti 6,6 mm s vyraženým „GS“ na jedné straně a „K2C“ na straně druhé.

Volibris 10 mg potahovaná tableta velikosti 9,8 mm × 4,9 mm s vyraženým „GS“ na jedné straně a „KE3“ na straně druhé.

Přípravek Volibris je dodáván jako 2,5mg potahované tablety v lahvičce. Jedna lahvička obsahuje
30 tablet.

Přípravek Volibris je dodáván ve formě 5mg nebo 10mg potahovaných tablet uložených
v jednodávkových blistrech po 10×1 nebo 30×1 potahované tabletě.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
GlaxoSmithKline 12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko

Výrobce
GlaxoSmithKline Trading Services Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 Lietuva
GlaxoSmithKline Tel: + 370
България
GlaxoSmithKline Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika 
䜀吀
Magyarország
GlaxoSmithKline Tel.: + 36
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com

Malta
GlaxoSmithKline Tel: + 356
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 Eesti
GlaxoSmithKline Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 es-ci@gsk.com


Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 FI.PT@gsk.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline Tel: + 385
România
GlaxoSmithKline Tel: + 40
Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 Slovenija
GlaxoSmithKline Tel: + 386
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Tel: + 421
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
GlaxoSmithKline Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
GlaxoSmithKline Tel: + 371
United Kingdom GlaxoSmithKline Tel: + 44

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též
odkazy na další webové stránky, týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.