Xolair

u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy u populace léčené Xolairem podle
MedDRA orgánové klasifikace a četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí reakce
seřazeny podle klesající závažnosti. Kategorie četností jsou definovány jako: velmi časté časté vzácné známo

Tabulka 4 Nežádoucí účinky u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy

Infekce a infestace
Méně časté Faryngitida
Vzácné Parazitární infekce
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Idiopatická trombocytopenie, včetně těžkých případů
Poruchy imunitního systému
Vzácné Anafylaktická reakce, jiné závažné alergické stavy, vývoj
protilátek proti omalizumabu
Není známo Sérová nemoc, která může zahrnovat horečku a lymfadenopatii
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy*
Méně časté Synkopa, parestezie, somnolence, závrať#
Cévní poruchy
Méně časté Posturální hypotenze, zčervenání
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Alergický bronchospasmus, kašel
Vzácné Otok laryngu
Není známo Alergická granulomatózní vaskulitida StraussovéGastrointestinální poruchy
Časté Bolest v nadbřišku**,#
Méně časté Příznaky a projevy dyspepsie, průjem, nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Citlivost na světlo, kopřivka, vyrážka, svědění
Vzácné Angioedém
Není známo Alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie†
Vzácné Systémový lupus erythematodes Není známo Myalgie, otoky kloubů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie**
Časté Reakce v místě aplikace jako zduření, zarudnutí, bolest, svědění
Méně časté Onemocnění podobné chřipce, otoky paží, zvýšení hmotnosti,
únava
*: Velmi časté u dětí od 6 do <12 let
**: U dětí od 6 do <12 let
#: Časté ve studiích s nosními polypy
†: Není známo ve studiích s alergickým astmatem

Chronická spontánní urtikarie
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost a snášenlivost omalizumabu byly studovány podáváním dávek 75 mg, 150 mg a 300 mg
každé čtyři týdny u 975 pacientů s CSU, z nichž 242 dostávalo placebo. Celkem 733 pacientů bylo
léčeno omalizumabem až 12 týdnů a 490 pacientů až 24 týdnů. Z tohoto množství bylo 412 pacientů
léčeno dávkou 300 mg až 12 týdnů a 333 pacientů bylo léčeno dávkou 300 mg až 24 týdnů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Samostatná tabulka v dávkování a v léčených populacích komedikacemi a věkem [např. studie s astmatem zahrnovaly děti od 6-12 let věku]
Tabulka 5 zaznamenává nežádoucí účinky skupině a ≥ 2 % častěji v jakékoli léčebné skupině s omalizumabem než s placebem zhodnoceníúčinky jsou rozděleny do dvou skupin: na účinky identifikované ve 12týdenním a 24týdenním
léčebném období.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle MedDRA orgánové klasifikace. V každé třídě orgánové
klasifikace jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti, s nejčastějšími reakcemi uvedenými na
prvním místě. Odpovídající kategorie četnosti pro každý nežádoucí účinek je stanovena na základě
následující konvence: velmi časté vzácné určit
Tabulka 5 Nežádoucí účinky z poolované bezpečnostní databáze s CSU při dávce 300 mg omalizumabu

Týden Studie s omalizumabem č. 1, 2 a 3,
poolované
Kategorie četnosti
Placebo N=242 300 mg N=412
Infekce a infestace
Sinusitida 5 Poruchy nervového systému
Bolest hlavy 7 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie 1 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Reakce v místě podání
injekce* 2 Týden Studie s omalizumabem č. 1 a 3,
poolované
Kategorie četnosti
Placebo N=163 300 mg N=333
Infekce a infestace
Infekce horních cest
dýchacích 5 * Přestože se neprokázal 2 % rozdíl oproti placebu, reakce v místě podání injekce byly zařazeny,
protože u všech případů byla stanovena příčinná souvislost se zkoumanou léčbou.

Ve 48týdenní studii dostávalo 81 pacientů s CSU omalizumab v dávce 300 mg každé 4 týdny bod 5.1pozorovanému ve 24týdenních studiích s CSU.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému
Další informace viz bod 4.4.

