rodový: imatinib
Účinná látka: Skupina ATC: L01XE01 - imatinib
Obsah účinnej látky: 100MG, 400MG
balenie: Unit-dose blister
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
C2-Internal1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Imatinib Accord 100 mg potahované tabletyImatinib Accord 400 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta
ImatinibAccord 100 mg potahované tabletyHnědooranžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým „IM“ na jedné straně půlicí rýhy
a „T1“ na druhé straně půlicí rýhy a hladké na druhé straně tablety.
Imatinib Accord 400 mg potahované tabletyHnědooranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým „IM“ na jedné straně půlící rýhy
a „T2“ na druhé straně půlící rýhy a hladké na druhé straně tablety.
Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Imatinib Accord je indikován k léčbě• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní dřeně považována za léčbu první volby.
• dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala
léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní
akutní lymfoblastickou leukemií • dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
• dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů • dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem eozinofilní leukemií
Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.
Imatinib Accord je indikován:
• k léčbě dospělých pacientů s Kit maligními stromálními nádory zažívacího traktu • k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by neměl
C2-Internaladjuvantní léčbu podstoupit.
• k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastazujícím DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.
U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle výskytu celkové
hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle výskytu
hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle stupně hematologické
odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním
a/nebo metastazujícím GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby
GIST. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru
PDGFR jsou velmi omezené k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u
těchto uvedených onemocnění.
4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami
a maligními sarkomy.
Dávkování u CML u dospělých pacientů
Doporučená dávka přípravku Imatinib Accord je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML mg/den. Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a
kostní dřeni < 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 x 109 /l.
U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka přípravku Imatinib Accord mg/den. Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů:
blasty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ % vztahu k léčbě.
U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Blastická krize je
definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % nebo extramedulárním postižením jiným
než hepatosplenomegalií.
Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Vliv
zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.
U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg
nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit
dávku ze 600 mg na maximum 800 mg nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za
následujících okolností: při progresi onemocnění léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo
cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické
odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného
výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.
Dávkování u CML u dětí a dospívajících
Dávkování pro děti a dospívající má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu 340 mg/m2 denně se doporučuje dětem a dospívajícím s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi
CML denní dávka rozdělena do dvou částí – jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v
současnosti založeno na malém počtu pediatrických pacientů
C2-Internallet věku nejsou zkušenosti.
U dětí a dospívajících je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně
neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi
onemocnění hematologické odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo
při ztrátě před tím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané
dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při
vyšších dávkách.
Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů
U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Hematologové se
specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.
Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci
s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi chemoterapie léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu
přináší lepší výsledky.
Pro dospělé pacienty s relabující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce
600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění.
Dávkování u Ph+ ALL u dětí a dospívajících
Dávkování pro děti a dospívající má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu dospívajících s Ph+ ALL se doporučuje dávka 340 mg/m2 denně 600 mg
Dávkování u MDS/MPD
U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka přípravku Imatinib Accord 400 mg/den.
Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese
onemocnění
Dávkování u HES/CEL
U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka přípravku Imatinib Accord 100 mg/den.
Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je
při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.
Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.
Dávkování u GIST
U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka
Přípravku Imatinib Accord 400 mg/den.
Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg u
pacientů s progresí při užívání nižší dávky
C2-InternalTrvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba pacientů s GIST do progrese onemocnění. V
době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců dosažení odpovědi nebyl studován.
Doporučená dávka přípravku Imatinib Accord k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST
je 400 mg/den. Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích,
které byly podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců
Dávkování u DFSP
U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka imatinibu 800 mg/den.
Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba
do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční
závažnosti příhody.
Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má by být léčba imatinibem přerušena, dokud
se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN.
Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka
snížena ze 400 na 300 mg nebo ze 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí a dospívajících ze
340 na 260 mg/m2/den.
Hematologické nežádoucí účinky
Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,
jak je uvedeno v následující tabulce.
Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:
HES/CEL dávka 100 mgANC < 1,0 x 109/l
a/nebotrombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání přípravku Imatinib trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Accord na úrovni předchozí dávky před závažnými nežádoucími účinkyChronická fáze CML,
MDS/MPD a GIST
400 mgHES/CEL 400 mgANC < 1,0 x 109/la/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání přípravku Imatinib trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Accord na úrovni předchozí dávky před závažnými nežádoucími účinky3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l,
opakujte bod 1 a léčbu přípravkem
Imatinib Accord obnovte sníženoudávkou 300 mg.
