PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zyllt 75mgpotahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahujeclopidogrelum 75mgPomocné látkyse známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 108,125mglaktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod6.3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Růžové, kulaté a mírně konvexní potahované tablety.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Sekundární prevence aterotrombotických příhod
Klopidogrel je indikován:
-U dospělých pacientů po infarktu myokardu 35 dny6měsíci-U dospělých pacientů sakutním koronárním syndromem:
-Akutní koronární syndrom bez ST elevace myokarduimplantaci stentu, vkombinaci skyselinou acetylsalicylovou -Akutní infarkt myokardu sST elevací vkombinaci sASA u konzervativně léčených
pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.
U pacientů se středně až vysoce rizikovou tranzitorní ischemickou atakou ischemickou cévní mozkovou příhodou Klopidogrel vkombinaci skyselinou acetylsalicylovou -U dospělých pacientů se středně až vysoce rizikovou TIA ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo iCMP.
Prevence aterotrombotických a tromboembolických příhod u fibrilace síní
U dospělých pacientů sfibrilací síní, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhody,
nemohou být léčeni antagonisty vitamínu K aterotrombotických a tromboembolických příhod včetně cévní mozkové příhody indikováno podávání
klopidogrelu vkombinaci sASA.
Pro další informaceviz bod 5.
1Věk, Krevní tlak, Klinické příznaky, Trvání, a diagnóza Diabetes mellitus
2Stupnice dle National Institutes of Health Stroke Scale
4.2Dávkování a způsob podání
Dávkování
-Dospělí a starší pacienti
Klopidogrel se užívá vjedné denní dávce 75mg.
U pacientů sakutním koronárním syndromem:
-bez ST elevace klopidogrelem zahájena jednou nárazovou dávkou 300mgnebo 600 mg. Nárazová dávka
600mg může být zvážena u pacientů ve věku <75 let při zamýšlené perkutánní koronární
intervenciASA byly spojeny svyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu
acetylsalicylovou vdávkách vyšších než 100mg. Optimální délka léčby nebyla formálně
stanovena. Data zklinických studií hovoří pro trvání léčby do 12 měsíců, maximální účinek byl
pozorován 3 měsíce po zahájení léčby -akutní infarkt myokardu sST elevací: klopidogrel mábýt podáván vdávce 75mgjedenkrát
denně spočáteční nárazovou dávkou 300mgvkombinaci sASA a strombolytikynebo bez
nich.U konzervativně léčenýchpacientů starších 75 let mábýt léčba klopidogrelem zahájena
bez podání nárazové dávky. Kombinovaná terapie mábýt zahájena co nejdříve po nástupu
příznaků a mápokračovatpo dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem
sASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny vtéto indikaci/v tomto souboru studován 5.1Dospělí pacienti se středně až vysoce rizikovou TIA nebo slehkou iCMP:
Dospělým pacientům se střední až vysoce rizikovou TIA klopidogrelu a ASA během 24 hodin od příhody a má pokračovat po dobu 21 dní snáslednou jednorázovou
protidestičkovou terapií.
U pacientů sfibrilací síní mábýt klopidogrel podáván vjednorázové denní dávce 75mg. Vkombinaci
sklopidogrelem se má zahájit podávání ASA pokračovat i nadále Vpřípadě zapomenuté dávky:
-Vprůběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient máužít dávku okamžitě a další
dávku užije již vpravidelnou dobu.
-Po více než 12 hodinách: pacient máužít další dávku vpravidelnou dobu a dávku
nezdvojnásobovat.
Pediatrická populace
Klopidogrel nemá být použit u dětí zdůvodu obav ohledně účinnosti Porucha funkce ledvin
U pacientů sporuchou funkce ledvin jsou terapeutickézkušenosti omezené Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou
terapeutické zkušenosti omezené Způsob podání
Perorální podání
Přípravek může být užit sjídlemnebo bez jídla.
4.3Kontraindikace
-Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě 2 nebo
vbodě 6.-Závažná porucha funkce jater.
-Aktivní patologické krvácení, jako je krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální
hemoragie.
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Krvácení a hematologické poruchy
Vzhledem kriziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by vpřípadě, že se objeví během
léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné
vhodné vyšetření sopatrností u pacientů smožným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operacinebo vdůsledku
jinýchpatologickýchstavůa vpřípadě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů
glykoproteinuIIb/IIIa nebo nesteroidníchantiflogistikselektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu Pacienti majíbýt pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního
krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo
operaci. Současné podávání klopidogrelu sperorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může
zvýšit intenzitu krvácení Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je
třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti majípřed plánováním jakékoli operace nebo
další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje
dobu krvácivosti a mátedy být podáván pacientům stendencí ke krvácení gastrointestinálnímu a intraokulárnímuPacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel by zástava krvácení trvat déle než obvykle, a že majío každém nezvyklém krvácení nebo délcePodávání nárazové dávky 600 mg klopidogrelu se nedoporučuje u pacientů s akutním koronárním
syndromem bez elevace segmentu ST a u pacientů ve věku ≥75 let kvůli zvýšenému riziku krvácení
vtéto populaci.
Trombotická trombocytopenická purpura Trombotická trombocytopenická purpura někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou
anemií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně
fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.
Získaná hemofilie
Po užití klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. Vpřípadech, kdy je potvrzenojedinělý výskyt
prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času zapotřebí vzít v úvahu možnost získané hemofilie. Pacienty spotvrzenou diagnózou získané hemofilie
má léčit specializovaný lékař a podávání klopidogrelu je nutné ukončit.
Nedávná cévní mozková příhoda
Nedávná cévní mozková příhoda
Zahájení terapie
oU pacientů s akutní lehkou iCMP nebo se středně až vysoce rizikovou TIA má být
nejpozději do 24 hodin od příhody zahájena duální protidestičková léčba aASAoNejsou k dispozici žádné údaje týkající se poměru přínosů a rizik krátkodobé duální
protidestičkové terapie u akutní lehké iCMP nebo u pacientů se středně až vysoce
rizikovou TIA s anamnézou oU pacientů s jinou než lehkou iCMP má být monoterapie klopidogrelem zahájena až po
prvních 7 dnech od příhody.
Pacienti s jinou než lehkou iCMP Nedávná lehká iCMP nebo středně až vysoce riziková TIA u pacientů, u nichž je indikována nebo
plánována intervence
Nejsou k dispozici žádné údaje, které by podporovaly použití duální protidestičkové terapie
upacientů, u kterých je indikována léčba karotickou endarterektomií nebo intravaskulární
trombektomií nebo u pacientů s plánovanou trombolýzou nebo antikoagulační terapií. V těchto
situacích se nedoporučuje duální protidestičková terapie.
Cytochrom P450 2C19 doporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu a podávání klopidogrelu
má tak menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou kdispozici testy pro jištění pacientova genotypu
CYP2CVzhledem ktomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit
snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.
Zpreventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 Při použití léčivých přípravků indukujících aktivitu CYP2C19 lze očekávat zvýšení hladiny aktivního
metabolitu klopidogrelu a může se zvýšit riziko krvácení. Zpreventivních důvodů je třeba se vyhnout
souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 Substráty CYP2COpatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří jsou současně léčeni klopidogrelem a léčivými přípravky,
které jsou substráty CYP2C8 Zkřížená reaktivita mezi thienopyridiny
U pacientů má být zhodnocena anamnéza přecitlivělosti na thienopyridiny tiklopidin, prasugrelThienopyridiny mohou způsobit mírné až středně závažné alergické reakce jako je vyrážka,
angioedém nebo zkřížené hematologickéreakce jako je trombocytopenie či neutropenie. Pacienti,
ukterých se zkřížená alergická reakce a/nebo hematologická reakce na thienopyridin objevila již
dříve, mohou mít zvýšené riziko vzniku stejné nebo jiné reakce na jiný thienopyridin. U pacientů se
známou alergií na thienopyridiny se doporučuje monitorovat známky přecitlivělosti.
Porucha funkce ledvin
Terapeutická zkušenost sklopidogrelem je u pacientů sporuchou funkce ledvin omezená. Při
podávání přípravkutěmtopacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost Porucha funkce jater
Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke
krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat sopatrností Pomocné látky
Přípravek Zyllt obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení:Z důvodu možného aditivního účinku je u těchto
léčivých přípravků zvýšené riziko krvácení. Současné podávání léčivých přípravků spojených
srizikem krvácení vyžaduje opatrnost Perorální antikoagulancia:Současné podávání klopidogrelu sperorálními antikoagulancii se
nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení podávání klopidogrelu vdávce 75mg/den pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo
farmakogenetiku S-warfarinu ani INR klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.
Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa:Klopidogrelmábýt užíván sopatrností u pacientů,
kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa Kyselina acetylsalicylováindukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů
indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500mgASA 2x denně po dobu jednoho dne dále
významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke
zvýšenému riziku krvácení. Proto je kpodávání této kombinacetřeba přistupovat opatrně
Heparin: Vklinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu
nevyžádalo úpravu dávky heparinu, ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné
podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je
možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem vedoucí ke zvýšenému riziku
krvácení. Proto je kpodávání této kombinace třeba přistupovat s opatrností Trombolytika:Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin
nespecifických trombolytických látek a heparinůbyla posuzována u pacientů sakutním infarktem
myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických
látek a heparinu současně sASA NSAID:Vklinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání
klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem
knedostatku studií týkajících se interakcí sjinými NSAID není vsoučasnosti jasné, dochází-li ke
zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno kpodávání
kombinace NSAID včetně COX-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat s opatrností SSRI: Vzhledem ktomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při
současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí zvýšené opatrnosti.
Jiné kombinace:
Induktory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků indukujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést
ke zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu.
Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek zvýšení hladiny aktivníhometabolitu
klopidogrelu a inhibici trombocytů a může tak zejména potencovat riziko krvácení. Z preventivních
důvodů je třeba se vyhnout souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 Inhibitory CYP2CVzhledem ktomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu.
Klinický význam této interakce je nejasný. Zpreventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se
současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 Mezi léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C19, patří např.
omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
karbamazepin a efavirenz.
Inhibitory protonové pumpyOmeprazol 80mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo vodstupu
12hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45%
ipři podávání esomeprazolu sklopidogrelem.
Jak vobservačních, tak vklinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických
důsledků této farmakokinetickékardiovaskulárních příhod. Zpreventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání
omeprazolu nebo esomeprazolu Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo
lansoprazolu.
Při současném podávání pantoprazolu vdávce 80mg jednou denně byly plazmatické koncentrace
aktivního metabolitu sníženy o 20% snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15% resp. o 11%. Tyto výsledky značí, že
klopidogrel může být spantoprazolem podáván.
Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např.
blokátory H2 nebo antacida, interferují santiagregační aktivitou klopidogrelu.
Potencovaná antiretrovirová terapie antiretrovirových terapií U HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem nebo kobicistatem –potencovanými ART byla
zjištěna významně snížená inhibice trombocytů. Ačkoliv není klinický význam těchto nálezů
průkazný, existují spontánní hlášení u HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem-potencovanou
ART, u nichž došlo k reokluzi po rekanalizaci nebo prodělali trombotické příhody během zavádění
léčby klopidogrelem. Při současném užívání klopidogrelu a ritonaviru může být průměrná inhibice
trombocytů snížena. Současnému užívání klopidogrelu spolu s ART potencovanými terapiemi je proto
třeba zabránit.
Jiné léčivé přípravky:
Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků
za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky
významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu
satenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že
farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním
fenobarbitalu nebo estrogenu.
Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání sklopidogrelem neměnila.
Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.
Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze
bezpečně podávat současně sklopidogrelem.
Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8: Bylo prokázáno, že klopidogrel zvyšuje expozici
repaglinidu u zdravých dobrovolníků. In vitrostudie prokázala, že zvýšená expozice repaglinidu je
způsobena inhibicí CYP2C8 glukuronidovým metabolitem klopidogrelu. Vzhledem k riziku zvýšení
plazmatických koncentrací má být klopidogrel s léčivy, která jsou primárně metabolizována CYP2CNehledě na specifické lékové interakce popsanévýše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších
léčivých přípravků běžně podávaných pacientům saterotrombotickými onemocněními prováděny.
Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií sklopidogrelem bylo současně podáváno
množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,
hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik ainhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.
Kombinovaná léčba s opioidovými agonisty, stejně jako s ostatními perorálními P2Y12 inhibitory,
potenciálně zpomaluje a snižuje absorpci klopidogrelu, a to pravděpodobně z důvodu zpomaleného
vyprazdňování žaludku. Klinický význam není znám. U pacientů s akutním koronárním syndromem,
kteří vyžadují současné podávání morfinu nebo jiných opioidních agonistů, je třeba zvážit použití
parenterálního antikoagulancia.
Rosuvastatin:Bylo prokázáno, že klopidogrel podaný v dávce 300 mg zvyšuje u pacientů expozici
rosuvastatinu 2krát upacientů expozici rosuvastatinu 1,4krát 4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou kdispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se
zpreventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel vprůběhu těhotenství užívat. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem ktěhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu
nebo postnatálnímu vývoji Kojení
Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření se nemávléčbě
přípravkem Zylltběhem kojení pokračovat.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že klopidogrel ovlivňuje fertilitu.
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Klopidogrel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Klopidogrel byl hodnocen zhlediska bezpečnosti na více než 44000 pacientech, kteří se zúčastnili
klinických hodnocení, včetně více než 12000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.
Celkově byl klopidogrel 75 mg/den ve studii CAPRIE srovnatelný sASA 325 mg/den, bez ohledu na
věk, pohlaví a rasu. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiíchCAPRIE, CURE,
CLARITY a COMMIT a ACTIVE-A jsou uvedeny níže. Mimo zkušeností z klinických hodnocení
bylynežádoucí účinky hlášeny spontánně.
Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným zklinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,
kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.
Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence
jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobnáu klopidogrelu i ASA.
Ve studii CURE nedošlo při užívání klopidogrelu plus ASA kžádnému zvýšení incidence
velkých/závažnýchkrvácení během 7 dnů po operaci koronárního bypassu u pacientů, jimž bylo
přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací. U pacientů, kterým byl během 5 dnů
před operací bypassu klopidogrel podáván, byla frekvence výskytu krvácivých příhod 9,6%
uklopidogrelu plus ASA a 6,3% u placeba plus ASA.
Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem
plus ASA oproti skupině léčené placebem plus ASA. Incidence závažného/velkého krvácení byla
uobou skupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle
vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.
Ve studii COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet
krvácení do mozku nízký a vobou skupinách podobný.
Ve studii ACTIVE-A byl výskyt velkého krvácení vyšší ve skupině léčené klopidogrelem + ASA než
ve skupině splacebem + ASA převážně extrakraniální původ krvácení splacebem + ASAVpřípadě intrakraniálního krvácení byl větší výskyt zaznamenán ve skupině léčené klopidogrelem +
ASA ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo + ASA statisticky významný rozdíl mezi skupinami nebyl zaznamenán ve výskytu fatálního krvácení ve skupině klopidogrel + ASA a0,7% ve skupině placebo + ASATabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení,nebo byly spontánně hlášeny,
jsou uvedeny vtabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté
Vkaždé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třídy
orgánových
systémů
ČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácné, není
známo*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie,
eozinofilie
Neutropenie
včetně závažné
neutropenie
Trombotická
trombocytopenická
purpura bod 4.4anemie,
pancytopenie,
agranulocytóza,
těžká
trombocytopenie,
získaná hemofilie
A,
granulocytopenie,
anemie
Srdeční poruchyKounisův syndrom
alergická angina /
alergický infarkt
myokarduhypersenzitivní
reakce na
klopidogrel*
Poruchy
imunitního
systému
Sérová nemoc,
anafylaktoidní
reakce, zkřížená
přecitlivělost na
thienopyridiny
prasugrel4.4autoimunitní
syndrom, který
může vést ktěžké
hypoglykémii,
zejména u pacientů
spodtypem HLA
DRA4 ujaponské
populacePsychiatrické
poruchy
Halucinace,
zmatenost
Poruchy
nervového
systému
Intrakraniální
krvácení některých fatálních
případůhlavy, parestezie,
závratě
Poruchy chuti,
ageuzie
PoruchyokaOční krvácení spojivky, oka,
retiny)
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Cévní poruchyHematomyZávažné krvácení
akrvácení
zoperačních ran,
vaskulitida,
hypotenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
EpistaxeKrvácení do
dýchacího traktu
krváceníbronchospasmus,
intersticiální
pneumonie,
eozinofilní
pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krvácení, průjem,
bolesti břicha a
dyspepsie
Žaludeční a
duodenální vřed,
gastritida,
zvracení,
nevolnost, zácpa,
flatulence
Retroperitoneální
krvácení
Gastrointestinální
aretroperitoneální
krvácení sfatálními
následky,
pankreatitida,
kolitida ulcerózní nebo
lymfocytární
kolitidystomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Akutní jaterní
selhání, hepatitida,
abnormální
výsledky jaterních
testů
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
PodlitinyVyrážka, svědění,
krvácení do kůže
Bulózní dermatitida
epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův
syndrom, erythema
multiforme, akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulózaangioedém,
syndrom lékem
indukované
přecitlivělosti,
vyrážkapo podání
léku seozinofilií
asystémovými
příznaky erythematózní nebo
exfoliativní
vyrážka, kopřivka,
ekzém, lichen
planus
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Muskuloskeletální
krvácení
artralgie, artritida,
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
HematurieGlomerulonefritida,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Celkové poruchy
a reakce vmístě
aplikace
Krvácení vmístě
vpichu
Horečka
Laboratorní
vyšetření
Prodloužení doby
krvácivosti,
snížený počet
neutrofilů, snížený
počet destiček
* Údaje týkající se klopidogrelu sfrekvencí „není známo“.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
Předávkování klopidogrelem může vést kprodloužení doby krvácení anásledným krvácivým
komplikacím. Pokud se objeví krvácení, mábýt zvážena vhodná terapie. Nebylo nalezeno žádné
antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby
krvácivosti, lze kpotlačení účinku klopidogrelu použít transfuzi trombocytů.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC
kód: B01ACMechanismus účinku
Klopidogrel je proléčivo, jedním zjeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu destičkový receptor P2Y12a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.
Vzhledem ktomu, že aktivní metabolit vzniká působením enzymů CYP450, znichž některé jsou
polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů
kadekvátní inhibici agregace destiček.
Farmakodynamické účinky
Opakované dávky 75mgdenně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.
dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činilapři denní
dávce 75mg40 -60%. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily kpůvodním
hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v7dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 100000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,
CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINTa ACTIVE-A, studie porovnávající klopidogrel a placebo,
přičemž byly oba léčivé přípravky podávány vkombinaci sASAa jinou standardní terapií.
Nedávný infarkt myokardu periferních tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů saterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin užívajících buď klopidogrel vdávce 75mgdenně nebo ASA vdávce 325mgdenně a byli sledováni
po dobu 1 až 3 let. Vpodskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala ASA po
dobu několika prvních dnů po akutním infarktu myokardu.
Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrtsASA. Vanalýze „intention to treat“ bylo pozorováno 939 příhodve skupině klopidogrelu
a1020příhod ve skupině ASA spolehlivosti IS: 0,2 -16,4]; p = 0,045po dobu 2 let [interval spolehlivosti IS: 0 -20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické
příhody. Analýza celkové úmrtnosti,jako druhého cílového parametru,nevykázala žádný významný
rozdíl mezi klopidogrelem Vanalýze podskupin podle kvalifikace onemocnění příhoda a ICHDKupacientů zahrnutých do studie pro ICHDKmyokarduupacientů po cévní mozkové příhodě do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný
než ASA, ale statisticky shodný sASA analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než
u pacientů ve věku ≤75 let.
Vzhledem ktomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly vhodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.
Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů sakutním koronárním syndromem bez ST elevace
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischemii. Pacienti museli mít
buď změny EKG odpovídající nové ischemii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
skupiny klopidogrelu skupiny placeba denněsoučasně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a ve
skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.
Primární cílový parametr [kardiovaskulární příhoda] byl zaznamenán u 582 skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika 20%, rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární
angioplastiku bypass relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody 44,2nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo Užití klopidogrelu ve studii CURE bylo spojeno snižší potřebou podání trombolytické terapie
Druhý primární cílový parametr sledování refrakterní ischemiea1187 především statisticky významným snížením incidence IM [287 klopidogrelem a 363 rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.
Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.u2172 pacientů prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině sklopidogrelem: snížení relativního
rizika dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parametr myokardu, CMP nebo refrakterní ischémievtéto podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky ztéto
podskupiny pacientů ve shodě scelkovými výsledky studie.
Pozorovaný prospěch zléčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých
terapiích kardiovaskulárního systému betablokátory a ACE inhibitorydenněU pacientů sakutním infarktem myokardu sST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu
ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY
aCOMMIT.
Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili klékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu sST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům
byl podáván klopidogrel fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým
parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou
před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
znemocnice. Vcelkové populaci pacientů bylo 19,7% žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více
let. Celkem 99,7% pacientů bylo léčeno fibrinolytiky 31,1% fibrin nespecifickými fibrinolytikyinhibitory a 63% statiny.
Patnáct procent dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
snížení relativníhorizika ve prospěch klopidogrelu dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.
Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45852 pacientů, kteří se dostavili klékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu sabnormálním nálezem na EKG
klopidogrel dobu 28 dní nebo do propuštění znemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo
úmrtí zjakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. Vcelkové populaci
bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.
Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí zjakékoli příčiny o 7% riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9%
konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po hodinách.
Deeskalace inhibitorů P2Y12uakutního koronárního syndromu
Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12na klopidogrel
ve spojení s ASA po akutní fázi akutního koronárního syndromu Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje
kvýznamnému snížení recidivujících ischemických příhod vprůběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo
pozorováno během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu, post-hocanalýzy prokázaly
statisticky významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujícího se převážně
vprůběhu udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL ACS byly
navrženy tak, aby zkoumaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.
StudieTOPICTato zkoušejícím sponzorovaná, randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS
vyžadujícími perkutánní koronární intervenci s klopidogrelem léčebném režimu Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů sinfarktem myokardu s ST elevací nebos infarktem myokardu bez STelevaceDAPT u316pacientů skupině. Medián doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky sledovaného souboru
byly podobné v obou skupinách.
Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace
aBARC u43pacientů skupině krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech BARC ≥2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině s14,9% v nezměněné DAPT skupině vyskytly u 30 pacientů DAPT skupině StudieTROPICAL-ACSTreatment for Acute Coronary Syndromes)
Tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů sAKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den 75mg/den funkce krevních destiček Deeskalovanípacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček high platelet reactivity5nebo 10 mg/den po dobu 11,5 měsíce; pokud byla HPR < 46 jednotek, pacienti pokračovali
vužívání klopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo
pacienty buď na prasugrelu ASA a byli sledováni po dobu jednoho roku.
Primární cíl stupně krvácení BARC ≥2 za 12 měsícůvřízené deeskalované skupině a 118 pacientů mělo příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody
sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 vřízené deeskalované skupině oproti 11 % Duální protidestičková terapie DAPT při kombinaci klopidogrelu a ASA jako preventivní léčba před mozkovou příhodou po akutní
lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích
sponzorovaných zkoušejícím StudieCHANCEEvents)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 5170 čínských pacientů s akutní TIA příhodou 75až 300 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaředostávali první den nárazovoudávku 300 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 2
1. Pacienti, kteří byli náhodně

zařazeni do skupiny ASA, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90 a ASA v dávce 75 mg
denně ve dnech 2 až Primárním ukazatelem účinnosti byla jakákoli nová příhoda 90dnech po akutní lehké iCMP nebo vysoce rizikové TIA. Ktomu došlo u 212 pacientů skupině klopidogrel-ASA ve srovnání s 303 pacienty 0,68; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,57 až 0,81; P<0,001ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 295 0,81; P<0,001studovaných skupin pacientů krvácivých příhod byla 2,3 % ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání se1,6% ve skupině ASA 1,41; 95% CI, 0,95 až 2,10; P= 0,09Studie POINTTato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 4881 mezinárodních pacientů s akutní TIA příhodou dostávali první den nárazovoudávku 600 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90. Pacienti, kteří byli náhodně zařazeni do placebo skupiny, dostávali placebo
verzi klopidogrelu ve dnech 1 až Primárním ukazatelem účinnosti byl komplexzávažných ischemických příhod zdůvodu ischemické cévní příhodyklopidogrel plus ASA ve srovnání se 160 pacienty 95% CI, 0,59 až 0,95; P=0,02dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 155 pacienty vyskytl u 23 z 2432 pacientů vyskytlo u 40 pacientů ASA samostatně Analýza časového průběhu studie CHANCE a studie POINT
Po uplynutí 21 dnů nebyl při pokračování DAPT žádný přínos v účinnosti. Bylo provedeno časové
rozložení těžkých ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby, aby se analyzoval vliv
krátkodobé časové úpravy DAPT.
Tabulka 1-Distribuce časového průběhu závažných ischemických příhod a těžkých krvácení
přiřazenímléčby u studie CHANCE a studie POINT
Počet příhod
Výsledek
studie CHANCE a
studie POINT
LéčbaCelkemPrvní týdenDruhý týdenTřetí týden
Těžké ischemické
příhody
ASA Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE,
zahrnovaly pacienty sfibrilací síní Nazákladě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty
vitamínu K kteří nemohli být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.
Studie ACTIVE-W prokázala, že léčba antagonisty vitamínu Kbyla účinnější, než léčba
klopidogrelem a ASA.
Studie ACTIVE-A kontrolovaná klinická studie, která srovnávala klopidogrel 75mg/den + ASA ASA 5let.
Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní
FS,nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden
znásledujících rizikových faktorů: věk ≥75let nebo věk 55 až 74 let abuď diabetes mellitus
vyžadující farmakologickou léčbu,nebo dokumentovaný předchozí infarkt myokardu;
dokumentovanou ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; vminulosti utrpěli
cévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku CNS; měli dysfunkci levé komory sejekční frakcí levé komory <45%; nebo dokumentovanou
periferní cévní chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2byla 2,0 Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla následující: dokumentovaný peptický vřed během
posledních 6 měsíců;intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie <50x109/ljakékoli zobou látek.
U sedmdesáti tří procent VKA z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR predispozice kpádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26%
pacientů vycházelo rozhodnutí lékaře zneochoty pacienta užívat VKA.
Populace pacientů zahrnovala 41,8% žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6% pacientů bylo ve věku
≥75 let. Celkem 23,0% pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1% betablokátory, 54,6% ACE
inhibitory a 25,4% statiny.
Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí zvaskulárních příčinskupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 relativního rizika o 11,1%; 95% CI = 2,4až 19,1%, p=0,013incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 léčených klopidogrelem + ASA a u 408 relativního rizika o 28,4%, 95% CI = 16,8% až 38,3%, p=0,00001Pediatrická populace
Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců
srizikem trombózy 0,1 a 0,2mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2mg/kg
bylo dosaženo průměrné inhibice o 49,3% srovnatelné spodáváním klopidogrelu vdávce 75mg/den u dospělých.
Vrandomizované, dvojitě zaslepené klinické studii sparalelní skupinou zahrnovala 906 pediatrických pacientů vadami, kterým byl zaveden systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni kléčbě
klopidogrelem 0,2mg/kg až do doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby
vrámci studie byla 20 dní. Přibližně 88% pacientů dostávalo současně ASA 23mg/kg/denstudie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením
120dnů věku, které následovaly po události trombotického původu-klopidogrelem a 90 [20,5%] ve skupině s placebemúčinkem ve skupině sklopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně včetnosti výskytu krvácení
nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. Vdlouhodobém sledování bezpečnosti
vtéto studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli vjednom roce věku stále zaveden shunt, klopidogrel až
do věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová
podezření ohledně bezpečnosti přípravku.
Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedenys rekonstituovaným roztokem klopidogrelu.
Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletami
prokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyššírychlost absorpce
