Zonisamide neuraxpharm

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AXZonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy in
vitro. Chemicky není příbuzný s dalšími antiepileptiky

Mechanismus účinku
Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené natriové
a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší následnou
epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů zprostředkovanou
GABA.

Farmakodynamický účinek
Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných
druhů s indukovanými či vrozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí jako
širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním elektrošokem a
omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních struktur a potlačuje
fokální epileptogenní aktivitu. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však zonisamid působí
přednostně na záchvaty vznikající v kortexu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní
Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena ve dvojitě zaslepené studii noninferiority s
paralelními skupinami, v níž byl zonisamid srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním
u 583 dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně
generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin
léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich odpovědi.
U pacientů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg
zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku, tj. mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu, byla
provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg zonisamidu.
Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky, pokračovali v
užívání této dávky po dalších 26 týdnů. Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka č. 6 Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie 310.
Zonisamid Karbamazepin
n (ITT populace) 281 300
Šest měsíců bez záchvatu Rozdíl IS95%
PP populace* 79,4 % 83,7 % -4,5 % -12,2 %; 3,1 %
ITT populace 69,4 % 74,7 % -6,1 % -13,6 %; 1,4 %
≤ 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
71,7 % 75,7 % -4,0 % -11,7 %; 3,7 %
> 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
52,9 % 68,9 % -15,9 % -37,5 %; 5,6 %


Dvanáct měsíců bez záchvatu
PP populace 67,6 % 74,7 % -7,9 % -17,2 %; 1,5 %
ITT populace 55,9 % 62,3 % -7,7 % -16,1 %; 0,7 %
≤ 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
57,4 % 64,7 % -7,2 % -15,7 %; 1,3 %
> 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
44,1 % 48,9 % -4,8 % -26,9 %; 17,4 %

Podtyp záchvatu (6 měsíců
bez
záchvatu – PP populace)

Všechny parciální 76,4 % 86,0 % -9,6 % -19,2 %; 0,0 %
Jednoduchý parciální 72,3 % 75,0 % -2,7 % -20,0 %; 14,7 %
Komplexní parciální 76,9 % 93,0 % -16,1 % -26,3 %; -5,9 %
Všechny generalizované
tonicko-klonické
78,9 % 81,6 % -2,8 % -11,5 %; 6,0 %
Sekundární tonicko-klonické 77,4 % 7,1 % 80,0 % -2,6 % -12,4 %;
Generalizované tonicko-
klonické
85,7 % 92,0 % -6,3 % -23,1 %; 10,5 %
PP = populace absolvující léčbu dle protokolu (Per Protocol Population); ITT = populace s léčebným
záměrem (Intent to Treat)
*Primární cílový parametr

Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez
ní
U dospělých pacientů byla účinnost zonisamidu prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. Tyto studie
prokázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů souvisí s dávkou zonisamidu při ustálené
účinnosti v dávkách 300-500 mg denně.

Pediatrická populace

Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů (ve věku od 6 let) s parciálními
záchvaty se sekundární generalizací či bez ní
U pediatrických pacientů (ve věku od 6 let) byla účinnost zonisamidu prokázána ve dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla až 24 týdnů.
Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu 12týdenního
období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem a u 31 % pacientů s
placebem.
Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu a pokles
tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a
dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst a vývoj
a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou omezené.