Anafylaxe
Anafylaktické reakce byly v klinických studiích vzácné. Nicméně v datech po uvedení přípravku na
trh se následně po kumulativním vyhledávání v bezpečnostní databázi našlo celkem 898 případů
anafylaxe. Na základě očekávané expozice 566 923 pacientoroků to mělo za následek míru hlášení
přibližně 0,20 %.

Arteriální tromboembolické příhody V kontrolovaných klinických studiích a během interim analýz observační studie byla pozorována
numerická nerovnováha v počtu ATE. Definice složeného endpointu ATE zahrnovala cévní mozkovou
příhodu, transitorní ischemickou ataku, infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris a
kardiovaskulární úmrtí poměr ATE na 1 000 pacientoroků 7,52 5,12 dostupné kardiovaskulární rizikové faktory byl poměr rizik 1,32 0,91-1,91randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie trvající 8 nebo více týdnů,
byl poměr ATE na 1 000 pacientoroků 2,69 2,38 spolehlivosti 0,24-5,71
Krevní destičky
V klinických studiích mělo několik pacientů počet krevních destiček pod spodní hranicí normálního
laboratorního rozmezí. Žádná z těchto změn nebyla spojena s epizodami krvácení nebo se snížením
hemoglobinu. U lidí bylo pozorováno u ostatních primátů ojediněle hlášeny případy idiopatické trombocytopenie, včetně těžkých případů.

Parazitární infekce
Placebem kontrolovaná studie u alergických pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz ukázala
mírně zvýšenou četnost výskytu infekcí u pacientů užívajících omalizumab ve srovnání s kontrolní
skupinou. Toto zvýšení nebylo statisticky signifikantní. Průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekcí
se nezměnily
Systémový lupus erythematodes
U pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem a chronickou spontánní urtikarií hlášeny případy systémového lupus erythematodes hlášení. Patogeneze SLE není dobře známa.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Maximální tolerovaná dávka Xolairu nebyla stanovena. Pacientům byly podány jednorázové
intravenózní dávky až do 4 000 mg, aniž by se prokázala dávkou vymezená toxicita. Nejvyšší úhrnná
dávka podaná pacientům byla 44 000 mg po dobu 20 týdnů a tato dávka neměla za následek žádné
akutní nežádoucí účinky.

Pokud je podezření z předávkování, pacient by měl být sledován pro výskyt jakýchkoli neobvyklých
známek nebo příznaků. Měla by být vyhledána lékařská pomoc a zahájena vhodná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, jiná
systémová léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX
Omalizumab je z rekombinantní DNA odvozená humanizovaná monoklonální protilátka, která se
selektivně váže na lidský imunoglobulin E skeletu lidské protilátky a z části odvozené z myší monoklonální protilátky, která váže IgE.

Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy

Mechanismus účinku
Omalizumab se váže na IgE a předchází vazbě IgE k FcRI na bazofilech a mastocytech, čímž se redukuje množství volného IgE, který je využitelný ke spuštění
alergické kaskády. Léčba Xolairem u atopických pacientů měla za následek nápadný pokles FcRI
receptorů na bazofilech. Léčba Xolairem inhibuje zánět zprostředkovaný IgE, což je prokázáno
snížením krevních a tkáňových eozinofilů a snížením zánětlivých mediátorů, včetně IL-4, IL-5 a IL-pomocí přirozených, adaptivních a neimunních buněk.

Farmakodynamické účinky
Alergické astma
Uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených Xolairem bylo snížené
přibližně o 90 % po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou.

V klinických studiích týkajících se alergických pacientů s astmatem byly sérové hladiny volného IgE
sníženy v závislosti na dávce během 1 hodiny od první dávky a zůstaly snížené mezi dávkami. Po
jednom roce od ukončení léčby Xolairem se hladiny IgE vrátily na úroveň před léčbou, aniž by byl
pozorován rebound fenomén v hladinách IgE po vysazení léčivého přípravku.

Chronická rinosinusitida s nosními polypy
V klinických studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy vedla léčba Xolairem
ke snížení volného IgE v séru rozsahu, jako bylo pozorováno u pacientů s alergickým astmatem. Hladiny celkového IgE v séru se
zvýšily v důsledku formování komplexů omalizumab-IgE, které mají pomalejší rychlost vylučování
v porovnání s volným IgE.