hlavního 5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu vplazmě po jednorázovém perorálním podání 75mgměření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50%.
Distribuce
Klopidogrel a hlavní proteiny Biotransformace
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován vjátrech. In vitro a invivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede khydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové mnoha enzymy cytochromu P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolitoxo-klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářenpřevážně CYP2C19 za pomocí
několika dalších izoenzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit,
který byl izolován invitro, se rychle aireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje
agregaci destiček.
Cmaxaktivního metabolitu po jedné nárazovédávce 300mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po
čtyřech dnech podávání 75mg udržovací dávky. Cmaxje dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.
Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.
Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.
Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší vzávislosti na
genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno exvivostanovením agregace destiček.
Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*aCYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí
vbělošské snepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *a 8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkčníalely.
Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba
2% vbělošské populaci, 4% včernošské populaci a 14% u Číňanů. Jsou kdispozici testy pro zjištění
pacientova genotypu CYP2CVe zkřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž vkaždé zečtyř skupin metabolizátorů
CYP2C19farmakokinetické aprotisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300mga následně 75mg/den,
a600mg a následně 150mg/den, vobou případech celkem po dobu 5 dní ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly
vexpozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destičekmetabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71% ve srovnání srychlými
metabolizátory. Vdávkovacím režimu 300mg/75mg byly u pomalých metabolizátorů se střední
hodnotou IPA srovnání s IPA 39% upomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300mg/75mg.
Kromě toho byly hodnoty IPA 32% upomalých metabolizátorů vrežimu 300mg/75mg, a byly obdobné jako u jiných skupin
metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300mg/75mg. Vklinických studiích dosud nebyl pro
tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.
Vsouladu svýše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených
klopidogrelem vustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých
metabolizátorů byla snížena o 28% a u pomalých metabolizátorů o 72%, zatímco inhibice agregace
destiček metabolizátorů.
Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl
vprospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení
jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz,
znichž jsou známy výsledky genotypu: CURE kohortních studií.
Ve studii TRITON-TIMI38 a 3 kohortních studiích skupiny pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod srovnání srychlými metabolizátory.
Ve studii CHARISMA a vjedné kohortní studii u pomalých metabolizátorů ve srovnání srychlými metabolizátory.
Ve studiích CURE, CLARITY, ACTIVE-A avjedné kohortní studii výskyt příhod na základě metabolického statutu.
Žádná ztěchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75mg klopidogrelu u jedinců stěžkou poruchou renálních funkcí
dobrovolníků užívajících 75mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá
uvšech pacientů.
Porucha funkce jate
Po opakovaných denních dávkách 75mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů stěžkou poruchou
funkce jaterbyla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla vobou skupinách rovněž obdobná.
Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší vzávislosti na rase/etnické příslušnosti omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky vneklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.
Ty se objevily vdávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při
podávání klinických dávek 75mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy podílející se
nametabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní
enzymy pozorován.
Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí
potíže/intolerabilita kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a 104 týdnů potkanům
vdávkách až 77mg/kg denně klinických dávek 75mg/denKlopidogrel byl testován vřadě in vitroa in vivostudií genotoxicity a nevykazoval žádnou
genotoxickou aktivitu. Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců ani samic
anení teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U kojícíchpotkanůzpůsobil klopidogrel nevýrazné
zpomalení vývoje potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné sradioaktivně značeným
klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto
vyloučit jejich účinek přímý 6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Laktosa
Mikrokrystalická celulosa
Předbobtnalý kukuřičnýškrob
Makrogol Hydrogenovaný ricinový olej
Potahová vrstva
Hypromelosa Propylenglykol

