CYRAMZA - leták

rodový: ramucirumab
Účinná látka:
Skupina ATC: L01XC21 - ramucirumab
Obsah účinnej látky: 10MG/ML
balenie: Vial


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cyramza 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje ramucirumabum 10 mg.

Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje ramucirumabum 100 mg.
Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje ramucirumabum 500 mg.

Ramucirumab je lidská IgG1 monoklonální protilátka produkovaná v myších technologií rekombinantní DNA.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje přibližně 17 mg sodíku.
Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje přibližně 85 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Koncentrát je čirý až mírně opalizující bezbarvý až lehce nažloutlý roztok, pH 6,0.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom žaludku

Přípravek Cyramza je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým
karcinomem žaludku nebo adenokarcinomem gastroesofageální junkce s progresí choroby po
předchozí chemoterapii platinou a fluoropyrimidinem
Přípravek Cyramza je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem
žaludku nebo adenokarcinomem gastroesofageální junkce s progresí choroby po předchozí
chemoterapii platinou nebo fluoropyrimidinem, u kterých není vhodná léčba v kombinaci
s paklitaxelem
Kolorektální karcinom

Přípravek Cyramza je v kombinaci s FOLFIRI k léčbě dospělých pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem onemocnění na předchozí léčbě bevacizumabem, oxaliplatinou a fluoropyrimidinem nebo po ní.

Nemalobuněčný karcinom plic

Přípravek Cyramza je v kombinaci s erlotinibem indikován k léčbě první linie u dospělých pacientů
s metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic s aktivujícími mutacemi receptoru pro
epidermální růstový faktor
Přípravek Cyramza je v kombinaci s docetaxelem indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých po chemoterapii
založené na platině došlo k progresi onemocnění.

Hepatocelulární karcinom

Monoterapie přípravkem Cyramza je indikována k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nebo
neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem, kteří mají sérový alfa-fetoprotein ≥400 ng/ml, a kteří byli dříve léčeni sorafenibem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu ramucirumabem musí zahájit a dohlížet na ni lékař zkušený v oboru onkologie.

Dávkování

Karcinom žaludku a adenokarcinom gastroesofageální junkce
Cyramza v kombinaci s paklitaxelem
Doporučená dávka ramucirumabu je 8 mg/kg 1. a 15. den 28denního cyklu, před infuzí paklitaxelu.
Doporučená dávka paklitaxelu je 80 mg/m2, podávaná ve formě intravenózní infuze po dobu přibližně
60 minut 1., 8. a 15. den 28denního cyklu. Před každou infuzí paklitaxelu je třeba u pacienta provést
kompletní vyšetření krevního obrazu a biochemický rozbor krve k posouzení funkce jater. Kritéria,
která musejí být splněna před každou infuzí paklitaxelu, jsou uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1: Kritéria, která musí být splněna před každým podáním paklitaxelu

Kritéria
Neutrofily 1. den: ≥ 1,5 x 109/l
8. a 15. den: ≥ 1,0 x 109/l
Trombocyty 1. den: ≥100 x 109/l
8. a 15. den: ≥75 x 109/l
Bilirubin <1,5násobek horní hranice normálních hodnot Aspartátaminotransferáza
alaninaminotransferáza Žádné jaterní metastázy: ALT/AST ≤ 3násobek
ULN
Jaterní metastázy: ALT/AST ≤ 5násobek ULN

Cyramza v monoterapii
Doporučená dávka ramucirumabu v monoterapii je 8 mg/kg každé 2 týdny.

Kolorektální karcinom

Doporučená dávka ramucirumabu je 8 mg/kg s podáním jednou za 2 týdny ve formě intravenózní
infuze před podáním FOLFIRI. Před chemoterapií je třeba mít k dispozici kompletní krevní obraz
pacienta. Kritéria, která je nutné splnit před podáním FOLFIRI, naleznete v tabulce 2.

Tabulka 2: Kritéria, která musí být splněna před podáním FOLFIRI

Kritéria
Neutrofily ≥1,5 x 109/l
Trombocyty ≥100 x 109/l
Gastrointestinální toxicita
spojená s chemoterapií
≤ stupeň 1 národního onkologického ústavu pro nežádoucí
příhody [NCI CTCAE; National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events]
Nemalobuněčný karcinom plic
Přípravek Cyramza v kombinaci s erlotinibem pro léčbu NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR
Doporučená dávka ramucirumabu v kombinaci s erlotinibem je 10 mg/kg s podáním jednou za dva
týdny.

Před zahájením léčby ramucirumabem a erlotinibem má být pomocí validované zkušební metody
stanoven stav mutace EGFR. Informace o dávkování a způsobu podávání erlotinibu viz příslušné
informace pro předepisování erlotinibu.

Přípravek Cyramza v kombinaci s docetaxelem k léčbě NSCLC po chemoterapii na bázi platiny
Doporučená dávka ramucirumabu je 10 mg/kg podávaná první den 21denního cyklu před infuzí
docetaxelu. Doporučená dávka docetaxelu je 75mg/m2 podávaná jako intravenózní infuze po dobu
přibližně 60 minut první den každého 21denního cyklu. U pacientů z Východní Asie má být zváženo
použití snížené počáteční dávky docetaxelu 60 mg/m2 první den 21denního cyklu. Pro specifické
informace o dávkování docetaxelu viz příslušné informace pro předepisování docetaxelu.

Hepatocelulární karcinom
Doporučená dávka ramucirumabu v monoterapii je 8 mg/kg každé 2 týdny.

Měření alfa-fetoproteinu
K léčbě ramucirumabem mají být vybráni pacienti s HCC s koncentrací AFP v séru ≥400 ng/ml
stanovenou validovaným AFP testem
Délka léčby

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese choroby nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity.

Premedikace

Před infuzí ramucirumabu se doporučuje premedikace antagonistou histaminových H1 receptorů
stupně závažnosti, musí být premedikace podána při všech dalších infuzích. Pokud u pacienta dojde k
reakci v souvislosti s podáním infuze podejte dexamethason následující léčivé přípravky nebo jejich ekvivalenty: intravenózně podávaný antagonista
histaminových H1 receptorů
Požadavky na premedikaci a další informace viz též v příslušných informacích pro předepisování
přípravků s paklitaxelem, přípravků se složkami FOLFIRI a docetaxelem.

Úprava dávkování u ramucirumabu

Reakce související s podáním infuze
Pokud u pacienta dojde k IRR 1. nebo 2. stupně závažnosti, je třeba rychlost infuze ramucirumabu
snížit o 50 % po celou dobu trvání infuze a u všech následujících infuzí. Pokud dojde k IRR 3. nebo 4.
stupně závažnosti, je třeba ramucirumab okamžitě a trvale vysadit
Hypertenze
Krevní tlak pacientů je třeba monitorovat před každým podáním ramucirumabu a léčit podle klinické
indikace. V případě závažné hypertenze je třeba až do doby její kompenzace farmakoterapií léčbu
ramucirumabem dočasně přerušit. V případě klinicky významné hypertenze, kterou nelze bezpečně
kompenzovat pomocí antihypertenzní léčby, je třeba léčbu ramucirumabem vysadit trvale 4.4
Proteinurie
Během léčby ramucirumabem je třeba u pacientů monitorovat případný rozvoj nebo zhoršení
proteinurie. Pokud se na testovacím proužku objeví bílkovina ≥2, je třeba provést 24hodinový sběr
moči. Pokud hladina bílkoviny v moči dosáhne ≥2 g/24 hodin, je třeba léčbu ramucirumabem dočasně
přerušit. Jakmile se hladina bílkoviny v moči vrátí na <2 g/24 hodin, je možné se vrátit k léčbě
sníženou dávkou
Pokud hladina bílkoviny v moči dosáhne >3 g/24 hodin nebo v případě rozvoje nefrotického
syndromu, je třeba léčbu ramucirumabem trvale vysadit.

Tabulka 3: Snížení dávky ramucirumabu při proteinurii

Počáteční dávka
ramucirumabu
První snížení dávky na Druhé snížení dávky na
mg/kg 6 mg/kg 5 mg/kg
10 mg/kg 8 mg/kg 6 mg/kg

Elektivní chirurgický výkon nebo zpomalené hojení ran
Léčbu ramucirumabem je třeba dočasně přerušit nejméně 4 týdny před elektivním chirurgickým
zákrokem. Při komplikovaném hojení rány, je třeba léčbu ramucirumabem dočasně přerušit až do
úplného zhojení
Trvalé vysazení
Léčbu ramucirumabem je třeba trvale vysadit v těchto případech:
Závažné arteriální tromboembolické příhody Gastrointestinální perforace Závažné krvácení: krvácení 3. nebo 4. stupně závažnosti dle NCI CTCAE Spontánního vytvoření píštěle Jaterní encefalopatie nebo hepatorenální syndrom
Úpravy dávky paklitaxelu

Podle stupně toxicity u daného pacienta lze uplatnit snížení dávky paklitaxelu. U hematologické
toxicity 4. stupně nebo nehematologické toxicity 3. stupně závažnosti dle NCI CTCAE související s
paklitaxelem se doporučuje snížit dávku paklitaxelu ve všech následujících cyklech o 10 mg/m2.
Pokud tato toxicita přetrvává nebo se znovu objeví, doporučuje se druhé snížení o 10 mg/m2.

Úpravy dávky FOLFIRI

U specifických toxicit lze snížit dávky jednotlivých složek FOLFIRI. Úpravy dávek jednotlivých
složek FOLFIRI je nutné provádět nezávisle. Bližší informace naleznete v tabulce 4. Tabulka 5 uvádí
podrobnosti k odložení dávek nebo snížení dávek složek FOLFIRI v dalším cyklu na základě
maximálního stupně specifických nežádoucích účinků.

Tabulka 4: Snížení dávky FOLFIRI

Složka 
FOLFIRIa
ÒURYH
ÒYRGQt000466004620046 
Tabulka 5: Úpravy dávek složek FOLFIRI kvůli specifickým nežádoucím účinkům
Nežádoucí účinky Stupeň
NCI
CTCAE
ÒSUDYDo 1 úroveň.
U relabujícího průjmu stupně 2 snižte dávky 5-FU a
irinotekanu o 1 úroveň⸀ 
aa irinotekanu o 2 úrovně.
Pokud průjem stupně 4 neklesne na stupeň ≤1, vysaďte 5-FU a
irinotekan až do poklesu na stupeň ≤1, maximálně 湡一tabulce 2 jsou splněna.
Hematologická kritéria v
tabulce 2 nejsou splněna.
2Odložte 㔀maximálně o 28* dní až do
poklesu na stupeň ≤1, poté
snižte dávky 5-FU a
irinotekanu o 1 úroveň.
4 Snižte úroveň dávky 5-FU D
irinotekanu o 2.
Odložte 5maximálně o 28* dní až do
poklesu na stupeň ≤1, poté
snižte dávky 5-FU a
irinotekanu o 2 úrovně.
Stomatitida/mukositida 2 Pokud stomatitida/mukositida klesla na stupeň ≤1, snižte
dávky 5-FU o 1 úroveň.
U relabující stomatitidy stupně 2 snižte dávky 5-FU o úrovně.
 3RNXGGiYNy 5-Pokud mukositida/stomatitida stupně 3 neklesne na stupeň ≤1,
odložte 5-FU maximálně o 28* dní až do poklesu na stupeň
≤1, poté snižte dávky 5-FU o   9\VD
WH 5-”Febrilní neutropenie +HPDWRORJLFNiWDEXOFHKRUHþNDHematologická kritéria v
tabulce 2 nejsou splněna a
horečka ustoupila.
Snižte dávkirinotekanu o 2 úrovně.
Odložte 5maximálně o 28* dní až do
poklesu na stupeň ≤1, poté
snižte dávky 5-FU a
irinotekanu o 2 úrovně. Před
dalším cyklem zvažte použití
růstových*28denní období začíná dnem 1 cyklu následujícího po ADR.