C2-Internal
Chronická fáze CML u
dětí ANC < 1,0 x 109/la/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání přípravku Imatinib trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Accord na úrovni předchozí dávky před závažnými nežádoucími účinky3. V případě opakování ANC < 1,0 x109/l
a/nebo trombocytů < 50 x109/l, opakujte
bod 1 a léčbu přípravkem Imatinib
Accord obnovte sníženou dávkou260 mg/m2.
Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize aPh+ ALL dávka 600 mgaANC < 0,5 x 109/l
a/nebotrombocyty < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií 2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku přípravku Imatinib Accord
na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte
podávání přípravku Imatinib Accord,
dokud není ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty
≥ 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou
300 mg.
Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize udětí 340 mg/m2aANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií 2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku přípravku Imatinib Accord
na 260 mg/m2.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 200 mg/m2.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte
podávání přípravku Imatinib Accord,
dokud není ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty
≥ 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou
200 mg/m2.
DFSP
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l1. Přerušte podávání přípravku Imatinib trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu přípravkem Imatinib Accord v dávce 600 mg.
3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l,
opakujte bod 1 a léčbu přípravkem
Imatinib Accord obnovte se sníženoudávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů
婶泡Porucha funkce jater
C2-InternalImatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí
jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud
není tolerována
Klasifikace dysfunkce jater:
Dysfunkce jater Vyšetření jaterních funkcí
䰀bilirubin je > ULNStředně těžkáTěžká唀䰀一‽潲滭䅓吀‽
Porucha funkce ledvin
U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální
dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována,
může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena 4.4 a 5.2
Starší osoby
U starších osob nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které
zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány
významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších osob není nutné doporučovat
zvláštní dávkování.
Pediatrická populace
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších
než 1 rok velmi omezené.
Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí a dospívajících mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST
a HES/CEL nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou
shrnuty v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Předepsaná dávka má být užívána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se
minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg by měly být
podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně,
ráno a večer.
Pro pacienty, kteří nemohou polykat celé potahované tablety, je možné rozpustit tablety ve sklenici
minerální vody nebo v jablečnému džusu. Požadovaný počet tablet by měl být umístěn do
odpovídajícího množství nápoje zamíchán lžičkou. Suspenze má být podána ihned po úplném rozpuštění tablet
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
C2-Internal
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.
Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy 4.5sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidinnebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti
Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako
třezalka tečkovanáselhání léčby. Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu bod 4.5
Hypotyreóza
Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla
provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu
Hepatotoxicita
Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů
s dysfunkcí jater elementů v periferní krvi a jaterní enzymy s GIST mohou mít metastázy v játrech, které mohou vést k narušení jaterních funkcí.
Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní
nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými
režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány,
jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají
spojeny s poruchou jaterních funkcí
Retence tekutin
Výskyt závažné retence tekutin hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se
důrazně doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být
pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.
V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších osob a u pacientů se srdečním
onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou
pozornost.
Pacienti se srdečním onemocněním
Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním
selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky
shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.
U pacientů s hypereosinofilním syndromem ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po
zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů,
zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně
časté kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo
C2-Internalstanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.
Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo
být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům
s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit
vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek
kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání
systémových kortikosteroidů léčby imatinibem.
Gastrointestinální krvácení
Ve studii u pacientů s neresekovatelným a/nebo metastazujícím GIST bylo hlášeno jak
gastrointestinální, tak i intratumorózní krvácení identifikovány žádné predispoziční faktory koagulaceProtože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST,
má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.
V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také
gastrická antrální vaskulární ektázie V případě potřeby může být léčba imatinibem ukončena.
Syndrom nádorového rozpadu
Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba
vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní
hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Accord mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na
odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem
Imatinib Accord, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s
ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV
FototoxicitaZ důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo
minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být o tomto riziku poučeni a mají
používat ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření
Trombotická mikroangiopatieInhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Imatinib
Accord, jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie pacienta, který užívá přípravek Imatinib Accord, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s
TMA, má se léčba přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTSa stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s
nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem Imatinib Accord nemá být obnovena.
C2-Internal
Laboratorní testy
Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u
pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto
cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů
s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba
imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.
U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce bilirubin, alkalická fosfatáza
U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů
s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu
podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou poruchou renálních funkcí mají být léčeni
s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena
Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí.
Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě
sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální
dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být provedena vhodná opatření a léčba, která je
v souladu se standardními léčebnými doporučeními.
