Xigduo

Bylo prokázáno, že přípravek Xigduo je bioekvivalentní ksouběžnému podávání dapagliflozinu a
metforminu Dapagliflozin plus metformin
Souhrn bezpečnostního profilu
Vanalýze 5placebem kontrolovaných studií sdapagliflozinem přidaným kmetforminu byly výsledky
bezpečnosti podobné jako vpředem specifikované souhrnné analýze 13placebem kontrolovaných klinických
studií sdapagliflozinem plus metformin nebyly zjištěny žádné dalšínežádoucí účinky ve srovnání snežádoucími účinky hlášenými
pro jednotlivésložky. Voddělené souhrnné analýze dapagliflozinu přidanéhokmetforminu bylo
623subjektů léčeno dapagliflozinem 10mg přidaného kmetforminua 523subjektů byloléčeno placebem
plus metformin.
Dapagliflozin
Souhrn bezpečnostního profilu
Vklinických studiích udiabetu 2. typu bylo léčeno dapagliflozinem více než 15000pacientů.
Primární hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedeno vpředem specifikované souhrnnéanalýze
13placebem kontrolovanýchkrátkodobých dapagliflozinem 10mg a 2295subjektů, kterýmbylo podáváno placebo.
Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ sdapagliflozinem 8574pacientů dapagliflozin 10mg a 8569pacientů dostávalo placebo po střední dobu expozice 48měsíců.
Celkem expozice dapagliflozinu dosáhla30623pacientoroků.
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem vklinických studiích byly infekce pohlavních orgánů.
Tabulkový přehlednežádoucích účinků
Vplacebem kontrolovaných klinických studiích sdapagliflozinem plus metformin, klinických studiích
sdapagliflozinem, klinických studiích smetforminem a vporegistračním sledování byly identifikovány
následující nežádoucí účinky. Žádný znich nebyl závislý na podávané dávce. Nežádoucí účinky uvedené
níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů. Kategorie frekvencí jsou definovány podle
následující konvence: velmi časté vzácné Tabulka2.Nežádoucí účinky dapagliflozinu a metforminu sokamžitým uvolňováním vklinickém
hodnocení a poregistračním sledovánía
Třída
orgánových
systémů
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi
vzácné
Infekce a
infestace
Vulvovaginitida,
balanitida a
příbuzné infekce
pohlavních
orgánů*,b,c
Infekce
močových
cest*,b,d
Plísňové
infekce**
Nekrotizující
fasciitida
perinea
gangrénaPoruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie
SU nebo
inzulinemObjemová
depleceb,e
Žízeň**
Diabetická
ketoacidózab,
k, l
Laktátová
acidóza
Deficit
vitamínu
B12h,§
Poruchy
nervového
systému
Poruchy chuti§
Závrať
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
symptomyi, §
Zácpa**
Sucho
vústech**
Poruchy jater a
žlučových cest
Poruchy
funkce
jater§
Hepatitida§
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
VyrážkamKopřivka§
Erytém§
Svědění§
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad*
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie
Polyurie*,f
Nykturie**
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vulvovaginální
pruritus**
Pruritus
genitálu**
VyšetřeníZvýšený
hematokritg
Snížená renální
clearance
kreatininu
během zahájení
léčbyb
Dyslipidémiej
Zvýšený
kreatininvkrvi
během zahájení
léčby**,b
Zvýšená
močovina
vkrvi**
Snížená tělesná
hmotnost**
aTabulka ukazuje nežádoucí účinky identifikované važ 24týdenních kompenzaci glykemie, kromě těch, které jsou označeny § a ukterých jsou nežádoucí účinky a kategorie
frekvencí odvozeny od informací zSmPC pro metformin dostupných vEvropské unii.
bViz odpovídající podbod níže sdalšími informacemi.