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

6.5Druh obalu a obsah balení

BlistrOPA/Al/PVC-Al s obsahem 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84,90 a 100 potahovaných tablet
vkrabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavkyna likvidaci.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLOpotahovaných tablet: EU/1/09/14 potahovaných tablet: EU/1/09/28 potahovaných tablet: EU/1/09/30 potahovaných tablet: EU/1/09/50 potahovaných tablet: EU/1/09/56 potahovaných tablet: EU/1/09/60 potahovaných tablet: EU/1/09/84 potahovaných tablet: EU/1/09/90 potahovaných tablet: EU/1/09/100 potahovaných tablet: EU/1/09/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. záříDatum posledního prodloužení registrace: 14. května 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCI ODPOVĔDNÍ ZA PROPOUŠTĔNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĔNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 8501 Novo mesto
Slovinsko
KRKA-POLSKASp. z o.o.
ul. Równoległa 02-235 Warszawa
Polsko
KRKA -FARMA d.o.o.
V. Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Chorvatsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdejléčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnostiPožadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Neuplatňuje se.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
PAPÍROVÁ SKLÁDAČKA

1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zyllt 75mgpotahované tablety
clopidogrelum

2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje clopidogrelum 75mg3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktosu.
Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.

4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

potahovaná tableta
potahovaných tablet
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
50 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
60 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet

5.ZPŮSOB A CESTA/CESTYPODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8.POUŽITELNOST

EXP

9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCHPŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
potahovaných tablet:EU/1/09/14 potahovaných tablet: EU/1/09/28 potahovaných tablet: EU/1/09/30 potahovaných tablet: EU/1/09/50 potahovaných tablet: EU/1/09/56 potahovaných tablet: EU/1/09/60 potahovaných tablet: EU/1/09/84 potahovaných tablet: EU/1/09/90 potahovaných tablet: EU/1/09/100 potahovaných tablet: EU/1/09/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
zyllt 75mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR

1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zyllt 75mgpotahované tablety
clopidogrelum

2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍO REGISTRACI

KRKA

3.POUŽITELNOST

EXP

4.ČÍSLO ŠARŽE

5.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Zyllt 75mgpotahované tablety
clopidogrelum
Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci.Viz bod Co naleznete vtétopříbalové informaci

1.Co je přípravek Zyllt a kčemu se používá


2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zyllt užívat


3.Jak se přípravek Zyllt užívá


4.Možné nežádoucí účinky


5.Jak přípravek Zyllt uchovávat


6.Obsah balení a další informace


1.Co je přípravek Zyllt a kčemu se používá

PřípravekZyllt obsahuje klopidogrel a patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní
destičky jsou velmi malá tělíska vkrvi, kteráse při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání
tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny PřípravekZyllt se užívá u dospělých kprevenci vzniku krevních sraženin zkornatělých tepnách amůže vést katerotrombotickým příhodám smrtPřípravekZyllt Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko
těchto závažných příhod, protože:
-trpíte kornatěním tepen -prodělalkončetin-jsteprodělalprojevily jako bolest na hrudi. Vrámci léčby tohotoonemocnění Vám možná byl do uzavřené
nebo zúžené tepny umístěn stent můžepředepsat kyselinu acetylsalicylovou na snížení horečky, stejně jakokprevenci srážení krve-se u Vás objevily příznaky mozkové mrtvice, které vkrátké době odezní přechodný ischemický záchvatacetylsalicylovou.
-máte nepravidelný srdeční tep -onemocnění zvané „fibrilace síní“ -a nemůžete užívat léčivé
přípravky známé jako perorální antikoagulancia nových krevních sraženin a zvětšování sraženin stávajících. Mělonemocnění jsou perorální antikoagulancia účinnější než užívání kyseliny acetylsalicylové nebo
přípravku Zyllt vkombinaci skyselinou acetylsalicylovou. Přípravek Zyllt spolu skyselinou
acetylsalicylovou by Vám měl lékař předepsat vpřípadě, že perorální antikoagulancia nemůžete
užívat a není uVás riziko velkého krvácení.

2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zyllt užívat

Neužívejte přípravekZyllt
-jestliže jste alergický-pokud trpíte onemocněním, které je vsoučasné době doprovázeno krvácením, např. žaludečním
vředem nebo krvácením do mozku;
-pokudtrpíte závažnou poruchou jater.
Pokud si myslíte, že se Vás některé zuvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti,
poraďte se, než začnete přípravekZyllt užívat, se svým lékařem.
Upozornění a opatření
Pokud se Vás týká některá zníže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete
užívat přípravekZyllt:
-máte zvýšené riziko krvácení, např.:
-onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení -krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení
-nedávné závažné zranění
-nedávný chirurgický zákrok -plánovanou operaci -pokud u Vás vuplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina vcévách vmozku mrtvice)
-pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater
-pokud jste měl-pokud jste vminulosti prodělalPokud užíváte přípravekZyllt:
-Informujte svého lékaře vpřípadě plánované operace -Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu známé jako trombotická trombocytopenická purpura nebo TTPpodlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně snebo beznevysvětlitelné
výrazné únavy, zmatenosti, žloutnutí kůže nebo očí účinky“-Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí
smechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Vpřípadě
lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto,
pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře -Váš lékař může provést krevní testy.
Děti a dospívající
Nepodávejte tento lék dětem, protože u nich není účinný.
Další léčivépřípravkya přípravekZyllt
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, kteréužíváte, které jstevnedávné době
užívalNěkteré další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání přípravku Zyllt a naopak.
Zvláště byste měl-léčivé přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení, např.:
-perorální antikoagulancia, tj. léčivé přípravky, které snižují srážení krve,
-nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané kléčběbolestivých a/nebo
zánětlivých stavů svalů nebo kloubů,
-heparin nebo jakýkoliv další injekčně podávaný léčivý přípravek používaný ke snížení
krevní srážlivosti,
-tiklopidin, další protidestičkový lék,
-selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu ale i dalších těchto látek-rifampicin -omeprazolneboesomeprazol, léčivé přípravky používané kléčbě žaludečních obtíží,
-flukonazol nebovorikonazol, léčivé přípravky kléčbě bakteriálních a mykotických infekcí,
-efavirenznebo jiné antiretrovirové přípravky-karbamazepin, léčivý přípravek kléčbě určitých forem epilepsie,
-moklobemid užívaný kléčbě deprese,
-repaglinid, léčivý přípravek k léčbě diabetu,
-paklitaxel, léčivý přípravek k léčbě nádorových onemocnění,
-opioidy: pokud jste léčenpředepíše jakékoli opioidy -rosuvastatin Pokud jste prodělalischemický záchvat nebo lehkou ischemickou mozkovou mrtvici, může Vám být přípravekZyllt
předepsán vkombinaci skyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou vmnoha přípravcích
používaných kúlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové kyseliny než 1000mgkdykoli během 24 hodinjiných podmínek byste mělPřípravek Zyllt s jídlem a pitím
Přípravek Zyllt může být užíván s jídlem nebo nalačno.
Těhotenství a kojení
Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravekZyllt užívat. Pokud otěhotníte
během užívání přípravku Zyllt, ihned o tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu
během těhotenství nedoporučuje.
Pokud užíváte tento léčivý přípravek, neměla byste kojit.
Jestliže kojíte nebo kojení plánujete, poraďte se před zahájením užívání tohoto léčivého přípravku se
svým lékařem.
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že klopidogrel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat
stroje.
PřípravekZylltobsahuje laktosu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.