Úpravy dávkování docetaxelu

Podle stupně toxicity u daného pacienta lze uplatnit snížení dávky docetaxelu. U pacienů, u kterých se
během léčby docetaxelem objevily buď febrilní neutopenie, počet neutrofilů <500 buněk/mm3 po dobu
delší než 1 týden, závažné nebo kumulativní kožní reakce nebo nehematologické toxicity 3. nebo 4.
stupně, by mělo dojít k přerušení léčby do vymizení toxicity. Doporučuje se snížit dávku docetaxelu
ve všech následujících cyklech o 10 mg/m2. Pokud tyto toxicity přetrvávají nebo se znovu objeví,
doporučuje se druhé snížení o 15 mg/m2. V tomto případě má být u pacientů z Východní Asie, u
kterých byla počáteční dávka docetaxelu 60 mg/m2, podávání docetaxelu přerušeno
Zvláštní populace

Starší populace
V pivotních studiích se objevily omezené důkazy svědčící pro zvýšené riziko nežádoucích příhod u
pacientů ve věku 65 let a více v porovnání s pacienty mladšími 65 let. Není doporučeno snížení dávky

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin neproběhly žádné formální studie s přípravkem Cyramza.
Klinické údaje naznačují, že u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
není potřeba nijak upravovat dávku
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater neproběhly žádné formální studie s přípravkem Cyramza. Dle
klinických údajů není nutné upravovat dávku u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou
funkce jater. O podávání ramucirumabu pacientům s těžkou poruchou funkce jater neexistují žádné
údaje
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Cyramza u dětí a dospívajících Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Vzhledem k omezenému množství
údajů nelze stanovit doporučené dávkování.

Podávání ramucirumabu pediatrické populaci v indikaci pokročilého karcinomu žaludku nebo
gastroesofageální junkce či v léčbě adenokarcinomu kolon a rekta, karcinomu plic a hepatocelulárního
karcinomu není relevantní.

Způsob podání

Přípravek Cyramza je pro intravenózní podání. Cyramza se po naředění podává v intravenózní infuzi
po dobu přibližně 60 minut. Nepodávejte jako intravenózní bolus nebo injekci. Pro dosažení
požadované délky trvání infuze přibližně 60 minut by neměla být překročena maximální rychlost
infuze 25 mg/min, jinak je třeba délku trvání infuze prodloužit. U pacienta by během infuze měly být
monitorovány známky reakcí souvisejících s podáním infuze vhodného resuscitačního vybavení.

Návod k naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

U pacientů s NSCLC je ramucirumab kontraindikován v případě kavitace nádoru, nebo v případě, že
nádor zahrnuje hlavní cévy
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Arteriální tromboembolické příhody
V klinických studiích byly hlášeny závažné, někdy fatální arteriální tromboembolické příhody thromboembolic event, ATEmozkové ischémie. U pacientů, u nichž dojde k závažné ATE, je třeba ramucirumab trvale vysadit bod 4.2
Gastrointestinální perforace
Ramucirumab je antiangiogenní léčivo a může zvyšovat riziko vzniku gastrointestinálních perforací. U
pacientů léčených ramucirumabem byly hlášeny případy gastrointestinální perforace. U pacientů, u
nichž dojde ke gastrointestinální perforaci, je třeba ramucirumab trvale vysadit
Závažné krvácení
Ramucirumab je antiangiogenní léčivo a může zvyšovat riziko vzniku závažného krvácení. U
pacientů, u nichž dojde ke krvácení 3. nebo 4. stupně závažnosti, je třeba ramucirumab trvale vysadit
nebo jinými současně podávanými léčivými přípravky, které zvyšují riziko krvácení, je třeba
monitorovat krevní obraz a srážlivost. U pacientů s HCC se známkami portální hypertenze nebo s
anamnézou krvácení z jícnových varixů mají být před zahájením léčby ramucirumabem standardním
způsobem provedeny screening a léčba jícnových varixů.

U pacientů s karcinomem žaludku léčených ramucirumabem v kombinaci s paklitaxelem a u pacientů
s mCRC léčených ramucirumabem v kombinaci s FOLFIRI byly hlášeny případy závažného
gastrointestinálního krvácení včetně fatálních případů.

Plicní krvácení u NSCLC
U pacientů s dlaždicobuněčnou histologií je větší riziko, že u nich dojde k závažnému plicnímu
krvácení, nicméně u pacientů s dlaždicobuněčnou histologií léčených ramucirumabem ve studii
REVEL nebyl pozorován nárůst plicní hemoragie stupně 5. Pacienti s NSCLC s nedávným plicním
krvácením vstupem do studie bez ohledu na histologii, nebo ti, u kterých byla prokázána jakákoliv invaze nádoru
do hlavních cév nebo jejich obrůstání nádorem,byli z klinických studií vyloučeni Pacienti, kteří dostávali jakoukoliv antikoagulační léčbu byli vyloučeni ze studie REVEL s NSCLC a
pacienti, kteří byli dlouhodobě léčeni nesteroidními protizánětlivými léky nebo antiagregačními
látkami, byli vyloučeni ze studie REVEL a RELAY s NSCLC. Bylo povoleno užívání kyseliny
acetylsalicylové v dávkách do 325 mg/den
Reakce související s podáním infuze
V klinických studiích s ramucirumabem byly hlášeny reakce související s podáním infuze. K většině
případů došlo v průběhu podání nebo po podání první nebo druhé infuze ramucirumabu. V průběhu
podávání infuze je u pacientů třeba monitorovat známky hypersenzitivity. Příznaky zahrnovaly
ztuhlost/třes, bolest zad/křeče, bolest na hrudi a/nebo svírání na hrudi, zimnici, návaly, dušnost, sípání,
hypoxii a parestezie. V závažných případech příznaky zahrnovaly bronchospasmus, supraventrikulární
tachykardii a hypotenzi. U pacientů, u nichž dojde k IRR 3. nebo 4. stupně závažnosti, je třeba
ramucirumab okamžitě a trvale vysadit
Hypertenze
U pacientů, kteří užívali ramucirumab, byla v porovnání s placebem hlášena vyšší incidence závažné
hypertenze. Ve většině případů byla hypertenze zvládnuta podáváním standardní antihypertenzní
léčby. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí byli ze studií vyloučeni: léčba ramucirumabem by u
takových pacientů neměla být zahájena, dokud u nich není preexistující hypertenze kompenzována. U
pacientů léčených ramucirumabem je třeba monitorovat krevní tlak. Léčbu ramucirumabem je třeba v
případě závažné hypertenze dočasně přerušit, a to až do doby její kompenzace antihypertenzní terapií.
V případě klinicky významné hypertenze, kterou nelze bezpečně kompenzovat pomocí
antihypertenzní léčby, je třeba léčbu ramucirumabem trvale vysadit
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů, kteří dostávali ramucirumab, byly vzácně hlášeny případy syndromu posteriorní
reverzibilní encefalopatie záchvaty, bolest hlavy, nauzeu/zvracení, oslepnutí nebo změněné vědomí, s nebo bez přidružené
hypertenze. Diagnózu PRES lze potvrdit zobrazovacími metodami mozku rezonanceopětovného podání ramucirumabu pacientům, u kterých se rozvinul PRES a kteří se z něj zotavili, není
známa.

Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Cyramza toto riziko pečlivě zvážit.

Narušené hojení ran
Vliv ramucirumabu nebyl hodnocen u pacientů se závažnými nebo nehojícími se ranami. Ve studii
provedené u zvířat ramucirumab nenarušil hojení ran. Nicméně vzhledem k tomu, že je ramucirumab
antiangiogenní léčivo a mohl by nežádoucím způsobem ovlivňovat hojení ran, je třeba léčbu
ramucirumabem pozastavit nejméně na 4 týdny před plánovanou operací. Rozhodnutí znovu nasadit
ramucirumab po chirurgickém zákroku by mělo vycházet z klinického posouzení adekvátního hojení
rány.

Pokud u pacienta dojde ke komplikovanému hojení rány během léčby, je třeba ramucirumab vysadit
až do úplného zhojení rány
Porucha funkce jater
Ramucirumab je třeba podávat s opatrností u pacientů se závažnou cirhózou jater Chepatorenálním syndromem. U těchto pacientů jsou k dispozici velmi omezené údaje o účinnosti a
bezpečnosti. Ramucirumab se má u těchto pacientů podávat po posouzení pouze v případě, že
potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko progresivního selhání jater.

U pacientů s HCC byla jaterní encefalopatie hlášena ve vyšší míře u pacientů léčených
ramucirumabem ve srovnání s pacienty léčenými placebem hlediska klinických známek a příznaků jaterní encefalopatie. V případě jaterní encefalopatie nebo
hepatorenálního syndromu se má ramucirumab trvale vysadit
Srdeční selhání
V souhrnných údajích z klinických studií s ramucirumabem bylo hlášeno srdeční selhání s numericky
vyšší incidencí u pacientů dostávajících ramucirumab v kombinaci s různými režimy chemoterapie
nebo s erlotinibem, ve srovnání se samotnou chemoterapií nebo se samotným erlotinibem. Tato
zvýšená incidence nebyla pozorována u pacientů užívajících ramucirumab ve srovnání s placebem v
klinických studiích s monoterapií. V podmínkách po uvedení na trh bylo srdeční selhání u
ramucirumabu pozorováno většinou v kombinaci s paklitaxelem. Pacienti mají být během léčby
sledováni z hlediska klinických známek a příznaků srdečního selhání, a pokud se rozvinou klinické
známky a příznaky srdečního selhání, je třeba zvážit přerušení léčby. Viz bod 4.8.

Píštěl
Při léčbě přípravkem Cyramza může být u pacientů zvýšeno riziko vzniku píštěle. U pacientů, u nichž
se vytvoří píštěl, je třeba ramucirumab vysadit
Proteinurie
Ve srovnání s placebem byl u pacientů léčených ramucirumabem hlášen zvýšený výskyt proteinurie.
Během léčby ramucirumabem je třeba u pacientů monitorovat rozvoj nebo zhoršení proteinurie. Pokud
se na testovacím proužku objeví bílkovina ≥2, je třeba provést 24hodinový sběr moči. Pokud hladina
bílkoviny v moči dosáhne ≥2 g/24 hodin, je třeba léčbu ramucirumabem dočasně přerušit. Jakmile se
hladina bílkoviny v moči vrátí na <2 g/24 hodin, je možné se vrátit k léčbě sníženou dávkou. Pokud
znovu dojde ke zvýšení hladiny bílkoviny v moči na ≥2 g/24 hodin, doporučuje se druhé snížení
dávky. Pokud hladina bílkoviny v moči dosáhne >3 g/24 hodin nebo v případě rozvoje nefrotického
syndromu, je třeba léčbu ramucirumabem trvale vysadit
Stomatitida
U pacientů léčených ramucirumabem v kombinaci s chemoterapií byla ve srovnání s pacienty
užívajícími placebo a chemoterapii hlášena zvýšená incidence stomatitidy. Pokud se stomatitida
rozvine, je nutné ihned zahájit symptomatickou léčbu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin ramucirumabem existují pouze omezené údaje o bezpečnosti
Starší pacienti s NSCLC
U pacientů, kteří dostávali ramucirumab s docetaxelem k léčbě pokročilého NSCLC s progresí
onemocnění po chemoterapii na bázi platiny, byl pozorován trend k nižší účinnosti s rostoucím věkem
spojené s pokročilým věkem, stav výkonnosti a pravděpodobná tolerance chemoterapie 5.1
U ramucirumabu podávaného v první linii v kombinaci s erlotinibem k léčbě NSCLC s aktivujícími
mutacemi EGFR, měli pacienti ve věku 70 let a starší v porovnání s pacienty mladšími než 70 let,
vyšší výskyt nežádoucích příhod stupně ≥3 a nežádoucích příhod všech stupňů.