Chronická spontánní urtikarie
Mechanismus účinku
Omalizumab se váže na IgE a snižuje hladiny volného IgE. Následně klesá počet IgE receptorů

Farmakodynamické účinky
V klinických studiích týkajících se pacientů s CSU byla maximální suprese volného IgE pozorována
dny po první subkutánní dávce. Po opakovaných dávkách jednou za 4 týdny zůstaly hladiny volného
IgE v séru před podáním dávky stabilní mezi 12 a 24 týdny léčby. Po skončení léčby Xolairem se
zvýšily hladiny volného IgE na úroveň před léčbou po 16týdenním období dalšího sledování
bez léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost

Alergické astma
Dospělí a dospívající ≥12 let
Účinnost a bezpečnost Xolairu byla prokázána ve 28týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované
studii plicní funkci přestože dostávali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-agonistů.
Pacienti přicházející v úvahu prodělali četné exacerbace astmatu vyžadující systémovou léčbu
kortikosteroidy nebo byli hospitalizováni nebo navštívili lékařskou pohotovostní službu kvůli těžké
exacerbaci astmatu v posledním roce navzdory průběžné léčbě vysokými dávkami inhalačních
kortikosteroidů a dlouhodobě působícími beta2-agonisty. Subkutánně podávaný Xolair nebo placebo
byly podávány jako doplňková léčba k >1 000 mikrogramům beklometason-dipropionátu ekvivalentumodifikátory leukotrienů byly dovoleny jako udržovací terapie
Primárním endpointem bylo sledování výskytu exacerbací astmatu vyžadujících léčbu vysokými
dávkami systémových kortikosteroidů. Omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o
19 % zahrnovala snížení závažných exacerbací nejlepší osobní hodnoty a bylo zapotřebí systémových kortikosteroidůsouvisejících s astmatem návštěvy u lékařeúčinnosti léčby lékařem, Asthma-related Quality of Life
Podle analýzy podskupin klinicky významný prospěch léčby Xolairem měli spíše pacienti s celkovou
hladinou IgE ≥76 IU/ml před léčbou. U těchto pacientů ve studii 1 Xolair redukoval četnost výskytu
exacerbací astmatu o 40 % v populaci s celkovým IgE ≥76 IU/ml v programu Xolair při těžkém astmatu. Tabulka 6 zahrnuje
výsledky u celkové populace ve studii 1.

Tabulka 6 Výsledky studie
Populace studie 1 celkem
Xolair
N=Placebo
N=Exacerbace astmatu
Četnost výskytu za 28týdenní
období
0,74 0,% redukce, p-hodnota pro poměr
četnosti
19,4 %, p = 0,Exacerbace závažného astmatu
Četnost výskytu za 28týdenní
období
0,24 0,% redukce, p-hodnota pro poměr
četnosti
50,1 %, p = 0,Návštěvy lékaře v naléhavých
případech

Četnost výskytu za 28týdenní
období
0,24 0,% redukce, p-hodnota pro poměr
četnosti
43,9 %, p = 0,Celkové zhodnocení lékařem
% reagujících* 60,5 % 42,8 %
Hodnota p ** <0,AQL zlepšení
% pacientů se zlepšením ≥0,5 60,8 % 47,8 %
Hodnota p 0,* nápadné zlepšení nebo kompletní kontrola
** p-hodnota pro celkové zhodnocení

Studie 2 hodnotila účinnost a bezpečnost Xolairu u skupiny 312 osob s těžkým alergickým astmatem,
která odpovídala populaci ve studii 1. Léčba Xolairem v této otevřené studii vedla ke snížení četnosti
výskytu klinicky významných exacerbací astmatu o 61 % oproti běžné léčbě astmatu podávané
samotné.

Čtyři další velké placebem kontrolované podpůrné studie trvající 28 až 52 týdnů na 1 722 dospělých a
dospívajících perzistujícím astmatem. Kontrola astmatu u většiny pacientů byla nedostatečná, ale užívali méně
konkomitantní léčby astmatu než pacienti ve studiích 1 a 2. Studie 3-5 použily exacerbace jako
primární endpoint, zatímco studie 6 primárně hodnotila snížení množství inhalačních kortikosteroidů.

