Xofigo

Farmakoterapeutická skupina: terapeutická radiofarmaka, jiná terapeutická radiofarmaka, jiná různá
terapeutická radiofarmaka, ATC kód: V10XX03.

Mechanismus účinku

Přípravek Xofigo je léčivo emitující terapeutické alfa částice.

Aktivní složka radium-223 konkrétně na oblasti kostních metastáz tím, že tvoří komplexy s kostním minerálem hydroxyapatitem.
Vysoký lineární energetický přenos alfa zářičů šroubovice DNA v sousedních nádorových buňkách, což má za následek silný cytotoxický účinek. Další
účinky na nádorové mikroprostředí včetně osteoblastů a osteoklastů také přispívají k účinnosti in vivo. Dosah
alfa částice z radia-223 je menší než 100 μm zdravé sousední tkáně.

Farmakodynamické účinky

Ve srovnání s placebem došlo k významnému rozdílu ve prospěch přípravku Xofigo u všech pěti sérových
biomarkerů kostního obratu hodnocených v randomizované studii fáze II alkalická fosfatáza [ALP], celková ALP a prokolagen I N propeptid [PINP], markery kostní resorpce: C-
terminální zesítěný telopeptid kolagenu typu I/sérový C-terminální zesítěný telopeptid kolagenu typu I [S-
CTX-I] a zesítěný C-telopeptid kolagenu typu I [ICTP]
Srdeční elektrofyziologie/prodloužení QT intervalu
Po intravenózní injekci přípravku Xofigo nebyly ve srovnání s placebem v podskupině 29 pacientů ve studii
fáze III
Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo byly hodnoceny ve dvojitě zaslepené, randomizované
studii fáze III s vícečetnými dávkami karcinomu prostaty se symptomatickými kostními metastázami. Pacienti s viscerálními metastázami a
maligní lymfadenopatií přesahující velikost 3 cm byli vyloučeni.

Primární cílový ukazatel účinnosti bylo celkové přežití. Hlavní sekundární cílové ukazatele zahrnovaly dobu
do objevení se symptomatických kostních příhod fosfatázy ALP a normalizace celkové ALP.

V mezním datu předem plánované průběžné analýzy 809 pacientů v poměru 2:1 na léčbu přípravkem Xofigo 55 kBq/kg podávaného intravenózně každé 4 týdny
po dobu 6 cyklů péče kortikosteroidy, antiandrogeny, estrogeny, estramustin nebo ketokonazol.

Aktualizovaná deskriptivní analýza bezpečnosti a celkového přežití byla provedena u 921 randomizovaných
pacientů před cross-over Xofigo
Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění skupinami přípravku Xofigo a placeba a jsou uvedeny níže pro přípravek Xofigo:
• průměrný věk pacientů byl 70 let • 87 % zařazených pacientů mělo skóre výkonnostního stavu ECOG 0-1,
• 41 % dostávalo bisfosfonáty,
• 42 % pacientů nedostávalo předtím docetaxel, protože byli považováni za nevhodné nebo odmítli
léčbu docetaxelem,
• 46 % pacientů nemělo žádnou bolest nebo bolest stupně 1 na škále WHO symptomatičtí• 16 % pacientů mělo < 6 kostních metastáz, 44 % pacientů mělo mezi 6 a 20 kostními metastázami,
40 % pacientů mělo více než 20 kostních metastáz nebo superscan.

Během léčebné fáze dostalo 83 % pacientů agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon 21 % pacientů dostávalo konkomitantně antiandrogeny.

Výsledky jak průběžné, tak aktualizované analýzy odhalily, že celkové přežití bylo významně delší u
pacientů léčených přípravkem Xofigo plus nejlepší standardní péčí ve srovnání s pacienty, kteří dostávali
placebo plus nejlepší standardní péči výskyt úmrtí z jiné příčiny než karcinom prostaty s 23/268, 8,6 % v ramenu s placebem
Tabulka 2: Výsledky přežití z klinické studie fáze III ALSYMPCA

Xofigo Placebo
Průběžná analýza N = 541 N = Počet Střední doba přežití Poměr rizikb p-hodnotaa Střední doba přežití Poměr rizikb CI = interval spolehlivosti
a Studie ALSYMPCA fáze 3 byla ukončena pro účinnost po průběžné analýze. Aktualizovaná analýza je uvedena pouze pro deskriptivní účely, p-hodnota není uvedena.
b Poměr rizik
Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití


Výsledky průběžné analýzy a aktualizovaná analýza také ukázaly významné zlepšení ve všech hlavních
sekundárních cílových ukazatelích v rameni s přípravkem Xofigo ve srovnání s ramenem placeba tabulka 3ohledem na normalizaci ALP a odpovědi ALP v týdnu 12.

