Zoledronic acid actavis

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA
Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor
osteoklastické resorpce kostí.

Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale
přesný molekulární mechanizmus účinku vedoucí k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále
neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci
bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které
by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly
demonstrovány následující vlastnosti:
- In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní
dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenní účinek a analgetický
účinek.
- In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a proapoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky,
antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihující kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala 4 mg kyseliny
zoledronové s placebem v prevenci kostních příhod karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová v dávce 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých
došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných
příhod ukázaly ve srovnání s placebem 36 % snížení rizika vývoje SRE ve skupině se 4 mg kyseliny
zoledronové. Pacienti dostávající 4 mg kyseliny zoledronové hlásili nižší nárůst bolesti než ti, kteří
dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících 4 mg
kyseliny zoledronové byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl
léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.

Ve druhé studii, kde byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinom prsu a prostaty, snížily 4 mg
kyseliny zoledronové významně počet pacientů s SRE a prodloužily medián času do první kostní
příhody na > 2 měsíce a snížily poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala
30,7 % snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené 4 mg kyseliny zoledronové ve
srovnání s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti  
 
㐀㐀㐀一卒䔠⠀─38Medián SRE 瀀Míra postižení
〬㜷瀀Snížení rizika
mnohočetných
příhod**  - NA NA NA NA
p-KRGQRWD  NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Není aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti  
㐀㐀㐀一39236Míra postižení
歯ㄬ㜴瀀Snížení rizika
mnohočetných
příhod ** 30,7瀀⨀** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III byly srovnávány 4 mg kyseliny zoledronové s
90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo
karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová v dávce
mg měla v prevenci SRE srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných
příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou v dávce 4 mg o
16 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti  
㐀㤰㐀㤰㐀㤰一pacientů s SREs
48    19 
p-KRGQRWD 0,198  
0HGLiQGQ\
  NR 714 NR NR
p-KRGQRWD 0,151  
0tUDkostí
1,04   0,60 0,47 0,p-KRGQRWD 0,084 0,614 0,6QtåHQtPQRKRþHWQêFK
S
tKRG

16 - NA NA NA NA
p-KRGQRWD  NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Nebylo aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová
v dávce 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu.
Byl hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod jako poměr celkového počtu kostních příhod zlomenintýdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin
léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE pacientů s nejméně jednou příhodou SRE kyselinou zoledronovou, oproti 49,6 % ve skupině s placebem první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl
signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod srovnání s placebem.

Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v
průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti Inventory, BPIzoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení
užívání analgetik.

Graf 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu v BPI skóre. Statisticky významné rozdíly
jsou vyznačeny



Studie CZOL446EUS122/SWOG

Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy čelisti za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří dostávali kyselinu
zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby probíhaly dle
klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe reprezentovat
vědecké poznatky a běžnou lékařskou péči. Před zahájením léčby bylo doporučeno provést základní
zubní vyšetření, které však nebylo povinné.

Mezi 3 491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný kumulativní
výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla vyšší u pacientů
s mnohočetným myelomem potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými onemocněními.

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH
V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru
a vylučování kalcia močí. Ve studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s lehkou až středně
tgěžkou hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním v rozmezí přibližně 1,2–2,5 mg.

Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti 90 mg pamidronátu, byly výsledky
dvou pivotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze.
Po kyselině zoledronové v dávce 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již
Placebo
.\VHOLQD
Průměrné BPI změny oproti
počátečním
u stav
u
Trvání studie 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra
odpovědí:

Tabulka 5:
Den 4 Den 7 Den Kyselina zoledronová⠀一㴀㠶45,3Kyselina zoledronová 8⠀一㴀㤰㔵ⰶ⩰ 
Medián k dosažení normokalcemie byl 4 dny. Medián do relapsu korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/lmg a 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronovénalezen statistický rozdíl.

V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mgFrekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny
zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny
zoledronové.

V klinických studiích provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým
onemocněním zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg
Pediatrická populace
Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku
rok až 17 let
Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta I, III a IVpamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v
rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla
12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně
týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně
než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové 0,35 mgzoledronové účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou
nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby
kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní
denzity bederní páteře ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu noninferiority účinnosti kyseliny zoledronové.
Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky
zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 %
pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy
a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a
pamidronátem byl srovnatelný: 43 % ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako
součást průběhu onemocnění.

Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých
pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti četností jsou uvedené v tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté časté vzácné
Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta
Poruchy nervového systému
Časté:Srdeční poruchy
Časté:Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 
Velmi časté: Časté:Vyšetření
Velmi časté Časté: 
㄀tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové, používané tak,
jak je popsáno v bodech 4.1 a 4.2.
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny
zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze,
hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kyselinu zoledronovou u všech podskupin pediatrické
populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod
u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihujícího kosti o použití u dětí viz bod 4.2