Ve studiích 3, 4 a 5 se u pacientů léčených Xolairem snížila četnost výskytu exacerbací astmatu
o 37,5 %
Ve studii 6 bylo schopno významně více pacientů s těžkým alergickým astmatem léčených Xolairem
redukovat svou dávku flutikasonu až na 500 mikrogramů/den bez zhoršení kontroly astmatu oproti skupině s placebem
Skóre kvality života bylo měřeno pomocí dotazníku Juniper Asthma-related Quality of Life
Questionnaire. Ve všech šesti studiích došlo ke statisticky významnému zlepšení skóre kvality života
oproti výchozím hodnotám u pacientů užívajících Xolair oproti skupině placebo nebo kontrolní
skupině.

Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem:
Celkové zhodnocení lékařem bylo provedeno v pěti z výše uvedených studií jako obsáhlé celkové
posouzení kontroly astmatu vykonané ošetřujícím lékařem. Lékař vzal do úvahy PEF flow = vrcholová výdechová rychlosta exacerbace. Ve všech pěti studiích se u významně většího podílu pacientů léčených Xolairem
vyhodnotilo, že dosáhli buď výrazného zlepšení, nebo kompletní kontroly astmatu oproti skupině
pacientů, kteří dostávali placebo.

Děti 6 až <12 let
Primární doklad bezpečnosti a účinnosti Xolairu u skupiny pacientů od 6 do <12 let vycházel z
randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované, multicentrické studie
Studie 7 byla placebem kontrolovaná studie zahrnující podskupinu určena současná indikace, kteří byli léčeni vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů ≥500 μg/den flutikasonu
Klinicky významná exacerbace byla definována jako zhoršení příznaků astmatu dle posouzení
zkoušejícího lékaře, vyžadující zdvojnásobení výchozí dávky inhalačních kortikosteroidů po dobu
minimálně 3 dnů a/nebo vyžadující záchrannou léčbu systémovými kortikosteroidy po dobu minimálně 3 dnů.

Ve specifické podskupině pacientů, kteří užívali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů, bylo u
skupiny pacientů užívajících omalizumab zaznamenáno statisticky signifikantní snížení výskytu
exacerbací ve srovnání se skupinou užívající placebo. Ve 24. týdnu představoval rozdíl mezi léčenými
skupinami 34 % oproti skupině pacientů léčených placebem. V druhé, dvojitě slepé, 28týdenní léčebné periodě
představoval rozdíl mezi léčenými skupinami 63 % pacientů léčených omalizumabem ve srovnání s pacienty léčenými placebem.

Během 52týdenní, dvojitě slepé léčby 28týdenní fázi s úpravou dávkování steroidůomalizumabem.

Během 52týdenní léčby vykazovala skupina pacientů užívající omalizumab větší pokles použití
záchranné medikace beta-agonistů než skupina pacientů užívajících placebo, přestože tento rozdíl
mezi léčebnými skupinami nebyl statisticky signifikantní. Z celkového vyhodnocení účinnosti léčby
na konci 52týdenní léčby u podskupiny těžkých pacientů užívajících vysoké dávky inhalačních
kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta-agonistů vyplývá, že poměr pacientů, kteří prokázali
„vynikající“ účinnost, byl u skupiny užívající omalizumab vyšší a poměr pacientů s „průměrnou“ nebo
„slabou“ účinností byl nižší ve srovnání s pacienty užívajícími placebo; rozdíl mezi léčebnými
skupinami byl statisticky významný s placebem nebyly žádné rozdíly z hlediska subjektivních hodnot kvality života pacienta.


Chronická rinosinusitida s nosními polypy
Bezpečnost a účinnost Xolairu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě-zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy
Všichni pacienti dostávali během studie základní léčbu intranazálním mometasonem. Předchozí
sinonazální operace nebo předchozí použití systémových kortikosteroidů nebylo požadováno
pro zařazení do těchto studií. Pacienti užívali Xolair nebo placebo po dobu 24 týdnů, následovaných
4týdenním obdobím dalšího sledování. Demografické a základní charakteristiky, včetně alergických
komorbidit, jsou popsány v Tabulce 7.