Dieta s omezením sodíku
Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje méně než 1 mmol „bez sodíku“.
Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje přibližně 85 mg sodíku. To odpovídá přibližně 4 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Mezi ramucirumabem a paklitaxelem nebyly pozorovány žádné lékové interakce. Farmakokinetika
paklitaxelu nebyla narušena současným podáváním ramucirumabu a farmakokinetika ramucirumabu
nebyla narušena současným podáváním paklitaxelu. Kombinované podávání s ramucirumabem
nemělo vliv na farmakokinetiku irinotekanu a jeho aktivního metabolitu SN-38. Farmakokinetika
docetaxelu nebo erlotinibu nebyla ovlivněna současným podáváním ramucirumabu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku/antikoncepce u žen
Ženám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby během užívání přípravku Cyramza neotěhotněly a
je třeba je informovat o potenciálním riziku pro těhotenství a plod. Ženy ve fertilním věku by měly
během léčby a ještě 3 měsíce po poslední dávce ramucirumabu používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství
O podávání ramucirumabu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Data získaná ze studií na
zvířatech nejsou z hlediska reprodukční toxicity dostatečná angiogeneze má zásadní význam pro udržení těhotenství a vývoj plodu, může inhibice angiogeneze po
podávání ramucirumabu vést k nežádoucím účinkům na těhotenství včetně plodu. Přípravek Cyrazma
by měl být užíván během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby pro matku převýší
možné riziko. Pokud pacientka během léčby ramucirumabem otěhotní, má být poučena o potenciálním
ohrožení udržení těhotenství a o riziku pro plod. Léčba přípravkem Cyramza se nedoporučuje během
těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení
Není známo, zda se ramucirumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Předpokládá se, že
vylučování do mateřského mléka a perorální absorpce jsou malé. Vzhledem k tomu, že nelze vyloučit
riziko pro kojené novorozence/kojence, je třeba při léčbě přípravkem Cyramza a alespoň 3 měsíce po
poslední dávce kojení přerušit.

Fertilita
Údaje o účinku ramucirumabu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Na základě studií na zvířatech je
pravděpodobné, že fertilita u žen bude během léčby ramucirumabem narušena
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Cyramza nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
U pacientů s příznaky, které narušují schopnost soustředění a reakce, se doporučuje, aby neřídili a
neobsluhovali stroje, dokud tento účinek neodezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s léčbou ramucirumabem cytotoxickou chemoterapiígastrointestinální perforace závažné gastrointestinální krvácení arteriální tromboembolické příhody syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených ramucirumabem v monoterapii jsou:
periferní edém, hypertenze, průjem, bolest břicha, bolest hlavy, proteinurie a trombocytopenie.

Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených ramucirumabem v kombinaci
s chemoterapií jsou: únava/astenie, neutropenie, průjem, epistaxe a stomatitida.

Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených ramucirumabem v kombinaci
s erlotinibem jsou: infekce, průjem, hypertenze, stomatitida, proteinurie, alopecie a epistaxe.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže uvedené tabulky 6 a 7 uvádějí nežádoucí účinky z placebem kontrolovaných klinických studií
fáze III s ramucirumabem užívaným buď jako monoterapie karcinomu žaludku a HCC nebo v
kombinaci s různými režimy chemoterapie nebo erlotinibem k léčbě karcinomu žaludku, mCRC a
NSCLC. Nežádoucí účinky
V tabulce nežádoucích účinků je pro klasifikaci četnosti výskytu použita následující frekvence:

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených ramucirumabem v monoterapii
v klinických studiích fáze 3 fetoproteinem ≥400 ng/ml
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopeniea Neutropeniea
Poruchy
metabolismu a
výživy 
Hyponatremiea
Hypoalbuminemie 
Poruchy nervového
systému 
Bolest hlavyCév滭⁰příhody 
Respirační, hrudní a
浥搀楡䜀扯Průjem 
Obstrukce střev灥Poruchy kůže a
podkožní tkáně 
Poruchy ledvin a
močových cest 
Celkové poruchy a
aplikace
3HULIHUQtinfúzea

a Pojmy představují skupinu příhod, popisujících spíše lékařský koncept než jednu událost nebo preferovaný
termín.
b Zahrnuje: hypokalemii a sníženou hladinu draslíku v krvi.
c Na základě studie REACH-2 a REACH a jaterní kóma.
d Zahrnuje: zvýšení krevního tlaku a hypertenzi.
e Zahrnuje: bolest břicha, bolest hypogastria, bolest epigastria a bolest v oblasti jater.
f Zahrnuje jeden případ nefrotického syndromu.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky s chemoterapií nebo s erlotinibem v klinických studiích fáze 3 RELAY
Třídy orgánových
systémů
9HOPLInfekce a infestace Infekcej,k Sepsea,b
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropeniea
Leukopeniea,c
Trombocytopeniea
Anémie䘀浥瑡výživy 
Hyponatremiea

Poruchy nervového
systému 
Bolest hlavySrdeční poruchyCévní poruchyRespirační, hrudní a
浥搀楡䔀灩䜀Průjem
Gastrointestinální krvácenía,f 
䜀慳Krvácení z dásní 
Poruchy kůže a
podkožní tkáně 
敲 
Poruchy ledvin a
močov捨Celkové poruchy a
aplikace
ÒQDYDDL
=iQ
WPeriferní edém 
preferovaný termín.
b Na základě studie RAINBOW c Na základě studie RAINBOW krvinek.
d Na základě studie REVEL e Zahrnuje: zvýšení krevního tlaku, hypertenzi a hypertenzní kardiomyopatii.
f Na základě studie RAINBOW Zahrnuje: anální krvácení, krvavý průjem, krvácení ze žaludku, krvácení z gastrointestinálního traktu,
hematemézu, hematochezii, hemoroidální krvácení, Mallory-Weissův syndrom, melénu, krvácení z jícnu,
krvácení z rekta a krvácení z horní části gastrointestinálního traktu.
g Na základě studie RAISE h Zahrnuje případy nefrotického syndromu.
i Na základě studie RAINBOW Zahrnuje: únavu a astenii.
j Na základě studie RELAY k Infekce zahrnují všechny preferované termíny, které jsou součástí třídy orgánových systémů infekce a
infestace. Mezi nejčastější a infekce močových cest.
i Zahrnuje hemoptýzu, hrtanové krvácení, hemotorax
Klinicky relevantní reakce pacientů léčených ramucirumabem napříč klinickými studiemi byly: gastrointestinální perforace,
reakce související s podáním infuze a proteinurie
Kolorektální karcinom

Ramucirumab v kombinaci s FOLFIRI
Ve studii RAISE byla u pacientů s mCRC léčených ramucirumabem plus FOLFIRI nejčastějším složkou FOLFIRI byl bolus 5-FU.

Nežádoucí účinky z jiných zdrojů

Tabulka 8: Nežádoucí účinky spojené s ramucirumabem z klinických studií a z hlášení po
uvedení přípravku na trh

Třídy orgánových
systémů Časté Méně častéNovotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené cysty a polypy+emangiom
3RUXFK\O\PIDWLFNpKR
V\VWpPX
Trombotická
mikroangiopatie

Endokrinní poruchy HypotyreózaPoruchy nervového
systému
Syndrom
posteriorní
reverzibilní
encefalopatie

Srdeční poruchyCévní 慲Respirační, hrudní a
浥搀楡bod 4.4.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

Pediatrická populace

Ve studii I4T-MC-JVDA nebyla na základě omezeného počtu pediatrických pacientů léčených
monoterapií ramucirumabem identifikována žádná nová zjištění týkající se bezpečnosti Jeden pacient v této studii měl progresivní rozšiřování distální femorální růstové ploténky. Dopad
tohoto zjištění na růst není znám.

4.9 Předávkování

Neexistují údaje o předávkování u člověka. Přípravek Cyramza byl podáván ve studii 1. fáze až v
dávce 10 mg/kg každé dva týdny, aniž by bylo dosaženo maximální tolerované dávky. V případě
předávkování je třeba použít podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory VEGF/VEGFR faktor
Mechanismus účinku

Klíčovým mediátorem angiogeneze navozené cévním endoteliálním růstovým faktorem Endothelial Growth Factor, VEGFreceptor, která se specificky váže na VEGF receptor 2 a brání navázání VEGF-A, VEGF-C a VEGF-
D. To vede k tomu, že ramucirumab inhibuje ligandy stimulovanou aktivaci VEGF receptoru 2 a
navazujících signalizačních složek včetně mitogenem aktivovaných proteinkináz p44/p42, a
neutralizuje ligandy indukovanou proliferaci a migraci lidských endoteliálních buněk.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom žaludku

RAINBOW
RAINBOW, celosvětová randomizovaná dvojitě zaslepená studie s přípravkem Cyramza plus
paklitaxelem versus placebem plus paklitaxelem byla provedena u 665 pacientů s neresekovatelným
lokálně recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem žaludku chemoterapii obsahující platinu a fluoropyrimidin, s případným přidáním anthracyklinu. Primárním
sledovaným parametrem bylo celkové přežití přežití bez progrese progresi choroby během první linie léčby nebo během 4 měsíců po podání poslední dávky terapie v
první linii a aby měli PS 0–1. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání přípravku
Cyramza plus paklitaxel stratifikována podle geografické oblasti, doby do progrese od zahájení první linie léčby versus ≥6 měsícůpodávány v intravenózní infuzi každé 2 týdny
Většina fluoropyrimidinem bez anthracyklinu. Zbývající část platinou a fluoropyrimidinem s anthracyklinem. U dvou třetin choroby ještě během terapie první linie. Vstupní demografické charakteristiky pacientů i
charakteristiky onemocnění byly u obou terapeutických ramen celkově vyvážené: medián věku byl let, 71 % pacientů tvořili muži, 61 % pacientů bylo kavkazské rasy, 35 % Asiatů, ECOG PS byl 0 u % pacientů a 1 u 61 % pacientů, 81 % pacientů mělo měřitelné onemocnění a 79 % pacientů mělo
karcinom žaludku, 21 % adenokarcinom GEJ. U většiny během 6 měsíců od zahájení terapie první linie. U pacientů léčených přípravkem Cyramza plus
paklitaxelem byla střední hodnota délky léčby 19 týdnů a u pacientů léčených placebem plus
paklitaxelem byla střední hodnota délky léčby 12 týdnů. Medián relativní intenzity dávky přípravku
Cyramza byl 98,6 % a u placeba 99,6 %. Medián relativní intenzity dávky paklitaxelu byl 87,7 % v
rameni s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem a 93,2 % v rameni s placebem plus paklitaxelem. Z
důvodu nežádoucích příhod vysadilo léčbu podobné procento pacientů: 12 % pacientů léčených
přípravkem Cyramza plus paklitaxelem v porovnání s 11 % pacientů léčených placebem plus
paklitaxelem. Systémová protinádorová léčba po vysazení hodnocené léčby byla podávána u 47,9 %
pacientů, kteří užívali přípravek Cyramza plus paklitaxel, a u 46,0 % pacientů, kteří dostávali placebo
plus paklitaxel.

U pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza plus paklitaxel bylo v porovnání s pacienty, kteří
dostávali placebo plus paklitaxel statisticky významně zlepšeno celkové přežití 0,678 až 0,962, p = 0,0169přípravkem Cyramza plus paklitaxel: 9,63 měsíce v rameni s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem a
7,36 měsíce v rameni s placebem plus paklitaxelem. U pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza
plus paklitaxel, v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo plus paklitaxel bylo statisticky
významně lepší přežití bez progrese prodloužil o 1,5 měsíce ve prospěch ramene s přípravkem Cyramza plus paklitaxel: 4,4 měsíce v
rameni s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem a 2,9 měsíce v rameni s placebem plus paklitaxelem.
Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu [ORR [PR]porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo plus paklitaxel 3,160, p = 0,0001placebem plus paklitaxelem 16,1 %. Zlepšení OS a PFS bylo pozorováno i u jednotlivých podskupin
předem specifikovaných podle věku, pohlaví, rasy a u většiny dalších předem specifikovaných
podskupin. Výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Souhrn údajů o účinnosti – populace s léčebným záměrem
Cyramza plus paklitaxel
n=Placebo plus
paklitaxel
n=Celkové přežití, měsíce
Medián Poměr rizik Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu 0,Přežití bez progrese, měsíce
Medián Poměr rizik Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu <0,Podíl pacientů s objektivní odpovědí na
léčbu
Podíl – procenta Poměr šancí 2,14 Stratifikovaná hodnota p dle CMH 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, PR = částečná odpověď, CMH =
Cochran-Mantel-Haenszel

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u přípravku Cyramza plus paklitaxelu
versus placeba plus paklitaxelu ve studii RAINBOW



Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u přípravku Cyramza plus paklitaxelu
versus placeba plus paklitaxelu ve studii RAINBOW



REGARD
Mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená studie REGARD s přípravkem Cyramza plus BSC
oproti placebu s BSC byla provedena u 355 pacientů s neresekovatelným lokálně recidivujícím nebo
metastazujícím karcinomem žaludku platinu nebo fluoropyrimidin. Primárním cílovým parametrem bylo OS a sekundární sledované
parametry zahrnovaly PFS. Bylo nutné, aby u pacientů došlo k progresi choroby během léčby nebo
během 4 měsíců po podání poslední dávky terapie v první linii v případě metastatického onemocnění,
nebo během adjuvantní léčby nebo 6 měsíců po poslední dávce adjuvantní léčby, a aby měli PS 0–1.
Aby mohli být pacienti zařazeni do studie, museli mít celkový bilirubin ≤1,5 mg/dl a AST a ALT
≤3násobek ULN, nebo ≤5násobek ULN v případě přítomnosti jaterních metastáz.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání přípravku Cyramza 8 mg/kg v intravenózní
infuzi tělesné hmotnosti v průběhu předchozích 3 měsíců lokalizace primárního nádoru charakteristiky onemocnění byly vyvážené. ECOG PS byl 1 u 72 % pacientů. Do studie REGARD
nebyl zařazen žádný pacient s jaterní cirhózou Child-Pugh B nebo C. 11 % pacientů léčených
přípravkem Cyramza a 6 % pacientů s placebem vysadilo léčbu z důvodu nežádoucích příhod.
Celkové přežití bylo statisticky významně lepší u pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza v
porovnání s pacienty užívajícími placebo = 0,0473přípravkem Cyramza ze 3,8 měsíců u placeba. Přežití bez progrese bylo statisticky významně lepší u
pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza v porovnání s pacienty s placebem [HR] 0,483, 95% CI: 0,376 až 0,620, p < 0,0001úmrtí a prodloužení střední doby PFS na 2,1 měsíce s přípravkem Cyramza z 1,3 měsíce u placeba.
Výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Souhrn údajů o účinnosti – ITT populace

Cyramza
n=Placebo
n=Celkové přežití, měsíce††††††䌀䤩 
40,1  
Zkratky: CI = interval spolehlivosti

Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u přípravku Cyramza versus placebo ve
studii REGARD



Na základě omezených dat ze studie REGARD od pacientů s HER2-pozitivním karcinomem žaludku
nebo adenokarcinomem GEJ a pacientů s předchozí léčbou trastuzumabem považováno za nepravděpodobné, že by přípravek Cyramza měl škodlivý účinek, nebo byl zcela bez
účinku u pacientů s HER2-pozitivním karcinomem žaludku. Post hoc analýzy nestratifikovaných
podskupin pacientů ze studie RAINBOW s předchozí léčbou trastuzumabem pacientů pozitivní přínos pro přežití bez progrese
Kolorektální karcinom

RAISE
RAISE, celosvětová randomizovaná dvojitě zaslepená studie s přípravkem Cyramza plus FOLFIRI
versus placebem plus FOLFIRI byla provedena u pacientů s mCRC a progresí onemocnění v průběhu
nebo po ukončení terapie první linie s bevacizumabem, oxaliplatinou a fluoropyrimidinem. Pacienti
museli mít ECOG PS 0 nebo 1 a k progresi onemocnění muselo dojít do 6 měsíců od poslední dávky
terapie první linie. Pacienti museli mít adekvátní jaterní, renální a koagulační funkce. Ze zařazení byli
vyloučeni pacienti s anamnézou nekontrolovaného hereditárního nebo získaného krvácivého
onemocnění či trombotické poruchy, nedávnou anamnézou těžkého po arteriální trombotické události vyloučeni, pokud u nich během terapie bevacizumabem v první linii došlo ke kterékoli z následujících
příhod: ATE, hypertenze stupně 4, proteinurie stupně 3, krvácivá událost stupně 3-4 nebo perforace
střeva.

Celkem bylo randomizováno 1 072 pacientů podávané intravenózně. Režim FOLFIRI sestával z následujících položek: irinotekan 180 mg/mpodávaný po dobu 90 minut a kyselina folinová 400 mg/m2 podávaná současně po dobu 120 minut;
následně bolus fluoruracilu 400 mg/m2 podávaná po dobu 46 až 48 hodin. Léčebné cykly v obou ramenech se opakovaly každé týdny. Pacienti, u kterých byla vysazena jedna nebo více složek léčby v důsledku nežádoucích účinků,
mohli pokračovat v léčbě dalšími složkami léčby až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity. Primárním cílovým parametrem bylo OS, sekundární cílové parametry zahrnovaly PFS,
četnost odpovědi na léčbu pro výzkum a léčbu rakoviny Cancernemutovaný „divoký“ typ
Demografické a výchozí charakteristiky ITT populace byly v léčebných ramenech podobné. Medián
věku byl 62 let a 40 % mělo ≥65 let; 57 % pacientů bylo mužského pohlaví; 76 % bylo kavkazské rasy
a 20 % Asiatů; 49 % mělo ECOG PS 0; 49 % pacientů mělo tumory s mutací KRAS a 24 % pacientů
mělo TTP <6 měsíců od zahájení terapie první linie. Systémovou protinádorovou léčbu dostalo po
vysazení studijní léčby 54 % pacientů léčených přípravkem Cyramza plus FOLFIRI a 56 % pacientů
užívajících placebo plus FOLFIRI.

U pacientů léčených přípravkem Cyramza plus FOLFIRI bylo ve srovnání s pacienty užívajícími
placebo plus FOLFIRI statisticky významně zlepšeno celkové přežití spolehlivosti: 0,730 až 0,976; p=0,0219ramene Cyramza plus FOLFIRI; 13,3 měsíců v rameni Cyramza plus FOLFIRI a 11,7 měsíců
v rameni placebo plus FOLFIRI. U pacientů užívajících Cyramza plus FOLFIRI ve srovnání
s pacienty na kombinaci placebo plus FOLFIRI bylo statisticky významně lepší přežití bez progrese
a 5.

Byly provedeny předem specifikované analýzy OS a PFS dle stratifikačních faktorů. HR OS bylo 0,interval spolehlivosti: 0,73 až 1,09interval spolehlivosti: 0,73 až 1,01Předem specifikované analýzy podskupin u PFS i OS dle věku ECOG PS všechny efekt léčby ve prospěch kombinace Cyramza plus FOLFIRI ve srovnání s placebem plus
FOLFIRI. Ve 32 z 33 předem specifikovaných analýz podskupin pro OS bylo HR <1,0. Jedna
podskupina s HR >1 obsahovala pacienty s progresí onemocnění od zahájení léčby bevacizumabem
v první linii <3 měsíce být považována za skupinu s agresivním onemocněním, které je relativně odolné vůči léčbě v první
linii. V obou léčebných ramenech měli pacienti, u kterých se vyskytla neutropenie, delší přežití než ti,
u kterých se neutropenie nevyskytla. Nárůst mediánu OS mezi pacienty s neutropenií jakéhokoli
stupně byl vyšší u ramene s přípravkem Cyramza plus FOLFIRI v rameni s placebem v obou ramenech.

Tabulka 11: Souhrn údajů o účinnosti – ITT populace

Cyramza plus
FOLFIRI
n㴀Placebo plus
FOLFIRI
n㴀Celkové přežití, měsíce
Medián Poměr rizik Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu 0,Přežití bez progrese, měsíce
Medián Poměr rizik Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu <0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti

Obrázek 4: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u přípravku Cyramza plus FOLFIRI
versus placebo plus FOLFIRI ve studii RAISE


Obrázek 5: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u kombinace Cyramza plus FOLFIRI
versus placebo plus FOLFIRI ve studii RAISE


ORR bylo podobné v obou léčebných ramenech vs. placebo plus FOLFIRIplus stabilizace onemocněníplus FOLFIRI ve srovnání s ramenem placebo plus FOLFIRI EORTC QLQ-C30 uváděli pacienti v léčebném rameni ramucirumab plus FOLFIRI přechodný pokles
QoL ve srovnání s pacienty v léčebném rameni placebo plus FOLFIRI ve většině škál. Po prvním
měsíci léčby bylo uváděno pouze minimum rozdílů mezi rameny.

NSCLC

RELAY
Celosvětová, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 RELAY s přípravkem Cyramza plus
erlotinib versus placebo plus erlotinib, která randomizovala pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic aktivujícími mutacemi exonu 21 L858R receptoru pro epidermální růstový faktor pacienti měli performance status ECOG PS 0 nebo 1. Pacienti s metastázami CNS nebo známými
mutacemi EGFR T790M na začátku studie byli ze studie vyloučeni. Ze studie byli rovněž vyloučeni
pacienti s vysokým rizikem krvácení, kardiovaskulárních příhod, včetně těch, kteří prodělali jakoukoli
arteriální trombotickou příhodu v 6 měsících před zařazením do studie.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi rameny vyvážené. 77 % pacientů bylo asijské rasy
a 22 % bílé rasy. U pacientů léčených přípravkem Cyramza plus erlotinib došlo k statisticky
významnému zlepšení doby přežití bez progrese erlotinibem deleci exonu 19 a substituci v exonu 21 kuřáky a nekuřáky. Údaje o celkovém přežití nebyly v době finální analýzy PFS konečné zralost
Tabulka 12: Souhrn údajů o účinnosti ve studii RELAY – populace s léčebným záměrem
Cyramza plus erlotinib
n = Placebo plus erlotinib
n = Přežití bez progrese
Počet příhod䵥搀Poměr rizikStratifikovaná hodnota p
dle log-rank testu
<0,Celkové přežití, prozatímní
Počet úmrtí 䵥搀Poměr rizikStratifikovaná hodnota p
dle log-rank testu
0,Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu Podíl – procenta CR, n PR, n Délka trvání odpovědi n = 171 n = Počet příhod 䵥搀Poměr rizik 乥dle log-rank testu
0,odpověď. Pro stanovení OS byl použit postup hierarchického testování. OS bylo testováno, pouze
pokud byla doba PFS významná. Oba cílové parametry byly stanoveny s ochráněním hladiny
významnosti alfa.

