Zahron

Účinek současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem některých transportních proteinů včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1Ba efluxního transportéru BCRP. Současné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které jsou inhibitory
těchto transportních proteinů, může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací rosuvastatinu a zvýšení rizika
myopatie (viz body 4.2, 4.4, 4.5 a Tabulka 1).

Cyklosporin
Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických hodnot AUC
rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Současné podávání rosuvastatinu a
cyklosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání nemělo vliv na plazmatické koncentrace
cyklosporinu.


Inhibitory proteáz
Ačkoli není známý přesný mechanismus interakce, současné užívání inhibitorů proteáz může silně zvýšit
expozici rosuvastatinem (viz Tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii bylo současné podávání 10 mg
rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru)
zdravým dobrovolníkům sdruženo s přibližně trojnásobným a sedminásobným zvýšením rovnovážných hodnot
AUC a Cmax rosuvastatinu. Současné podání rosuvastatinu a některých kombinací inhibitorů proteáz může být
zvažováno po pečlivé úpravě dávky rosuvastatinu na základě odhadovaného zvýšení expozice rosuvastatinem
(viz body 4.2, 4.4, 4.5 a Tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz
bod 4.4).

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná farmakokinetická
interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a
dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (≥ 1 g/den), zvyšují riziko myopatie při současném
podávání s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se
podávají samostatně. Dávka 40 mg je kontraindikována při současném užívání fibrátů (viz body 4.3 a 4.4).
Počáteční dávka má být u těchto pacientů 5 mg.

Ezetimib
Současné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u
pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Farmakodynamické interakce vyjádřené jako nežádoucí účinky však
nemohou být vyloučeny (viz bod 4.4).

Antacida
Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého
vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud se antacidum
podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl studován.

Erytromycin
Současné podávání rosuvastatinu a erytromycinu vedlo k 20% zmenšení AUC(0-t) a 30% snížení hodnoty Cmax
rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erytromycinem.

Enzymy cytochromu Výsledky in vitro a in vivo studií ukazují, že rosuvastatin není ani inhibitorem ani induktorem izoenzymů
cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin nevýznamným substrátem těchto izoenzymů. Tudíž lékové
interakce zprostředkované metabolismem cytochromu P450 nejsou očekávány. Žádné klinicky relevantní
interakce nebyly pozorovány mezi rosuvastatinem a jednak flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4)
anebo ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 a CYP3A4).

Tikagrelor
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu. Ačkoli
přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné užívání tikagreloru a
rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1):
Je-li nezbytné současné podávání rosuvastatinu s jinými léčivými přípravky, u nichž je známý účinek na zvýšení
expozice rosuvastatinu, dávka rosuvastatinu musí být upravena. Začít dávkou 5 mg rosuvastatinu jednou denně
pokud předpokládané zvýšení expozice (AUC) je přibližně dvojnásobné nebo vyšší. Nejvyšší denní dávka
rosuvastatinu musí být upravena tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu zpravidla nepřekročila denní dávku
40 mg rosuvastatinu užívaného bez vzájemně působících léčivých přípravků, například 20 mg dávka
rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10 mg dávka rosuvastatinu s kombinací
atazanaviru/ritonaviru (3,1násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní dávku,
avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky přípravku Zahron nad 20 mg.

Tabulka Účinek současného podávání léčivých přípravků na expozice rosuvastatinem (AUC; v klesající posloupnosti) z
publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Režim vzájemně působících léčiv Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC
rosuvastatinu *
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (10 mg, jednorázově 7,4násobné zvýšení

mg) OD po dobu 15 dnů
Cyklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobné zvýšení
Darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobné zvýšení
Regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobné zvýšení
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, dnů
10 mg, jednorázově 3,1násobné zvýšení

Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobné zvýšení
Ombitasvir 25 mg/Paritaprevir 150 mg/
Ritonavir 100 mg OD/Dasabuvir 400 mg
BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobné zvýšení
Grazoprevir 200 mg/Elbasvir 50 mg OD, dnů
10 mg, jednorázově 2,3násobné zvýšení
Glekaprevir 400 mg/Pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobné zvýšení
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobné zvýšení
Klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobné zvýšení
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobné zvýšení
méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Režim vzájemně působících léčiv

Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC
rosuvastatinu *
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobné zvýšení
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobné zvýšení
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, dnů
10 mg, jednorázově 1,4násobné zvýšení
Dronedaron 400 mg BID není známé 1,4násobné zvýšení
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobné zvýšení **
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobné zvýšení **
snížení AUC rosuvastatinu
Režim vzájemně působících léčiv

Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC
rosuvastatinu *
Erytromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% snížení
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% snížení

* údaje uvedené jako x-násobná změna představují přirozený poměr mezi současným podáváním a rosuvastatinem
samotným. Údaje uvedené jako změna % představují rozdíl % vztažený k samotnému rosuvastatinu.
** různé interakční studie byly provedeny s rozdílnými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje na nejvýznamnější poměr
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu při souběžném
podávání: aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol 200 mg OD po dobu
11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol 200 mg BID po dobu 7 dnů;
rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.

Účinek rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitaminu K
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky rosuvastatinu u
pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin či jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke
zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby nebo snížení dávky rosuvastatinu může vést ke snížení
INR. Za těchto okolností je vhodná kontrola INR.

Perorální kontraceptiva/hormonální substituční léčba (HST)
Současné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a
norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního
kontraceptiva. U pacientek užívajících současně rosuvastatin a hormonální substituční léčbu nejsou
farmakokinetické údaje dostupné, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace
se však podávala velkému počtu žen a byla dobře tolerována.


Další léčivé přípravky
Digoxin:
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová:
Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko myopatie včetně
rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové a statinů může zvyšovat. Mechanismus
této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U
pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit
léčba rosuvastatinem. Viz též bod 4.4.

Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v pediatrické populaci není znám.