Pediatrická populace
U dětí a jedinců v prepubertálním věku retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých
podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen
statisticky významný pokles výšky. Doporučuje se pečlivé sledování růstu dětí a dospívajících léčených imatinibem
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:
Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová
antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je
erythromycin, klarithromycin a telithromycinkoncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu 26 % a AUC o 40 %
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:
Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovanámohou významně snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí
léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu
měla za následek snížení Cmax nejméně o 54 % a AUCpředchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy,
kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptika fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o % oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo
C2-Internaljiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.
Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna imatinibem
Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3As úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidinImatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 triazolobenzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů
HMG-CoA reduktázy, tj. statinů atd.
Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat
nízkomolekulární nebo standardní heparin.
In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té,
která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na
metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu o
přibližně 23 % CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost
substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených
metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.
In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice
nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a
paracetamolu nebyly studovány.
Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.
U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu
snížena, pokud se podává spolu s imatinibem mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.
U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie
známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat,
protože bylo hlášeno, že souběžné užívání s asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní
toxicity
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a po
dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Accord.
Těhotenství
K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh
byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených
dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu není známé. Imatinib lze v těhotenství použít pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během
těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.
C2-Internal
Kojení
O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících žen
ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka.
Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka.
Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka
kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy kojit během
léčby a po dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Accord.
Fertilita
Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna, byly však pozorovány
účinky na reprodukční parametry zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají
o svou fertilitu během léčby imatinibem, by se měli poradit se svým lékařem.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí
účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů
doporučuje zvýšená opatrnost.
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profiluU pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada dalších zdravotních potíží, kvůli
nimž je obtížné hodnotit kauzalitu nežádoucích účinků vzhledem k různým symptomům souvisejícím
se základním onemocněním, jeho progresí nebo množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků.
Během klinického hodnocení přípravku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly
v příčinné souvislosti s podáváním přípravku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných
pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů
v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U GIST bylo podávání přípravku přerušeno pro nežádoucí účinky související s lékem u
% pacientů.
Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla
častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobená základním
onemocněním. Ve studii u pacientů s neresekovatelným a/nebo metastazujícím GIST se u 7 pacientů vyskytlo krvácení do gastrointestinálního traktu CTC stupně 3/4 do nádoru zdrojem krvácení do gastrointestinální traktu do nádoru může být někdy závažné, v některých případech fatální. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky vyvolané lékem v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest
břicha, únava, svalová bolest, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve
všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto
otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou
nebo snížením dávky imatinibu.
Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována
přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití omezených
údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí a dospívajících shodují se
C2-Internalznámým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti
u dětí a dospívajících s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjistěné nové obavy týkající se
bezpečnostni.
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné
nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem
zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly
u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četností výskytu jsou definovány podle
následujících pravidel jako: velmi časté 1/100nelze určit
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.
Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.
Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulceInfekce a infestaceMéně časté Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné Mykotické infekceNení známo Reaktivace hepatitidy B*Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené Vzácné Syndrom nádorového rozpadu
Není známo Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*Poruchy imunitního
systému
Není známo Anafylaktický šok*Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi časté Neutropenie, trombocytopenie, anemieČasté Pancytopenie, febrilní neutropenieMéně časté 7 U R P E R F \ W H P L H Vzácné Hemolytická anemie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté AnorexieMéně časté Hypokalemie, ] Y ê ã H Q i dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie,
hyponatremie
Vzácné Hyperkalemie, hypomagnezemie
Psychiatrické poruchyČasté Insomnie
Méně časté Deprese, snížení libida, úzkostVzácné Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
C2-InternalVelmi časté Bolest hlavyČasté Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení
Vzácné Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo Cerebrální edém*
Poruchy okaČasté Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
suché oka, rozmazané vidění
Méně časté Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do
sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné Katarakta, glaukom, papiloedémNení známo Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintuMéně časté Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchyMéně časté Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo Perikarditida*, srdeční tamponáda*Cévní poruchyČasté Zrudnutí, krváceníMéně časté Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo Trombóza/embolie*Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté Dušnost, epistaxe, kašelMéně časté Pleurální výpotek5, laryngofaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchyVelmi časté Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v
ústech, gastritida
Méně časté Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, eruktace, melena,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné . R O L W L G D Není známo , O H X V , divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie Poruchy jater a žlučových cest
Časté = Y ê ã H Q t Méně časté Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné Jaterní selhání8, jaterní nekrózaPoruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážkaČasté 3 U X U L W X V fotosenzitivní reakce Méně časté Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená