Zoledronic acid mylan

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA
Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor
osteoklastické resorpce kostí.

12
Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti,
ale přesný molekulární mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává
stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní
resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti,
které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly
demonstrovány následující vlastnosti:
- In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní
dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenní účinek a
analgetický účinek.
- In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a proapoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léčivými
přípravky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního
nádorového onemocnění postihující kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu
zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u
kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta - míru onemocnění kostí. Analýzy
mnohočetných příhod ukázaly ve srovnání s placebem 36% snížení rizika vývoje SREs ve skupině s
kyselinou zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst
bolesti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U
pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U
pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v
Tabulce 2.

V druhé studii, kde byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinom prsu a prostaty, snížila kyselina
zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní
příhody na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala
30,7% snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve
srovnání s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 3.

13
Tabulka 2: Výsledky účinnosti
Jakákoliv SRE kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo
N s
SREs 38 49 17 25 26 p-hodnota 0,028 0,052 0,Medián SRE kostí
0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,p-hodnota 0,005 0,023 0,Snížení rizika
mnohočetných
příhod** 36 - NA NA NA NA
p-hodnota 0,002 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Není aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti
Jakékoliv SRE kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo
N 257 250 257 250 257 Procento
pacientů
s SREs 39 48 16 22 29 p-hodnota 0,039 0,064 0,Medián SRE
236 155 NR NR 424 p-hodnota 0,009 0,020 0,Míra postižení
kostí
1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,p-hodnota 0,012 0,066 0,Snížení rizika
mnohočetných
příhod ** 30,7 - NA NA NA NA
p-hodnota 0,003 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg s
90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo
karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg
měla v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných
14
příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16%
ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti
Jakákoliv SRE kyselina
zoledronová
mg
Pam
90 mg
kyselina
zoledronová
mg
Pam
90 mg
kyselina
zoledronová
mg
Pam
90 mg
N 561 555 561 555 561 Procento
pacientů s SREs
48 52 37 39 19 p-hodnota 0,198 0,653 0,Medián SRE
376 356 NR 714 NR NR
p-hodnota 0,151 0,672 0,Míra postižení
kostí
1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,p-hodnota 0,084 0,614 0,Snížení rizika
mnohočetných
příhod** 16 - NA NA NA NA
p-hodnota 0,030 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová
mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl
hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod poměr celkového počtu kostních příhod zlomeninčtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do
skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE pacientů s nejméně jednou příhodou SRE kyselinou zoledronovou, oproti 49,6% ve skupině s placebem první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl
signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem riziko příhod SRE o 41% dle analýz mnohočetných příhod s placebem.

Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v
průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti Inventory BPIzoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení
užívání analgetik.

15
Graf 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu v BPI skóre. Statisticky významné rozdíly
jsou vyznačeny placebo.


Studie CZOL446EUS122/SWOG

Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy čelisti
kyselinu zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby
probíhaly dle klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe
reprezentovat běžnou lékařskou péči. Před zahájením léčby bylo doporučeno provést základní zubní
vyšetření, které však nebylo povinné.

Mezi 3 491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný
kumulativní výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % 0,8 % v prvním roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla vyšší
u pacientů s mnohočetným myelomem případů potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH
V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v
séru a vylučování kalcia močí. Ve studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až
střední hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním v rozmezí přibližně 1,2-2,5 mg.

Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti 90 mg pamidronátu, byly výsledky
dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze.
Po dávce dávce 8 mg kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru
pozorována již 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována
následující míra odpovědí:

16
Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích

Den 4 Den 7 Den Kyselina zoledronová 4 mg
45,3% Kyselina zoledronová 8 mg
55,6% Pamidronát 90 mg *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.

Medián doby k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Medián doby do relapsu albuminem korigované hladiny kalcia v séru na  2,9 mmol/lzoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronovézoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl.

V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mgFrekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52%. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny
zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny
zoledronové.

V klinických studiích provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým
onemocněním zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg
Pediatrická populace
Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve
věku 1 až 17 let
Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta
pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty
v rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii
byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu
nejméně 2 týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve
věku 1 až méně než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové jednotlivé dávkou 0,35 mg0,05 mg/kg kyseliny zoledronové Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti
podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby
u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního
stavu kostní denzity bederní páteře byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny
zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti.
Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24% a 14% oproti 12% a 5% pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez
ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou
zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43% rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou
osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.

17
Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých
pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti podle četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté

Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy
Srdeční poruchy
Časté: Tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Nazofaryngitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Zvracení, nauzea
Časté: Bolesti břicha
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolesti končetin, artralgie, bolesti
svalů a kostí Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Pyrexie, únava
Časté: Reakce akutní fáze, bolest
Vyšetření
Velmi časté Hypokalcemie
Časté: Hypofosfatemie
Nežádoucí účinky s četností < 5% byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že
tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny
zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze,
hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kyselinu zoledronovou u všech podskupin pediatrické
populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u
pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihujícího kosti použití u dětí viz bod 4.2