3.Jak se přípravek Zyllt užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékařenebo lékárníka. Pokud si nejste
jistýDoporučená dávka pro pacienty, včetně těch se stavem označeným jako „atriální fibrilace“
spolu sjídlem nebo bez jídla, a každý den ve stejnou dobu.
Pokud jste prodělalVám může předepsat přípravekZyllt vdávce 300mgnebo 600 mgjednorázověna začátku léčby.Poté je doporučeno pokračovat vužíváníjedné75mgtabletypřípravku
Zyllt denně, jak je uvedeno výše.
Pokud se u Vás objevily příznakymozkovémrtvice, které vkrátké době odezní přechodný ischemický záchvatlékař na začátku léčby podat jednu 300 mg dávku přípravku Zylltdoporučená dávka jedna 75 mg tableta přípravku Zylltjednou denně tak, jak je popsáno výše, spolu
skyselinou acetylsalicylovou po dobu 3 týdnů. Poté Vám lékař může předepsat buď samotný Zyllt
nebo samotnou kyselinu acetylsalicylovou.
MělJestliže jste užilVyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu vnemocnici kvůli zvýšenému
riziku krvácení.
Jestliže jste zapomnělVpřípadě, že zapomenete užít dávku přípravku Zyllt a uvědomíte si to během 12 hodinpoté, co dávku
běžně užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned a další tabletu užijte vobvyklou dobu.
Vpřípadě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měldávku vobvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilJestliže jste přestalNepřerušujte léčbu, pokud Vám to lékař nedoporučí. Před ukončením kontaktujte svého lékaře nebo
lékárníka.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

4.Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípraveknežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:
-horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se
vyskytujícího snížení počtu některých krvinek
-známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí být spojené skrvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo
zmateností-otok vústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou
to být příznaky alergické reakce.
Nejčastějším nežádoucím účinkemhlášeným u přípravkuZylltje krvácení.
Může seprojevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony krvácení nebo krevní podlitiny pod kůžíbylo také hlášeno krvácení do očí, vhlavě, do plicnebo do kloubů.
Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání přípravku Zyllt
Pokud se sami říznete nebo zraníte, může zastavení krvácení trvat déle než obvykle. Toto je spojeno
spůsobením léčiva, které zabraňuje tvorběkrevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např.
říznutí,holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně pokud jste svým krvácením znepokojeni,
měli byste ihned kontaktovat svého lékaře Ostatní nežádoucí účinky zahrnují:
Časté nežádoucí účinky průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.
Méně časté nežádoucí účinky bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa,žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky,
svědění, závratě,pocit brnění a necitlivosti.
Vzácné nežádoucí účinky závratě, zvětšené prsní žlázy u mužů.
Velmi vzácné nežádoucí účinky žloutenka, silná bolest břicha snebo bezbolesti vzádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené
skašlem; celkové alergické reakce mdlobamisnížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny vnímání nebo ztráta chuti
jídla.
Vedlejší účinky s neznámou frekvencí reakces bolestí na hrudi nebo v oblasti břicha, přetrvávající příznaky nízké hladiny cukru vkrvi.
Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetřeníkrve nebo moči.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadějakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v DodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.Jak přípravek Zyllt uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejtetento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistruza „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.

6.Obsah balení a další informace

Co přípravek Zyllt obsahuje
-Léčivou látkou je clopidogrelum. Jedna potahovaná tableta obsahuje clopidogrelum75mg
-Pomocnými látkamijsou laktosamikrokrystalická celulosa, předbobtnalý kukuřičnýškrob, makrogol 6000, hydrogenovaný
ricinový olej vjádru tablety a hypromelosa Jak přípravek Zyllt vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety jsou růžové, kulaté a mírně konvexní Dodávají se krabičky po 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 a 100 potahovaných tabletáchbalených
vblistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
Výrobce
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Polsko
KRKA -FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Chorvatsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel:+ 32 UAB KRKA Lietuva
Tel:+ 370 5 236 27 България
άδάαÖñâΚύπροςxxy
ř1âec+ 359 ůáůš ý1OU32Sn ěše
řVO/ř1OcëlŘ FkC 6éA Ik Al -ŘFýÓC
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel:+ 420 KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.:+ 36 KRKA Sverige AB
Tlf:+ 46 Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel:+ 356 21 445 Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel:+ 49 KRKA Belgium, SA.
Tel:+ 32 Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel:+ 372 KRKA Sverige AB
Tlf:+ 46 Ελλάδα
ůáůš z{{|} z~z
€c ë lk ŘPkkPkP-Pl
Österreich
ůáůš rDÚÉSÚ :SK7n аř1Oc+ 43 KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel:+ 34 911 61 03 Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.:+ 48 ůáůš ŠÉÚŮŽ1 Ó2ÉO
řVOc+ 33 ůáůš ŠÚÉSÚŽ‚2H3ŽÚn ěNŽ31ÁÚÁ1 sŮ3R1EENÚO ř1Oc+ 351 ůáůš 0Ššá,š ÁeNeNe
ř1Oc ë léI P -lPŘ Pkk
România
ůáůš áNSÚŮ3Ú ěeáeř1Oc+ 4 021 310 66 Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel:+ lIl P6Pl lAPkř1Oc+ lé- FkC P 6A IP Pkk
Ísland
ěíS3c+ 354 534 Slovenská republika
ůáůš ěONJ1ŮEaNn EeÉeNe
ř1Oc+ 421 KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel:+ 39 02 3300 Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel:+358 20 754 Κύπρος
KI.PA. Τηλ:+ 357 24 651 Sverige
KRKA Sverige AB
Tel:+ 46 Latvija
ůáůš ř1Oc+ 371 6 733 86 United Kingdomůáůš rDÚÉSÚ č2KO3Ůn ř1Oc ë lIl P6Pl lAPk
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravkyhttp://www.ema.europa.eu.Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.