Tabulka 7 Demografické a základní charakteristiky studií s nosními polypy

Parametr Studie 1 s nosními polypy
N=Studie 2 s nosními polypy
N=Průměrný věk % mužů 63,8 65,Pacienti se systémovým
používáním kortikosteroidů
v předchozím roce 18,8 26,Skóre bilaterálních
endoskopických nazálních
polypů rozmezí 0-6,2 Skóre nosní kongesce průměr Skóre čichového smyslu:
průměr SNOT-22 celkové skóre:
průměrné Eozinofily v krvi průměr 346,1 Celkový IgE IU/ml: průměr
160,9 Astma zhoršené aspirinem 19,6 35,Alergická rinitida 43,5 42,SD = směrodatná odchylka; SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22; IgE =
imunoglobulin E; IU = mezinárodní jednotky skóre ukazují na větší závažnost onemocnění.

Koprimárními endpointy byly skóre bilaterálních nazálních polypů nazální kongesce užívajících Xolair statisticky významná větší zlepšení z počátečního stavu v týdnu 24 u NPS
a týdenních průměrných NCS, než u pacientů užívajících placebo. Výsledky ze studií 1 a 2 s nosními
polypy jsou uvedeny v Tabulce 8.

Tabulka 8 Změna z počátečního stavu v týdnu 24 v klinických skóre ze studie 1 s nosními
polypy, ze studie 2 s nosními polypy a poolovaná data

Studie 1 s nosními
polypy
Studie 2 s nosními
polypy
Nosní polypy-
poolované výsledky
Placebo Xolair Placebo Xolair Placebo Xolair
N 66 72 65 62 131 Skóre nosních
polypů

Průměrná počáteční
hodnota
6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,Metodou LS
vypočítaná
průměrná změna
v týdnu 0,06 -1,08 -0,31 -0,90 -0,13 -0,Rozdíl
-0,59
-0,86 p-hodnota <0,0001 0,0140 <0,7-denní průměr
denního skóre
nazální kongesce

Průměrná počáteční
hodnota
2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,Metodou LS
vypočítaná
průměrná změna
v týdnu -0,35 -0,89 -0,20 -0,70 -0,28 -0,Rozdíl
-0,50
-0,52 p-hodnota 0,0004 0,0017 <0,TNSS
Průměrná počáteční
hodnota
9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,Metodou LS
vypočítaná
průměrná změna
v týdnu -1,06 -2,97 -0,44 -2,53 -0,77 -2,Rozdíl p-hodnota 0,0001 <0,0001 <0,SNOT-22
Průměrná počáteční
hodnota
60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,Metodou LS
vypočítaná
průměrná změna
v týdnu -8,58 -24,70 -6,55 -21,59 -7,73 -23,Rozdíl p-hodnota <0,0001 <0,0001 <0,UPSIT
Průměrná počáteční
hodnota
13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,Metodou LS
vypočítaná
průměrná změna
v týdnu 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,Rozdíl p-hodnota 0,0024 0,0011 <0,LS=metoda nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; TNSS = celkové skóre nosních
příznaků; SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22; UPSIT = Čichový identifikační
test z Univerzity Pensylvánie; MID = minimální důležitý rozdíl.

Obrázek 1 Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nazální kongesce a průměrná změna
z počátečního stavu ve skóre nosních polypů podle léčebných skupin ve studii 1 a 2 s nosními polypy



V prespecifikované poolované analýze záchranné léčby jdoucí dny nebo nosní polypektomievyžadujících záchrannou léčbu nižší u Xolairu v porovnání s placebem v uvedeném pořadís placebem 0,38
Dlouhodobá účinnost a bezpečnost přípravku Xolair u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními
polypy, kteří se účastnili studií 1 a 2 s nosními polypy, byla zhodnocena v prodloužené otevřené
studii. Data účinnosti z této studie naznačují, že klinický prospěch, který se dostavil v týdnu 24, trval
do konce týdne 52. Bezpečnostní data byla celkově konzistentní se známým bezpečnostním profilem
omalizumabu.

Studie 1 / Placebo
Studie 2 / Placebo
Studie 2 / Placebo
Sekundární analýza účinnosti Sekundární analýza účinnosti Primární analýza účinnosti Primární analýza účinnosti
Počáteční stav 24 20 16 12 8 4 4 8 12 16 20 24 Týden Týden Počáteční stav
Průměrná změna z
počátečního stavu ve skóre
nazální kongesce

Score
Průměrná změna z
počátečního stavu ve skóre nosních
polypů

0,25 0,0,00 0,-0,25 -0,-0,50 -0,-0,75 -0,-1,00 -1,-1,25 -1,Chronická spontánní urtikarie

Účinnost a bezpečnost Xolairu byla prokázána ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných
studiích fáze III H1 antihistaminiky ve schválené dávce. Třetí studie u pacientů s CSU, kteří zůstali symptomatičtí i přes léčbu H1 antihistaminiky při podání
až čtyřnásobku schválené dávky, a při léčbě H2 antihistaminiky a/nebo LTRA. V těchto třech studiích
bylo zařazeno 975 pacientů ve věku mezi 12 a 75 lety 12-17 let, 54 pacientů ≥65 let, 259 mužů a 716 žennedostačující kontrolu příznaků, což bylo stanoveno pomocí týdenního skóre urtikariální aktivity
0-21po dobu alespoň 2 týdnů.

Ve studiích 1 a 2 měli pacienti průměrné týdenní skóre závažnosti svědění mezi 13,7 a 14,5 při
počátečním vyšetření a průměrné UAS7 skóre 29,5 a 31,7, v uvedeném pořadí. Pacienti
v bezpečnostní studii 3 měli průměrné týdenní skóre závažnosti svědění 13,8 a průměrné UAS7 skóre
31,2 při počátečním vyšetření. Napříč všemi třemi studiemi hlásili pacienti před zařazením do studie
užívání v průměru 4 až 6 léků Xolair v dávkách 75 mg, 150 mg nebo 300 mg nebo placebo subkutánní injekcí každé 4 týdny po
dobu 24 týdnů a 12 týdnů ve studiích 1 a 2, v tomto pořadí, a 300 mg nebo placebo subkutánní injekcí
každé 4 týdny po dobu 24 týdnů ve studii 3. Všechny studie měly 16týdenní období dalšího sledování
bez léčby.

Primárním cílem byla změna v týdenním skóre závažnosti svědění od počátečního vyšetření
do týdne 12. Omalizumab v dávce 300 mg snižoval týdenní skóre závažnosti svědění o 8,55 na 9,77 <0,0001výsledky byly dále pozorovány v podílech respondérů pro UAS7 ≤ 6 u léčebných skupin užívajících 300 mg, v rozmezí od 52-66 % u skupiny s placebem, a kompletní odpověď léčených dávkou 300 mg v porovnání s 5-9 % pacientů ve skupinách s placebem. Pacienti v léčebných
skupinách s dávkou 300 mg dosáhli nejvyššího průměrného poměru dnů bez angioedému od týdne do týdne 12, změna od základní hodnoty do týdne 12 v celkovém DLQI u léčebných skupin s dávkou 300 mg byla
vyšší s 5,1-6,1 body pro odpovídající skupiny s placebem.

Tabulka 9 Změna týdenního skóre závažnosti svědění od počátečního vyšetření do týdne 12,
studie 1, 2 a 3

Placebo
Omalizumab
300 mg
Studie 1
N 80 Průměr Rozdíl v LS průměrech vs. placebo1 - −5, 95 % CI pro rozdíl - −7,49;−4, p-hodnota vs. placebo2 - <0,Studie 2
N 79 Průměr Rozdíl v LS průměrech vs. placebo1 - −4, 95 % CI pro rozdíl - −6,49;−3, p-hodnota vs. placebo2 - <0,Studie 3
N 83 Průměr Rozdíl v LS průměrech vs. placebo1 - -4, 95 % CI pro rozdíl - −5,97; −3, p-hodnota vs. placebo2 - <0,*Modifikovaná hodnota „intent-to-treat“ randomizováni a obdrželi alespoň jednu dávku zkoumaného léku.
BOCF LS průměr byl odhadován s použitím modelu ANCOVA. Rozvrstvení týdenního skóre závažnosti svědění p-hodnota je odvozena od ANCOVA t-testu.

