Zemplar 2 mcg tobolky

Absorpce

Parikalcitol je velmi dobře vstřebáván. Průměrná absolutní biologická dostupnost parikalcitolu po
perorálním podání v dávce 0,24 mikrogramů/kg byla u zdravých dospělých subjektů přibližně 72 %;
maximální plazmatická koncentrace (Cmax) byla za 3 hodiny po podání 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml)
a plocha pod křivkou koncentrace/čas (AUC0-∞) byla 5,25 ng•h/ml (12,60 pmol•h/ml). Průměrná
absolutní biologická dostupnost byla u pacientů na hemodialýze 79 % a u pacientů na peritoneální
dialýze 86 % s horní hranicí 93 % u hemodialýzy a 112 % u peritoneální dialýzy při 95% intervalu
spolehlivosti. Studie hodnotící interakci s potravou provedená u zdravých subjektů ukázala, že Cmax
a AUC0-∞ zůstávaly beze změn při podání parikalcitolu spolu s vysoce tučným jídlem v porovnání se
stavem nalačno. Z tohoto důvodu může být přípravek Zemplar tobolky užíván nezávisle na jídle.

Cmax a AUC0-∞ parikalcitolu se u zdravých dospělých subjektů proporcionálně zvyšovaly v dávkovacím
rozmezí od 0,06 do 0,48 mikrogramů/kg. Po vícečetném dávkování u zdravých subjektů, ať při
podávání denně nebo třikrát týdně, byla expozice v ustáleném stavu dosažena během sedmi dnů.

Distribuce

Parikalcitol se rozsáhle váže na plazmatické proteiny (> 99 %). Poměr mezi hladinou parikalcitolu
v krvi a jeho koncentrací v plazmě byl v průměru 0,54 v rozmezí koncentrací od 0,01 do 10 ng/ml
(0,024 do 24 pmol/ml), což ukazuje, že velmi malé množství léčiva přechází do krevních buněk.
Průměrný zdánlivý distribuční objem po podání parikalcitolu v dávce 0,24 mikrogramů/kg byl
u zdravých dospělých subjektů 34 litrů.

Biotransformace

Po perorálním podání dávky 0,48 mikrogramů/kg 3H-parikalcitolu byla výchozí léčivá látka rozsáhle
metabolizována a pouze asi 2 % dávky se vyloučilo v nezměněné formě ve stolici, přičemž v moči
nebyla detekována žádná výchozí látka. Přibližně 70 % radioaktivity bylo vyloučeno stolicí a 18 % se
objevilo v moči. Největší podíl systémové expozice pochází z výchozí léčivé látky. V plazmě byly
detekovány dva metabolity související s parikalcitolem. Jeden byl identifikován jako 24(R)-hydroxy
parikalcitol, zatímco další identifikován nebyl. 24(R)-hydroxy parikalcitol je méně účinný než
parikalcitol v in vivo modelu suprese PTH (parathyroidního hormonu) u potkana.

Údaje in vitro naznačují, že parikalcitol je metabolizován několika hepatálními a non-hepatálními
enzymy včetně mitochondriálního CYP24 a rovněž CYP3A4 a UGT1A4. Mezi identifikované
metabolity patří produkt 24(R)-hydroxylace a rovněž 24,26- a 24,28-dihydroxylace a přímé
glukuronidace.

Eliminace

Parikalcitol je primárně vylučován hepatobiliárně.

U zdravých subjektů je průměrný biologický poločas parikalcitolu v hodnoceném dávkovacím rozmezí
0,06 až 0,48 mikrogramů/kg pět až sedm hodin. Stupeň akumulace odpovídal biologickému poločasu
a frekvenci dávkování. Provedení hemodialýzy nemělo na eliminaci parikalcitolu v podstatě žádný vliv.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Farmakokinetika parikalcitolu nebyla u pacientů ve věku nad 65 let studována.