Obrázek 6: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u kombinace Cyramza plus erlotinib
versus placebo plus erlotinib ve studii RELAY



REVEL
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie REVEL s přípravkem Cyramza plus docetaxel versus
placebem plus docetaxel byla provedena u 1 253 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým
dlaždicobuněčným nebo nedlaždicobuněčným NSCLC s progresí onemocnění v průběhu nebo po
ukončení jedné léčby na bázi platiny. Primárním cílovým parametrem bylo OS. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 do skupiny Cyramza plus docetaxel a ECOG PS. Cyramza v dávce 10 mg/kg nebo placebo a docetaxel v dávce 75 mg/m2 byly podávány
ve formě intravenózní infuze v den 1 21denního cyklu. Pracoviště ve východní Asii podávala nižší
dávku docetaxelu, 60 mg/m2 každých 21 dnů. Ze studie byli vyloučeni pacienti s nedávným závažným
plicním, gastrointestinálním nebo pooperačním krvácením, známkami krvácení v CNS, úzkým
kontaktem nádoru s hlavními dýchacími cestami nebo krevními cévami, kavitacemi uvnitř nádoru a
anamnézou závažného krvácení nebo nekontrolovatelnými poruchami srážení krve. Také byli
vyloučeni pacienti, kteří dostávali jakoukoliv antikoagulační léčbu a/nebo dlouhodobou léčbu
nesteriodními protizánětlivými léky nebo jinými antiagregačními látkami a dále pacienti s neléčenými,
klinicky nestabilními metastázami v mozku/CNS dávkách do 325 mg/den bylo povoleno nekavkazských ras, především černé rasy ramucirumabu a docetaxelu u těchto pacientů s pokročilým NSCLC stejně jako u pacientů s poruchou
funkce ledvin, kardiovaskulárním onemocněním a obezitou.

Základní demografické údaje pacientů a charakteristiky onemocnění byly obecně mezi rameny
vyváženy: medián věku byl 62 let, 67 % pacientů bylo mužského pohlaví; 82 % bylo kavkazské rasy a
13 % Asiatů; ECOG PS 0 mělo 32 % pacientů, 1 mělo 67 % pacientů; 73 % pacientů mělo
nedlaždicobuněčnou histologii a 26 % dlaždicobuněčnou histologii. Nejčastější předchozí léčby
zahrnovaly pemetrexed pacientů absolvovalo předchozí udržovací léčbu. Medián trvání léčby doxetaxelem byl 14,1 týdne
v rameni ramucirumab plus docetaxel placebo plus docetaxel
OS bylo statisticky významně zlepšeno u pacientů užívajících kombinaci Cyramza plus docetaxel ve
srovnání s pacienty užívajícími placebo plus docetaxel Došlo k nárůstu mediánu přežití o 1,4 měsíce v prospěch ramene Cyramza plus docetaxel: 10,5 měsíce
v rameni Cyramza plus docetaxel a 9,1 měsíce v rameni placebo plus docetaxel. PFS bylo statisticky
významně lepší u pacientů léčených kombinací Cyramza plus docetaxel ve srovnání s pacienty
užívajícími placebo plus docetaxel mediánu PFS o 1,5 měsíce v prospěch ramene Cyramza plus docetaxel: 4,5 měsíce v rameni Cyramza
plus docetaxel a 3 měsíce v rameni placebo plus docetaxel. ORR byla významně lepší u pacientů
léčených kombinací Cyramza plus docetaxel ve srovnání s pacienty užívajícími placebo plus docetaxel
skóre škály příznaků rakoviny plic Konzistentní zlepšení v důležitých podskupinách PFS a OS. Výsledky podskupiny OS zahrnovaly následující:
nedlaždicobuněčná histologie a dlaždicobuněčná histologie s předchozí udržovací léčbou zahájení předchozí léčby <9 měsíců pacienti ve věku <65 let dostávali ramucirumab s docetaxelem k léčbě pokročilého NSCLC s progresí onemocnění po
chemoterapii na bázi platiny byl pozorován trend k nižší účinnost s rostoucím věkem Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti léčby mezi léčebnými rameny v podskupině pacientů ve
věku ≥65 let pacientů předléčených taxany kterých byla doba od zahájení předchozí léčby ≥9 měsíců
Tabulka 13: Souhrn údajů o účinnosti – populace s léčebným záměrem
Cyramza plus
docetaxel
n=Placebo plus docetaxel 
n=Celkové přežití, měsíce
Medián-měsíce Poměr rizik Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu 0,Přežití bez progrese, měsíce
Medián Poměr rizik Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu <0,Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu + PR
Podíl – procenta Stratifikovaná hodnota p dle CMH <0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, PR = částečná odpověď, CMH = Cochran-
Mantel-Haenszel

Obrázek 7: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u přípravku Cyramza plus docetaxel
versus placebo plus docetaxel ve studii REVEL


Obrázek 8: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u přípravku Cyramza plus docetaxel
versus placebo plus docetaxel ve studii REVEL


Hepatocelulární karcinom

REACH-Studie REACH-2 byla globální, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie přípravku Cyramza plus
BSC versus placebo plus BSC, která randomizovala předchozí léčbě sorafenibem nebo měli intoleranci sorafenibu. Vhodní pacienti byli Child Pugh A
ve stádiu B Barcelona Clinic Liver Cancer ve stádiu C BCLC. Pacienti s metastázami v mozku, leptomeningálním onemocněním,
nekontrolovanou kompresí míchy, anamnestickou nebo aktuální jaterní encefalopatií nebo klinicky
významným ascitem, těžkým krvácením z varixů během 3 měsíců před léčbou nebo s varixy žaludku
nebo jícnu s vysokým rizikem krvácení byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem bylo
celkové přežití. Prahová hodnota zvýšeného AFP při vstupu do studie pro REACH-2 byla stanovena
na základě výsledků přežití z předem určené podskupiny, explorativní analýzy studie REACH, dříve
dokončené podpůrné klinické studie fáze 3 u 565 pacientů s HCC, randomizovaných přípravkem Cyramza plus BSC nebo placebem plus BSC, u kterých došlo k progresi onemocnění
v průběhu nebo po předchozí léčbě sorafenibem.

Ve studii REACH-2 byly mezi rameny studie základní demografické hodnoty pacientů a
charakteristiky onemocnění obecně vyvážené, s výjimkou hodnot AFP, které byly nižší v rameni s
placebem. U pacientů léčených přípravkem Cyramza došlo ve srovnání s placebem ke statisticky
významnému zlepšení OS statisticky významným zlepšením přežití bez progrese u pacientů léčených přípravkem Cyramza ve
srovnání s pacienty léčenými placebem. Relativní léčebný účinek přípravku Cyramza ve srovnání s placebem byl obecně konzistentní napříč podskupinami, včetně věku, rasy, etiologie
onemocnění a důvodu přerušení léčby sorafenibem Relevantní asociace expozice a účinnosti byla pozorována u ramucirumabu ve studii REACH-2 bod 5.2
Tabulka 14: Souhrn údajů o účinnosti ve studii REACH-2 – populace s léčebným záměrem
Cyramza
n=Placebo
n=Celkové přežití, měsíce 
†††††† ORR % †PR = částečná odpověď

Obrázek 9: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u kombinace Cyramza versus placebo ve
studii REACH-
Pacienti s výkonnostním stavem Pacienti se skóre ECOG ≥2 byli z pivotních studií vyloučeni u všech indikací, proto není bezpečnost a
účinnost přípravku Cyramza u této populace pacientů známa.

Imunogenita
U pacientů ve dvou studiích 3. fáze, RAINBOW a REGARD, byla ve více časových okamžicích
hodnocena přítomnost protilátek proti léku pacienta s ADA nedošlo k IRR. Žádný pacient neměl neutralizační protilátky proti ramucirumabu. Pro
zhodnocení vlivu ADA na účinnost a bezpečnost ramucirumabu není dostatek údajů.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Cyramza u všech podskupin pediatrické populace s adenokarcinomem žaludku,
adenokarcinomem kolon a rekta, karcinomem plic a karcinomem jater bod 4.2Bezpečnost a farmakokinetika dospělých pacientů ve věku od 1 do 21 let hodnocena v multicentrické, otevřené studii I4T MC JVDA
fáze 1 pro stanovení doporučené dávky pro fázi 2 skládala ze 2 částí. V části A byl ramucirumab podáván v dávce 8 mg/kg nebo 12 mg/kg intravenózně
po dobu 60 minut každé 2 týdny 23 pacientům s rekurentními nebo refrakterními non-CNS nádory.
Maximální tolerované dávky nebylo dosaženo. Bylo stanoveno, že RP2D je při podávání každé týdny 12 mg/kg. V části B byl ramucirumab podáván v RP2D 6 pacientům s relabujícími nebo
refrakterními nádory CNS pro hodnocení snášenlivosti v této populaci. V části A, ani v části B nebyly
pozorovány žádné odpovědi na léčbu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při režimu dávkování 8 mg/kg každé 2 týdny byl v séru pacientů s pokročilým karcinomem žaludku
před podáním čtvrté, resp. sedmé dávky ramucirumabu v monoterapii geometrický medián Cmin u
ramucirumabu 49,5 μg/ml séru pacientů s HCC byl geometrický medián Cmin u ramucirumabu před podáním druhé, čtvrté a
sedmé dávky ramucirumabu 23,5 μg/ml
Po dávkovacím režimu 8 mg/kg ramucirumabu každé 2 týdny v kombinaci s FOLFIRI byly v séru u
pacientů s mCRC před podáním třetí a páté dávky geometrické průměry ramucirumabu Cmin 46,μg/ml
Při režimu dávkování ramucirumabu 10 mg/kg každé 3 týdny byl v séru pacientů s NSCLC před
podáním třetí, resp. páté dávky ramucirumabu v kombinaci s docetaxelem geometrický medián Cmin u
ramucirumabu 28,3 μg/ml
Po dávkovacím režimu 10 mg/kg ramucirumabu každé 2 týdny byl v séru pacientů s NSCLC před
podáním čtvrté a sedmé dávky ramucirumabu v kombinaci s erlotinibem geometrický medián Cmin u
ramucirumabu 68,5 μg/ml
Absorpce
Cyramza se podává v intravenózní infuzi. Nebyly provedeny žádné studie s jinou cestou podání.

Distribuce
Podle populačního farmakokinetického přístupu [CV%]
Biotransformace
Metabolismus ramucirumabu nebyl hodnocen. Protilátky se odbourávají převážně katabolicky.

Vylučování
Podle PopPK byla průměrná byl 14 dní
Závislost času a dávky
Ve farmakokinetice ramucirumabu nebyla jasná odchylka od proporcionality dávky od 6 mg/kg po mg/kg. U ramucirumabu byl při podávání každé 2 týdny pozorován akumulační koeficient 1,5. Na
základě simulací využívajících model PopPK by mělo být ustáleného stavu dosaženo do šesté dávky.

Starší populace
Na základě PopPK nebyl rozdíl v expozici ramucirumabu u pacientů ve věku ≥ 65 let v porovnání
s pacienty ve věku <65 let.

Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné formální studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku ramucirumabu. Podle PopPK byla expozice ramucirumabu u pacientů s mírnou
poruchou funkce ledvin funkce ledvin podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin
Porucha funkce jater
Nebyly provedeny žádné formální studie, které by hodnotily vliv poruchy jaterních funkcí na
farmakokinetiku ramucirumabu. Podle PopPK byla expozice ramucirumabu u pacientů s mírnou
poruchou jaterních funkcí hladina AST nebo celkový bilirubin ≤1,0 ULN a AST > ULNjater funkcí jater poruchou jaterních funkcí
Pediatrická populace
Expozice ramucirumabu u pediatrických a mladých dospělých pacientů refrakterními solidními tumory, včetně tumorů CNS po jednorázové dávce nebo opakovaných dávkách
mg/kg nebo 12 mg/kg, byla podobná expozici dosažené u dospělých pacientů. Expozice
ramucirumabu po dávce 12 mg/kg byla také podobná napříč věkovým rozmezím> 12 měsíců až
Další zvláštní populace
Podle PopPK bylo zjištěno, že dostupnost ramucirumabu v organismu není ovlivňována následujícími
nezávislými proměnnými veličinami: věkem, pohlavím, rasou, hladinou albuminu. Tyto a další
zkoumané faktory měly <20% účinek na dostupnost ramucirumabu. Tělesná hmotnost je považována
za významnou kovariátu farmakokinetiky ramucirumabu, podporující dávkování na základě tělesné
hmotnosti.

Vztah mezi expozicí a odpovědí:

Účinnost
Analýzy expozice-odpověď ukázaly, že účinnost v pivotních studiích korelovala s expozicí
ramucirumabu. Účinnost měřená podle zlepšení OS souvisela se zvyšující se expozicí ramucirumabu v
rozmezí dosaženém při podávání ramucirumabu 8 mg/kg každé 2 týdny a ramucirumabu 10 mg/kg
podaného každé 3 týdny. Zlepšení PFS bylo také spojeno se zvýšením expozice ramucirumabu u
pokročilého karcinomu žaludku, NSCLC s progresí onemocnění po chemoterapii založené na platině a
mCRC.

Ve studii REACH-2 pro HCC byla pozorována relevantní asociace expozice a účinnosti pro
ramucirumab, která ukázala, že ve srovnání s placebem došlo ke zlepšení OS pouze u pacientů s vyšší
než mediánovou expozicí ramucirumabu ve srovnání s placebem, a tyto vztahy expozice a účinnosti
přetrvaly i po pokusech o adjustování na jiné prognostické faktory. Účinek léčby na PFS byl
pozorován u všech expozičních úrovní při podávání 8 mg/kg ramucirumabu každé 2 týdny. Ve studii
RELAY pro NSCLC nebyl pozorován žádný takový vztah při podávání ramucirumabu 10 mg/kg plus
erlotinibu každé 2 týdny.

Bezpečnost

Ve studii RAINBOW byla s vyšší expozicí ramucirumabu zvýšena incidence hypertenze, neutropenie
a leukopenie ≥3. stupně.

Ve studii RAISE se s vyšší s expozicí ramucirumabu zvýšila incidence neutropenie stupně ≥3.

Ve studii RELAY nebyl zjištěn žádný vztah expozice a bezpečnosti pro vybrané bezpečnostní cílové
parametry, zahrnující hypertenzi stupně ≥3, průjem, proteinurii a akneiformní dermatitidu.

Ve studii REVEL se s vyšší expozicí ramucirumabu zvýšila incidence febrilní neutropenie a
hypertenze ≥3. stupně.

Ve sdružených údajích ze studií REACH-2 a REACH incidence hypertenze stupně ≥3 při vyšší expozicí ramucirumabu zvýšila.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné studie se zvířaty, které by hodnotily kancerogenní nebo genotoxický
potenciál ramucirumabu.

Cílovými orgány identifikovanými ve studiích toxicity s opakovanými dávkami u makaků jávských
byly ledviny růstové ploténkybyl zjištěn minimální stupeň zánětu a/nebo infiltrace mononukleáry.

Studie reprodukční toxicity s ramucirumabem nebyly provedeny, nicméně podle zvířecích modelů
existuje souvislost mezi angiogenezí, VEGF a VEGF receptorem 2 a kritickými aspekty reprodukce u
samic, embryofetálním vývojem a postnatálním vývojem. Vzhledem k mechanismu účinku
ramucirumabu je pravděpodobné, že u zvířat bude ramucirumab inhibovat angiogenezi, což povede k
nežádoucím účinkům na fertilitu
Jediná dávka ramucirumabu nenarušila hojení rány u opic při použití modelu s incizí v celé tloušťce.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Chlorid sodný
Glycin Polysorbát 80 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Cyramza se nemá podávat ani míchat s roztoky glukózy.
Tento léčivý přípravek se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky, kromě přípravků uvedených v
bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lavička
roky.

Po naředění
Při přípravě podle pokynů neobsahuje roztok přípravku Cyramza žádné antimikrobiální konzervační
látky.

Chemická a fyzikální stabilita přípravku Cyramza v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml teplotě 25 ºC. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele, normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud naředění nebylo
provedeno v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 ml roztoku v injekční lahvičce polypropylenovým uzávěrem.
50 ml roztoku v injekční lahvičce polypropylenovým uzávěrem.

Balení 1 injekční lahvička 10 ml.
Balení 2 injekční lahvičky 10 ml.
Balení 1 injekční lahvička 50 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Připravte infuzní roztok za použití aseptické metody, aby byla zajištěna sterilita připraveného roztoku.

Každá injekční lahvička je určena pouze pro jedno použití. Před naředěním prohlédněte obsah
injekčních lahviček, zda neobsahují částice nebo zabarvení až mírně opalizující a bezbarvý až lehce nažloutlý bez viditelných částicčástic nebo zabarvení, injekční lahvičku zlikvidujte.

Vypočítejte dávku a objem ramucirumabu potřebné k přípravě infuzního roztoku. Injekční lahvičky
obsahují buď 100 mg nebo 500 mg ramucirumabu v roztoku 10 mg/ml. Jako ředicí roztok použijte
výhradně injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml
V případě použití předplněných balení k intravenózní infuzi
Na základě vypočítaného objemu ramucirumabu odeberte odpovídající objem injekčního roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml přeneste vypočítaný objem ramucirumabu do balení pro intravenózní aplikaci. Konečný celkový
objem v balení by měl být 250 ml. Obal je třeba jemně převrátit, aby se obsah dostatečně promíchal.
Injekční roztok nezmrazujte ani neprotřepávejte. Neřeďte jinými roztoky ani nepodávejte spolu s
infuzí s jinými elektrolyty nebo léčivými přípravky.

V případě použití prázdných obalů k intravenózní infuzi
Asepticky přeneste vypočítaný objem ramucirumabu do prázdného obalu pro intravenózní infuzi.
Přidejte dostatečné množství injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml konečný objem 250 ml. Obal je třeba jemně převrátit, aby se obsah dostatečně promíchal. Injekční
roztok nezmrazujte ani neprotřepávejte. Neřeďte s jinými roztoky ani nepodávejte spolu s infuzí s
jinými elektrolyty nebo léčivými přípravky.

Parenterální léčivé přípravky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice.
Pokud zjistíte přítomnost částic, infuzní roztok zlikvidujte.

Zlikvidujte veškerý zbývající objem ramucirumabu, který zůstane v injekční lahvičce, protože
přípravek neobsahuje antimikrobiální konzervační látky.

Podejte pomocí infuzní pumpy. K infuzi je nutné použít samostatnou infuzní linku s 0,22 mikronovým
filtrem šetrným vůči proteinům a na konci infuze je nutné linku vypláchnout injekčním roztokem
chloridu sodného 9 mg/ml
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/14/957/001-

9. DATUM REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum registrace: 19. prosince Datum posledního prodloužení registrace: 26. září

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.




















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU




A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

ImClone Systems LLC
33 ImClone Drive,
Branchburg
New Jersey
NJ USA

Eli Lilly Kinsale Limited
Dunderrow
Kinsale
County Cork
Irsko

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Lilly, S.A.
Avda de la Industria, Alcobendas
28108 Madrid
Španělsko

Lilly France Fegersheim
rue du Colonel Lilly
67640 Fegersheim
Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA 阀

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cyramza 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
ramucirumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

ml koncentrátu obsahuje ramucirumabum 10 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, chlorid sodný, glycin, polysorbát 80,
voda pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok

100 mg/10 ml
injekční lahvička
injekční lahvičky


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro intravenózní podání po naředění.
Pouze pro jednorázové podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Neprotřepávejte.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte lahvičku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/957/001 – 1 injekční lahvička 10 ml
EU/1/14/957/002 – 2 injekční lahvičky 10 ml


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

štítek 阀 
 
ㄮ
Cyramza 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
ramucirumabum
i.v. podání po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg/10 ml


6. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA 阀

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cyramza 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
ramucirumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

ml koncentrátu obsahuje ramucirumabum 10 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, chlorid sodný, glycin, polysorbát 80,
voda pro injekci. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok

500 mg/50 ml
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro intravenózní podání po naředění.
Pouze pro jednorázové podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Neprotřepávejte.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte lahvičku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
Štítek 
 
ㄮ
Cyramza 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
ramucirumabum
i.v. podání po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

500 mg/50ml


6. JINÉ























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Cyramza 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
ramucirumabum

Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci dříve, než je Vám tento přípravek podán, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou v této příbalové informaci
uvedeny. Viz kapitola 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Cyramza a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Cyramza podán
3. Jak Vám bude přípravek Cyramza podáván
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Cyramza uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Cyramza a k čemu se používá


Přípravek Cyramza je protinádorový přípravek, který obsahuje jako účinnou látku ramucirumab, což je
monoklonální protilátka. Je to speciální bílkovina, která rozpoznává a váže se na jinou bílkovinu
v cévách nazývanou VEGF receptor 2. Tento receptor je nutný pro růst nových cév. Také nádor
potřebuje nové cévy, aby mohl růst. Navázáním na VEGF receptor 2 a jeho zablokováním tento lék
narušuje krevní zásobení nádorových buněk.

Přípravek Cyramza se podává v kombinaci s paklitaxelem, jiným protinádorovým lékem, k léčbě
pokročilé rakoviny žaludku došlo ke zhoršení choroby po předchozí protinádorové léčbě.

Přípravek Cyramza se používá samostatně k léčbě pokročilé rakoviny žaludku přechodu jícnu do žaludkuobsahující platinu nebo fluoropyrimidin a pro které není léčba v kombinaci s paklitaxelem vhodná.

Cyramza se používá k léčbě pokročilé rakoviny tračníku a konečníku dospělých. Podává se s jinými přípravky nazývanými „chemoterapie FOLFIRI“, kam patří
„fluoruracil“, „kyselina folinová“ a „irinotekan“.

Přípravek Cyramza se podává v kombinaci s erlotinibem, jiným protinádorovým lékem, jako první
léčba pokročilé nemalobuněčné rakoviny plic u dospělých, v případě že mají rakovinné buňky
specifické změny
Přípravek Cyramza se podává v kombinaci s docetaxelem, jiným protinádorovým lékem, k léčbě
pokročilé rakoviny plic u dospělých, u nichž došlo ke zhoršení choroby po předchozí protinádorové
léčbě.