Obrázek 2 ukazuje průměrné týdenní skóre závažnosti svědění v průběhu času ve studii 1. Průměrná
týdenní skóre závažnosti svědění se významně snížila s maximálním účinkem kolem týdne 12, který
se udržel po 24týdenní léčebné období. Ve studii 3 byly výsledky podobné.

Ve všech třech studiích se postupně zvyšovalo průměrné týdenní skóre závažnosti svědění
během16týdenního období dalšího sledování bez léčby, v souladu se znovu-objevením se příznaků
onemocnění. Průměrné hodnoty na konci období dalšího sledování byly podobné skupině s placebem,
ale nižší než příslušné průměrné základní hodnoty.

Obrázek 2 Průměrné týdenní skóre závažnosti svědění v průběhu času, studie 1 populace





















BOCF=baseline observation carried forward; mITT=modified intention-to-treat population
Amplituda výsledků účinnosti pozorovaná ve 24. týdnu léčby byla srovnatelná s pozorováním
ve 12. týdnu:
Ve studiích 1 a 3 bylo průměrné snížení týdenního skóre závažnosti svědění od počátečního vyšetření
u dávky 300 mg 9,8 a 8,6, podíl pacientů s UAS7≤6 byl 61,7 % a 55,6 %, a podíl pacientů s kompletní
odpovědí s placebem
Data z klinických studií u dospívajících s dospělou populací. Průměrná změna od základní hodnoty v týdenním skóre závažnosti svědění
ukázala snížení o 8,25 v týdnu 12 a o 8,95 v týdnu 24. Poměry respondérů byly: 33 % v týdnu a 67 % v týdnu 24 pro UAS7=0, a 56 % v týdnu 12 a 67 % v týdnu 24 pro UAS7 ≤6.

Ve 48týdenní studii bylo 206 pacientů ve věku 14 až 75 let zařazeno do otevřené 24týdenní fáze léčby
omalizumabem 300 mg každé 4 týdny. Pacienti, kteří odpovídali na léčbu v této otevřené fázi, byli
dále randomizováni k léčbě omalizumabem 300 mg týdny po dobu dalších 24 týdnů.

Z pacientů, kteří zůstali léčeni omalizumabem po dobu 48 týdnů, došlo u 21 % ke klinickému zhoršení
oproti 60,4 % pacientů léčených placebem v týdnu 48 −22,5 %

Týden Primární cíl

Placebo

Omalizumab 300 mg
Průměrné týdenní skóre závažnosti svědění

Týden
Podávaný omalizumab nebo placebo

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika omalizumabu byla studována u dospělých a dospívajících pacientů s alergickým
astmatem, stejně jako u dospělých pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy a dospělých
a dospívajících pacientů s CSU. Obecné farmakokinetické charakteristiky omalizumabu jsou u těchto
pacientských populací podobné.

Absorpce

Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti omalizumabu je 62 % po subkutánním podání. Po
jednorázové subkutánní dávce dospělým a dospívajícím pacientům s astmatem nebo CSU se
omalizumab absorboval pomalu a dosáhl maximální koncentrace v séru průměrně po 6-8 dnech.
U pacientů s astmatem byly po opakovaných dávkách omalizumabu plochy pod křivkou sérové
koncentrace v čase ode dne 0 až po den 14 v rovnovážném stavu až 6x větší oproti těm po první dávce.

Farmakokinetika omalizumabu je lineární v dávkách vyšších než 0,5 mg/kg. Po podání dávek 75 mg,
150 mg nebo 300 mg každé 4 týdny u pacientů s CSU se údolní omalizumabu zvýšily úměrně s velikostí dávek.

Podání Xolairu vyrobeného ve formě lyofilizátu nebo roztoku vedlo k podobným profilům sérové
koncentrace omalizumabu v čase.