Čas Léčba _________ Xofigo - - - - - - - - Placebo Počet pacientů v riziku
Pravděp
odobnos
t přežití
Tabulka 3: Sekundární cílové ukazatele účinnosti z klinické studie fáze III ALSYMPCA analýza
Incidence Analýza doby do příhody [počet rizik
< 1 ve prospěch
přípravku
Xofigo
p-hodnota
Xofigo
N = 541
Placebo
N = 268
Xofigo
N = 541
Placebo
N = 268

Symptomatická kostní
příhoda

SSE kompozitní cílový
ukazatel a
132
82
13,5
8,4
0,610
0,Složky SSE

Zevní radioterapie
pro úlevu od bolesti
122
72
17,0
10,8
0,649
0,Komprese míchy 17
16
0,443
0,Chirurgická
intervence
0,0,Fraktury kostí 0,0,Celková progrese dle ALP c 79
116
NE 3,7
0,162
< 0,Progrese dle PSA d 288
141
3,6
3,4
0,671
0,
ALP = alkalická fosfatáza; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; PSA = prostatický specifický antigen; SSE = symptomatická
kostní příhoda
a Definováno jako výskyt čehokoli z následujících: zevní radioterapie pro úlevu od bolesti nebo patologická fraktura nebo komprese
míchy nebo ortopedicko-chirurgická intervence související s nádorem
b bez možnosti odhadu díky nedostatečným příhodám po mediánu
c Definované jako ≥ 25% zvýšení ve srovnání s výchozím stavem/nadir.
d Definované jako ≥ 25% zvýšení a zvýšení absolutní hodnoty o ≥ 2 ng/ml ve srovnání s výchozím stavem/nadir.

Analýza přežití u podskupiny

Analýza přežití u podskupiny ukázala konzistentní přínos v přežití u léčby přípravkem Xofigo nezávisle na
konkomitantním podávání bisfosfonátů při randomizaci a před použitím docetaxelu.

U podskupin pacientů s méně než 6 metastázami 95% CI [0,553-1,466], p=0,674< 220 U/l prokázat statisticky významný přínos léčby pro celkové přežití. Je tedy možné, že u pacientů s nízkým
výskytem osteoblastické aktivity z kostních metastáz může být účinnost snížená.

Kvalita života

Kvalita života související se zdravím pomocí specifických dotazníků: EQ-5D prostatys placebem byl pokles kvality života během léčebného období pomalejší, což bylo hodnoceno pomocí EQ-
5D utility index score scores nebylo dosaženo publikovaných minimálně významných rozdílů. Existují pouze omezené důkazy, že
pomalejší zhoršování HRQOL přesahuje léčebné období.

Úleva od bolesti

Výsledky z klinické studie fáze III ALSYPMCA týkající se doby do léčby zevní radioterapií pro úlevu od
bolesti přípravku Xofigo ukazují na pozitivní účinek na bolest kostí.

Následná léčba cytotoxickými látkami

V průběhu studie ALSYMPCA s randomizací 2:1 dostalo 93 a 54 Mezi dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v hematologických laboratorních hodnotách.

Kombinace s abirateronem a prednisonem/prednisolonem

Klinická účinnost a bezpečnost léčby zahájené současně přípravkem Xofigo, abirateron-acetátem a
prednisonem/prednisolonem byla hodnocena v randomizované, placebem kontrolované, multicentrické studii
fáze III symptomatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty s kostními metastázami. Studie byla brzy
odslepena na základě doporučení nezávislé komise monitorující data Committeestřední doba přežití dostávajících přípravek Xofigo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem ve srovnání
s pacienty, kteří dostávali placebo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Xofigo u všech podskupin pediatrické populace při léčbě všech stavů zařazených do kategorie
maligních novotvarů lymfatických tkání