Přípravek Cyramza se používá k léčbě rakoviny jater, která je pokročilá nebo nemůže být řešena
chirurgickým zákrokem, u dospělých, kteří byli dříve léčeni jiným léčivým přípravkem k léčbě
rakoviny

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Cyramza podán

Přípravek Cyramza nesmíte dostat
- jestliže jste alergický- jestliže u Vás bylo rentgenovým vyšetřením zjištěno, že rakovina plic obsahuje dutinu nebo se
rakovina plic nachází v blízkosti velkých cév.

Upozornění a opatření
Před podáním přípravku Cyramza informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud:

- máte jakýkoliv stav, který zvyšuje riziko krvácení. Rovněž řekněte lékaři, pokud užíváte léčivé
přípravky, které můžou zvyšovat riziko krvácení, nebo které ovlivňují srážení krve. V takovém
případě vám bude lékař pravidelně provádět krevní vyšetření a sledovat tak riziko krvácení.

- máte rakovinu jater a mělvysoký krevní tlak ve vrátnicové žíle, která odvádí krev ze střeva a sleziny do jater.

- máte rakovinu plic a mělpokud pravidelně užíváte nesteroidní protizánětlivé léky, nebo léky ovlivňující srážlivost krve.

- máte vysoký krevní tlak. Cyramza může zvyšovat výskyt vysokého krevního tlaku. Lékař se
ujistí, že pokud již máte krevní tlak zvýšený, je před zahájením podávání přípravku Cyramza
kompenzován. Lékař bude váš krevní tlak během léčby přípravkem Cyramza sledovat a podle
potřeby upraví podávání léčivého přípravku ke snížení krevního tlaku. Je možné, že bude nutné
léčbu přípravkem Cyramza dočasně přerušit, dokud nebude váš krevní tlak kompenzován
léčivými přípravky, nebo léčbu trvale ukončit, pokud nebude možné krevní tlak odpovídajícím
způsobem kompenzovat.

- pokud máte nebo jste mělstěně cévy.

- je u vás plánována operace, pokud jste nedávno prodělalhojí rána po operaci. Cyramza může zvýšit riziko problémů s hojením ran. Nemělužívat přípravek Cyramza nejméně 4 týdny před plánovanou operací a lékař následně rozhodne,
kdy léčbu znovu zahájit. Pokud se vám během léčby špatně hojí rána, bude léčba přípravkem
Cyramza přerušena, dokud se rána zcela nezhojí.

- máte závažné onemocnění jater tekutiny v břiše převáží možná rizika vyplývající z léčby. Pokud máte rakovinu jater, váš lékař bude sledovat,
zda se u vás neobjeví známky a příznaky zmatenosti a/nebo dezorientace, spojené s chronickými
problémy jater, a pokud se u vás objeví tyto známky a příznaky, ukončí léčbu přípravkem
Cyramza.

- máte závažné problémy s ledvinami. K dispozici jsou pouze omezené údaje o užívání přípravku
Cyramza u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Ihned lékaři nebo zdravotní sestře sdělte, pokud se během léčby přípravkem Cyramza nebo kdykoli
po léčbě objeví některý z následujících stavů
- ucpání tepen krevní sraženinou Cyramza může vyvolat tvorbu krevních sraženin v tepnách. Krevní sraženiny v tepně můžou
vyvolat závažné stavy včetně srdečního záchvatu nebo cévní mozkové příhody. Mezi možné
příznaky srdečního záchvatu patří bolest na hrudi nebo pocit tíže na hrudi. Mezi možné příznaky
cévní mozkové příhody patří náhlá ztráta citlivosti nebo slabost v paži, dolní končetině a na
obličeji, pocit zmatenosti, obtíže s mluvením nebo porozuměním ostatním, náhlé problémy s
chůzí nebo ztráta rovnováhy nebo koordinace nebo náhlá závrať. Pokud se vám v tepnách
vytvoří krevní sraženiny, bude přípravek Cyramza trvale vysazen.

- protržení stěny střeva střevní stěny. Mezi příznaky patří silná bolest břicha, nevolnost zimnice; Pokud u vás dojde k protržení střevní stěny, bude přípravek Cyramza trvale vysazen.

- závažné krvácení: Cyramza může zvýšit riziko závažného krvácení. Mezi možné příznaky
patří: extrémní únava, slabost, závratě nebo změna barvy stolice. Pokud u vás dojde k
závažnému krvácení, bude přípravek Cyramza trvale vysazen.

- reakce související s podáním infuze: Vzhledem k tomu, že se Cyramza podává po kapkách v
nitrožilní infuzi, může během léčby dojít k reakcím souvisejícím s podáním infuze Během infuze u vás bude lékař nebo zdravotní sestra nežádoucí účinky kontrolovat. Mezi
možné příznaky patří: zvýšené svalové napětí, bolest zad, bolest na hrudi a/nebo svírání na
hrudi, zimnice, návaly, obtížné dýchání, sípání a brnění nebo necitlivost v rukou a nohou. V
závažných případech můžou příznaky zahrnovat dušnost vyvolanou zúžením dýchacích cest,
rychlejší tlukot srdce a pocit na omdlení. Pokud u vás dojde k závažné reakci související s
infuzí, bude přípravek Cyramza trvale vysazen.

- vzácný, ale závažný stav mozku, který se nazývá „syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie“. Cyramza může zvyšovat riziko rozvoje tohoto mozkového stavu. Příznaky
mohou zahrnovat záchvaty, bolest hlavy, pocit na zvracení, zvracení, ztrátu zraku nebo snížený
stav vědomí, s vysokým krevním tlakem nebo bez něj. Pokud se u Vás tento stav vyvine, bude
přípravek Cyramza vysazen.

- srdeční selhání: Cyramza, pokud je podávána v kombinaci s chemoterapií nebo s erlotinibem,
může zvýšit riziko srdečního selhání. Příznaky mohou zahrnovat slabost a únavu, otoky a
hromadění tekutiny v plicích, což může způsobit dušnost. Vaše příznaky budou vyhodnoceny a
může být zváženo přerušení léčby přípravkem Cyramza.

- vytvoření abnormálních trubicovitých spojů nebo průchodů uvnitř těla Přípravek Cyramza může zvyšovat riziko vytvoření abnormálních spojů nebo průchodů uvnitř
těla mezi vnitřními orgány a kůží nebo jinými tkáněmi. Pokud se vám vytvoří píštěl, bude
přípravek Cyramza trvale vysazen.

- abnormální test moči zhoršení abnormálních hladin proteinu být zapotřebí dočasně zastavit, dokud se hladiny bílkovin v moči nesníží a léčba je potom znovu
zahájena nižšími dávkami, nebo je léčba zastavena trvale, pokud se hladiny bílkovin dostatečně
nesníží.

- zánět úst zvyšovat riziko rozvoje zánětu úst. Příznaky můžou zahrnovat pálení v ústech, vznik vředů,
puchýřů nebo otoků. Váš lékař vám může předepsat léčbu, která vám s těmito příznaky pomůže.

- horečka nebo infekce: V průběhu léčby se u Vás může vyvinout teplota 38 ºC nebo vyšší
zahrnovat pocení nebo další známky infekce, jako je bolest hlavy, bolest končetin nebo snížená
chuť k jídlu. Infekce
- starší lidé s rakovinou plic: Váš lékař pečlivě zváží léčbu, která je pro Vás nejvhodnější.

Děti a dospívající
Přípravek Cyramza se nemá podávat pacientům do 18 let věku, protože neexistují žádné informace o
tom, jak u této věkové skupiny působí.

Další léčivé přípravky a Cyramza
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat. Patří sem i léky, které lze získat bez lékařského předpisu a rostlinné přípravky.

Těhotenství, kojení a plodnost
Před zahájením léčby musíte informovat svého lékaře, pokud jste těhotná nebo kojíte, myslíte si, že
byste mohla být těhotná nebo plánujete otěhotnět. Během užívání léčivého přípravku a nejméně měsíce po poslední dávce přípravku Cyramza byste neměla otěhotnět. Promluvte si s lékařem o tom,
jaká antikoncepce je pro vás nejvhodnější.

Vzhledem k tomu že Cyramza brání vytváření nových krevních cév, může snižovat pravděpodobnost
toho, že otěhotníte nebo že těhotenství udržíte. Rovněž může poškodit vaše nenarozené dítě. Tento
léčivý přípravek byste neměla užívat během těhotenství. Pokud během léčby přípravkem Cyramza
otěhotníte, lékař s vámi probere, zda je pro vás přínos léčby větší než možné riziko pro vaši osobu a
vaše nenarozené dítě.

Není známo, zda tento léčivý přípravek přechází do mateřského mléka a zda může ovlivnit kojené
dítě. Při léčbě přípravkem Cyramza a alespoň 3 měsíce poté, co dostanete poslední dávku, byste proto
své dítě neměla kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Cyramza nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se u
vás objeví příznaky, které narušují schopnost soustředění a reakce, neřiďte ani neobsluhujte stroje,
dokud tento účinek neodezní.

Cyramza obsahuje sodík
Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje méně než 1 mmol „bez sodíku“.
Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje přibližně 85 mg sodíku odpovídá přibližně 4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.


3. Jak Vám bude přípravek Cyramza podáván

Tuto protinádorovou léčbu vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra.

Dávkování a četnost podávání
Přesné množství přípravku Cyramza potřebné k léčbě vašeho onemocnění vypočítá lékař nebo
nemocniční lékárník a závisí na vaší tělesné hmotnosti.

Doporučená dávka přípravku Cyramza k léčbě rakoviny žaludku, léčbě pokročilé rakoviny tračníku a
konečníku a léčbě rakoviny jater je 8 mg na kilogram vaší tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny.

Doporučená dávka přípravku Cyramza k léčbě rakoviny plic je 10 mg na kilogram vaší tělesné
hmotnosti jednou za 2 týdny, pokud je podáván v kombinaci s erlotinibem, nebo jednou za 3 týdny,
pokud je podáván v kombinaci s docetaxelem.

Počet infuzí, které dostanete, bude záviset na tom, jak budete na léčbu reagovat. Lékař to s vámi
probere.

Premedikace
Před podáním přípravku Cyramza můžete dostat jiný léčivý přípravek ke snížení rizika reakce
související s podáním infuze. Pokud u vás během léčby přípravkem Cyramza dojde k reakci
související s podáním infuze, dostanete před každou další infuzí premedikaci.

Úpravy dávkování
Během každé infuze u vás bude lékař nebo zdravotní sestra kontrolovat nežádoucí účinky.

Pokud se u vás během léčby objeví reakce související s podáním infuze, bude doba, po kterou budete
dostávat infuzi, prodloužena po zbytek dané infuze i u všech dalších infuzí.

Během léčby vám bude pravidelně kontrolováno množství bílkoviny v moči. V závislosti na zjištěné
hladině bílkovin může být přípravek Cyramza dočasně vysazen. Jakmile se hladina bílkovin v moči
vrátí na určitou úroveň, je možné léčbu znovu zahájit nižší dávkou.