Distribuce

In vitro omalizumab tvoří s IgE komplexy omezené velikosti. Precipitující komplexy a komplexy s
molekulovou hmotností větší než jeden milion daltonů nejsou pozorovány in vitro anebo in vivo.
Na základě populační farmakokinetiky byla distribuce omalizumabu u pacientů s alergickým astmatem
a pacientů s CSU podobná. Zdánlivý distribuční objem u pacientů s astmatem byl po subkutánním
podání 78 ± 32 ml/kg.

Eliminace

Clearance omalizumabu zahrnuje průběh clearance IgG stejně tak jako clearance prostřednictvím
specifické vazby a tvorby komplexů s cílovým ligandem IgE. Vylučování IgG v játrech zahrnuje
odbourávání v retikuloendotelovém systému a endotelových buňkách. Intaktní IgG je také vylučován
žlučí. U pacientů s astmatem činil průměrný poločas eliminace omalizumabu ze séra 26 dní, s
clearance v průměru 2,4  1,1 ml/kg/den. Zdvojnásobení tělesné hmotnosti přibližně zdvojnásobuje
danou clearance. U pacientů s CSU na základě populačních farmakokinetických simulací dosáhl
poločas eliminace omalizumabu ze séra v rovnovážném stavu v průměru 24 dnů a skutečná clearance
v rovnovážném stavu u pacienta o hmotnosti 80 kg byla 3,0 ml/kg/den.


Vlastnosti pacientské populace

Rasa/etnická příslušnost, pohlaví, index tělesné hmotnosti
Pacienti s alergickým astmatem a chronickou rinosinusitidou s nosními polypy
Populační farmakokinetika omalizumabu byla analyzována, aby se zhodnotily účinky demografických
charakteristik. Analýzy těchto omezených údajů naznačují, že není nutná žádná úprava dávky pro věk
s nosními polypy
Pacienti s CSU
Účinky demografických charakteristik a ostatních faktorů na expozici omalizumabu byly hodnoceny
na základě populační farmakokinetiky. Kromě toho byly kovarianční účinky hodnoceny analýzou
vztahu mezi koncentracemi omalizumabu a klinickými odpověďmi. Tyto analýzy naznačují, že
u pacientů s CSU z hlediska věku hodnoty IgE, autoprotilátek proti FcRI nebo z hlediska současného užívání H2 antihistaminik nebo
LTRA nejsou nutné žádné úpravy dávkování.

Zhoršená funkce ledvin a jater
U alergických pacientů s astmatem nebo CSU se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nejsou žádné
farmakokinetické nebo farmakodynamické údaje
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnost omalizumabu byla studována u opic makaka jávského, jelikož omalizumab se váže na
jejich i lidský IgE s podobnou afinitou. U některých opic byly zjištěny protilátky proti omalizumabu
po opakovaném subkutánním nebo intravenózním podání. Nicméně nebyla pozorována žádná toxicita
jako například onemocnění zprostředkované imunokomplexy nebo cytotoxicita podmíněná
komplementem. Nevyskytl se žádný důkaz anafylaktické odpovědi následkem degranulace žírných
buněk u těchto opic.

Dlouhodobé podávání omalizumabu v dávkách až 250 mg/kg klinická dávka v mg/kg podle doporučené dávkovací tabulkydospívajícím jedincůmsouviselo s dávkou a bylo závislé na věku, s větší citlivostí u nedospělých zvířat. Hladina koncentrace
v séru potřebná k dosažení poklesu trombocytů o 50 % oproti výchozí hodnotě u dospělých opic
makaka jávského byla zhruba 4 až 20krát vyšší než očekávané maximální klinické sérové koncentrace.
Navíc u makaka jávského bylo pozorováno akutní krvácení a zánět v místě aplikace injekce.

Formální studie kancerogenity nebyly s omalizumabem provedeny.

V reprodukčních studiích u makaka jávského subkutánně podané dávky až do 75 mg/kg týdně
mateřskou toxicitu, embryotoxicitu nebo teratogenní účinky, když byly podávané během
organogeneze, a neměly nežádoucí účinky na fetální nebo novorozenecký růst, pokud byly podávané
během těhotenství, porodu nebo kojení.

Omalizumab se vylučuje do mateřského mléka makaka jávského. Hladiny omalizumabu v mléce byly
0,15 % koncentrace v séru matky.