Pediatrická populace
Farmakokinetika jednotlivé dávky 3 mikrogramy parikalcitolu byla charakterizována u pediatrických
pacientů s CKD stadia 3 (n = 6) a stadia 4 (n = 6) ve věku od 10 do 16 let. U pediatrických pacientů
s CKD stadia 3 bylo Cmax 0,12 ± 0,06 ng/ml a AUC0- bylo 2,63 ± 0,76 ng•h/ml. U pediatrických
pacientů s CKD stadia 4 bylo Cmax 0,14 ± 0,05 ng/ml a AUC0- bylo 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. tparikalcitolu u pediatrických pacientů s CKD stadia 3 a 4 bylo 13,3 ± 4,3 hod, resp. 15,2 ± 4,4 hod.

Hodnoty Cmax, AUC, and t1/2 parikalcitolu byly podobné mezi pediatrickými pacienty s CKD stadia a stadia 4 ve věku 10–16 let.

Pohlaví
Farmakokinetika parikalcitolu byla po jednorázovém podání dávek v dávkovacím rozmezí 0,06 až
0,48 mikrogramů/kg nezávislá na pohlaví.

Porucha funkce jater
Ve studii prováděné s intravenózní formou přípravku Zemplar bylo užití parikalcitolu (v dávce
0,24 mikrogramů/kg) porovnáváno u pacientů s lehkou (n = 5) a středně těžkou (n = 5) poruchou funkce
jater (v souladu s klasifikací Child-Pugh) a u subjektů s normálními jaterními funkcemi (n = 10).
Farmakokinetika nevázaného parikalcitolu byla podobná u celého rozsahu jaterních funkcí
hodnocených v této studii. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná
úprava dávkování. Vliv závažné poruchy funkce jater na farmakokinetiku parikalcitolu nebyl hodnocen.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika parikalcitolu po jeho jednorázovém podání byla charakterizována u pacientů s CKD
stadia 3 nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin n = 15, GFR (rychlost glomerulární filtrace) =
36,9 až 59,1 ml/min/1,73 m2, pacientů s CKD stadia 4 nebo závažnou poruchou funkce ledvin (n = 14,
GFR = 13,1 až 29,4 ml/min/1,73 m2) a u CKD stadia 5 či v konečných stadiích onemocnění ledvin n =
14 u hemodialyzovaných (HD) a n = 8 u pacientů s peritoneální dialýzou (PD). Obdobně jako
u endogenního 1,25(OH)2D3 je farmakokinetika parikalcitolu po perorálním podání signifikantně
ovlivněna poruchou funkce ledvin, jak je vidět v tabulce 5. Ve srovnání se zdravými subjekty pacienti
s CKD stadia 3, 4 a 5 vykazují snížení CL (clearance)/F (filtrace) a zvýšení poločasu.

Tabulka 5. Srovnání průměrných  SD parametrů farmakokinetiky v různých stadiích postižení ledvin
versus zdravé subjekty

Parametr
farmakokinetiky
Zdravé
subjekty
Chronické
onemocnění
ledvin stadia Chronické
onemocnění
ledvin stadia Chronické onemocnění
ledvin stadia HD PD
n 25 15 14 14 Dávka
(mikrogram/kg)
0,240 0,047 0,036 0,240 0,CL/F (l/h) 3,6  1,0 1,8  0,5 1,5  0,4 1,8  0,8 1,8  0,t1/2 (h) 5,9  2,8 16,8  2,6 19,7  7,2 13,9  5,1 17,7  9,fu (%) 0,06  0,01 0,06  0,01 0,07  0,02 0,09  0,04 0,13  0, Měřeno při koncentraci parikalcitolu 15 nmol.

Farmakokinetický profil tobolek parikalcitolu po perorálním podání u chronického onemocnění ledvin
stadia 3 až 5 byl srovnatelný. Z tohoto důvodu není nutné žádné zvláštní dávkování mimo toho, které je
doporučováno (viz bod 4.2).