Způsob a cesta podání
Cyramza je koncentrát pro infuzní roztok zdravotní sestra nebo lékař před použitím obsah injekční lahvičky rozředí v roztoku chloridu sodného
mg/ml
Léčba přípravkem Cyramza bude dočasně vysazena v případě, že:
- se u vás objeví vysoký krevní tlak, dokud nebude kompenzován léčbou na snížení krevního
tlaku,
- se u vás objeví problémy s hojením ran, dokud se rána nezhojí
- máte podstoupit plánovanou operaci, a to čtyři týdny před výkonem.

Léčba přípravkem Cyramza bude trvale ukončena v případě, že:
- se vám v tepnách vytvoří krevní sraženiny
- u vás dojde k protržení střevní stěny
- u vás dojde k závažnému krvácení
- u vás dojde k závažné reakci související s podáním infuze
- se u vás objeví vysoký krevní tlak, který nelze kompenzovat léčbou
- budete vylučovat více než určité množství bílkovin do moči nebo pokud se u vás rozvine
závažné onemocnění ledvin - pokud se vám vytvoří abnormálních spoje nebo průchody uvnitř těla mezi vnitřními orgány a
kůží nebo jinými tkáněmi - se u vás rozvine zmatenost a/nebo dezorientace spojená s chronickými problémy jater
- u vás dojde k poklesu funkce ledvin
Při podávání přípravku Cyramza v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem
Paklitaxel a docetaxel se rovněž podávají po kapkách do žíly docetaxelem, dostanete přípravek Cyramza jako první.

Množství paklitaxelu nebo docetaxelu, které potřebujete, závisí na povrchu vašeho těla. Lékař nebo
nemocniční lékárník spočítá váš tělesný povrch podle vaší výšky a tělesné hmotnosti a určí správnou
dávku.

Doporučená dávka paklitaxelu je 80 mg na každý čtvereční metr týdně po dobu 3 týdnů a poté následuje 1 týden bez léčby.

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg na každý čtvereční metr každé 3 týdny. Jste-li původem z Východní Asie, může Vám být podána snížená počáteční dávka
docetaxelu, a to 60 mg na každý m2 vašeho tělesného povrchu jednou za 3 týdny.

Dříve než dostanete infuzi paklitaxelu, bude vám proveden rozbor krve ke kontrole, zda máte dostatek
krvinek a zda vám dobře fungují játra.

Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci k paklitaxelu nebo docetaxelu.

Při léčbě přípravkem Cyramza v kombinaci s FOLFIRI
Chemoterapie FOLFIRI se podává nitrožilní infuzí po dokončení infuze přípravku Cyramza.
Prostudujte si příbalové informace k dalším lékům, ze kterých vaše léčba sestává, a ujistěte se, že jsou
pro vás vhodné. Pokud si nejste jistýexistují nějaké důvody, kvůli kterým byste tyto léky neměl
Při léčbě přípravkem Cyramza v kombinaci s erlotinibem
Prostudujte si příbalovou informaci k erlotinibu, a ujistěte se, že je pro vás vhodný. Pokud si nejste
jistýkterým byste neměl

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Ihned svého lékaře informujte, pokud u vás dojde k některému z následujících závažných nežádoucích
účinků, které byly pozorovány během léčby přípravkem Cyramza pozornost, než Vám bude přípravek Cyramza podán
Časté nežádoucí účinky - protržení střevní stěny: jde o protržení stěny žaludku, tenkého nebo tlustého střeva. Mezi
příznaky patří velká bolest břicha, nevolnost - závažné krvácení do střev: možné příznaky zahrnují extrémní únavu, slabost, závratě nebo
změny barvy stolice;
- krevní sraženiny v tepnách: krevní sraženiny v tepnách můžou vyvolat srdeční záchvat nebo
cévní mozkovou příhodu. Mezi možné příznaky srdečního záchvatu patří bolest na hrudi nebo
pocit tíže na hrudi. Mezi možné příznaky cévní mozkové příhody patří náhlá ztráta citlivosti
nebo slabost v paži, dolní končetině a na obličeji, pocit zmatenosti, obtíže s mluvením nebo
porozuměním ostatním, náhlé problémy s chůzí nebo ztráta rovnováhy nebo koordinace nebo
náhlá závrať.

Vzácné nežádoucí účinky - stav mozku nazvaný syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie: příznaky mohou zahrnovat
záchvaty, bolest hlavy, pocit na zvracení, zvracení, ztrátu zraku nebo snížený stav vědomí,
s vysokým krevním tlakem nebo bez něj.

Jestliže zaznamenáte některý z následujících dalších nežádoucích účinků, informujte svého
lékaře:

Velmi časté nežádoucí účinky - pocit únavy nebo slabosti
- nízké počty bílých krvinek - infekce
- průjem
- ztráta vlasů
- krvácení z nosu
- zánět sliznice v ústech
- vysoký krevní tlak
- snížení počtu červených krvinek, kvůli kterému může zblednout kůže
- otoky rukou, nohou a dolních končetin z důvodu zadržování tekutiny
- nízký počet krevních destiček - bolest břicha
- bílkovina v moči - bolest hlavy
- zánět sliznic, například v zažívacím a dýchacím ústrojí

Časté nežádoucí účinky - horečka doprovázená nízkým počtem bílých krvinek
- nízká hladina bílkoviny zvané albumin v krvi
- reakce spojené s podáním infúze
- vyrážka
- začervenání, otok, necitlivost/brnění nebo bolest a/nebo olupování kůže z rukou a/nebo nohou
- chrapot
- krvácení do plic
- nízká hladina sodíku v krvi svalovým záškubům
- krvácení z dásní
- zmatenost a/nebo dezorientace u pacientů s chronickými problémy jater
- ucpání střeva, možné příznaky zahrnují zácpu a bolest břicha
- nedostatečná činnost štítné žlázy, která může způsobit únavu nebo přírůstek tělesné hmotnosti
- abnormální růst cév
- závažná infekce - nízká hladina draslíku v krvi poruchu srdečního rytmu

Méně časté nežádoucí účinky - srdeční onemocnění, kdy srdeční sval nepumpuje krev tak, jak by měl, což způsobuje dušnost a
otoky dolních končetin a chodidel

Vzácné nežádoucí účinky - abnormální srážení krve v malých cévách

Není známo - rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy
Cyramza může vyvolat změny laboratorních testů. Z výše uvedených nežádoucích účinků se jedná o:
nízký počet bílých krvinek, nízký počet krevních destiček, nízkou hladinu albuminu, draslíku nebo
sodíku v krvi, přítomnost bílkoviny v moči.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou v této příbalové informaci uvedeny. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Cyramza uchovávat

Uchovávejte tento léčivý přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento léčivý přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku na
injekční lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Injekční roztok chraňte před mrazem a neprotřepávejte. Nepodávejte roztok, pokud si v něm všimnete
jakýchkoliv částic nebo zabarvení.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Cyramza obsahuje
- Léčivou látkou je ramucirumabum. Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje
ramucirumabum 10 mg.
- Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje 100 mg ramucirumabu.
- Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje 500 mg ramucirumabu.
- další složky jsou histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, chlorid sodný, glycin polysorbát 80
Jak přípravek Cyramza vypadá a co obsahuje toto balení
Koncentrát pro infuzní roztok lehce nažloutlý roztok ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou.

Cyramza je k dispozici v baleních:
- 1 injekční lahvička s 10 ml
- 2 injekční lahvičky s 10 ml
- 1 injekční lahvička s 50 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Nizozemsko

Výrobce
Lilly, S.A.
Avda de la Industria, Alcobendas
28108 Madrid
Španělsko

Lilly France Fegersheim
rue du Colonel Lilly
67640 Fegersheim
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgique/België/Belgien 
䔀汩⁌楬汹⁂Tél/Tel: + 32-Lietuva 
䔀汩⁌楬汹Tel. +370 България
ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. – България
тел. + 359 2 491 41
Luxembourg/Luxemburg 
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32-ELI LILLY ČR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 Magyarország
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328
Danmark
Eli Lilly Danmark A/S
Tlf: +45 45 26 60
Malta
Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 Deutschland 
Lilly Deutschland GmbH
Tel. + 49-Nederland 
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: +372 6 817
Norge 
䔀Tlf: + 47 22 88 18 Ελλάδα 
ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629
Österreich 
Eli Lilly Ges.m.b.H.
Tel: + 43-Lilly S.A.
Tel: + 34-91 663 50
Polska
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 440 33 France
Lilly France
Tél: +33-Portugal 
䰀Tel: + 351-21-Hrvatska
Eli Lilly Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 2350
România
Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 Ireland 
䔀Tel: + 353-Slovenija
Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o.
Tel: +386 Icepharma hf.
Sími + 354 540
Slovenská republika
Eli Lilly Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 220 663 Italia
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39-055
Suomi/Finland 
佹Puh/Tel: + 358-Phadisco Ltd
Τηλ: +357 22
Sverige
Eli Lilly Sweden AB
Tel: + 46-Eli Lilly Tel: +371
United Kingdom Eli Lilly and Company Tel: + 353-Tato příbalová informace byla naposledy revidována.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Připravte infuzní roztok za použití aseptické metody, aby byla zajištěna sterilita připraveného roztoku.

Každá injekční lahvička je určena pouze pro jedno použití. Před naředěním prohlédněte obsah
injekčních laviček, zda neobsahují částice nebo zabarvení až mírně opalizující a bezbarvý až lehce nažloutlý bez viditelných částicčástic nebo zabarvení, injekční lahvičku zlikvidujte.

Vypočítejte dávku a objem ramucirumabu potřebné k přípravě infuzního roztoku. Injekční lahvičky
obsahují buď 100 mg nebo 500 mg ramucirumabu v roztoku 10 mg/ml. Jako ředicí roztok použijte
výhradně injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml
V případě použití předplněných balení k intravenózní infuzi
Na základě vypočítaného objemu ramucirumabu odeberte odpovídající objem injekčního roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml přeneste vypočítaný objem ramucirumabu do balení pro intravenózní aplikaci. Konečný celkový
objem v balení by měl být 250 ml. Obal je třeba jemně převrátit, aby se obsah dostatečně promíchal.
Injekční roztok NEZMRAZUJTE ani NEPROTŘEPÁVEJTE. NEŘEĎTE jinými roztoky ani
nepodávejte spolu s infuzí s jinými elektrolyty nebo léčivými přípravky.

V případě použití prázdných obalů k intravenózní infuzi
Asepticky přeneste vypočítaný objem ramucirumabu do prázdného obalu pro intravenózní infuzi.
Přidejte dostatečné množství injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml konečný objem 250 ml. Obal je třeba jemně převrátit, aby se obsah dostatečně promíchal. Injekční
roztok NEZMRAZUJTE ani NEPROTŘEPÁVEJTE. NEŘEĎTE s jinými roztoky ani nepodávejte
spolu s infuzí s jinými elektrolyty nebo léčivými přípravky.

Po naředění a přípravě je nutné léčivý přípravek okamžitě použít. Pokud není ihned aplikován, za
dobu uchovávání a podmínky před použitím je zodpovědný uživatel, přičemž doba uchovávání by
neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C.

Parenterální léčivé přípravky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice.
Pokud zjistíte přítomnost částic, infuzní roztok zlikvidujte.

Zlikvidujte veškerý zbývající objem ramucirumabu, který zůstane v injekční lahvičce, protože
přípravek neobsahuje antimikrobiální konzervační látky.

Podejte pomocí infuzní pumpy. K infuzi je nutné použít samostatnou infuzní linku s 0,22 mikronovým
filtrem šetrným vůči proteinům a na konci infuze je nutné linku vypláchnout injekčním roztokem
chloridu sodného 9 mg/ml
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

---

Cyramza

Letak nebyl nalezen