cVulvovaginitida, balanitida a příbuzné infekce pohlavních orgánů zahrnují např. tyto předem definované
preferenční termíny: vulvovaginální mykotické infekce, vaginální infekce, balanitida, plísňové infekce
pohlavních orgánů, vulvovaginální kandidóza, vulvovaginitida, kandidová balanitida, genitální kandidóza,
genitální infekce, infekce mužských pohlavních orgánů, infekce penisu, vulvitida, vaginální bakteriální
infekce, absces vulvy.
dInfekce močových cest zahrnují následující preferenční termíny seřazené podle frekvence hlášení: infekce
močových cest, cystitida, infekce močových cestvyvolané bakterií Escherichia, infekce močopohlavních
cest, pyelonefritida, trigonitida, uretritida, infekce ledvin a prostatitida.
eObjemová deplece zahrnuje např.následující předem definované preferenční termíny: dehydratace,
hypovolémie, hypotenze.
fPolyurie zahrnuje preferenční termíny: polakisurie, polyurie, zvýšená tvorba moče.
gPrůměrná procentuální změna proti výchozí hodnotě pro dapagliflozin 10mg, resp.placebo byla: celkový
cholesterol 2,30% vs -0,33%. Hodnoty hematokritu >55% byly hlášeny u1,3% subjektů léčených
dapagliflozinem 10mg vs 0,4% usubjektů, kterým bylo podáváno placebo.
hDlouhodobá léčba metforminem byla spojena sesnížením absorpce vitaminu B12,která může velmi vzácně
vést ke klinicky významnému deficitu vitamínu B12iGastrointestinální příznaky jako je nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti kjídlu se objevují
nejčastěji při zahajování léčby a vevětšině případů se spontánně upravují.
jPrůměrná procentuální změna proti výchozí hodnotě pro dapagliflozin 10mg, resp. placebo byla: celkový
cholesterol 2,5% vs 0,0%; HDL cholesterol 6,0% vs 2,7%;LDL cholesterol 2,9% vs -1,0%;
triacylglyceroly–2,7% vs -0,7%.
kViz bod4.lHlášeno ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ upacientů sdiabetem 2. typuFrekvence je uvedena na základě ročního výskytu.
mNežádoucíúčinekbyl zjištěnna základěporegistračníhosledování. Vyrážka zahrnujenásledující
preferenční termíny, které jsou uvedeny vpořadí podle frekvencevýskytuvklinických studiích: vyrážka,
generalizovanávyrážka,svědivávyrážka, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, pustulóznívyrážka,
vezikulární vyrážka a erytematózní vyrážka.Vklinických studiích kontrolovaných placebem a saktivní
kontrolouudapagliflozinu *Hlášené u≥2% subjektů a o≥1% častěji a alespoň u3subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10mg ve
srovnání splacebem.
**Hlášené řešitelem jako možná související, pravděpodobně související nebo související se studijní léčbou a
hlášenéu≥0,2% subjektů a o≥0,1% častěji a alespoň u3subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10mg
ve srovnání splacebem.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Dapagliflozin plus metformin
Hypoglykemie
Ve studiích sdapagliflozinem přidaným kmetforminubyla frekvence menších hypoglykemických epizod
vléčebných skupinách podobná ve skupině léčené dapagliflozinem10mg plus metformin skupině placebo plus metformin pozorování byla provedena pro kombinaci dapagliflozinu smetforminem udříve neléčených pacientů.
Ve studii přidání kmetforminu a sulfonylmočovině trvající po dobu 24týdnů bylyhlášeny menší epizody
hypoglykemie u12,8% subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg plus metformina
sulfonylmočovina a u3,7% subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus metformin a sulfonylmočovina.
Nebyly hlášeny žádné větší příhody hypoglykemie.
Dapagliflozin
Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů
Vsouhrnnéanalýze 13bezpečnostních studiíbyly hlášeny vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční
onemocnění pohlavních orgánů byly hlášeny u5,5%, resp. 0,6% subjektů, kterým byl podáván
dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Většina infekcí byla mírných až středně závažných aodpovídala na
úvodní standardní léčebné opatření a vzácně došlo kpřerušení léčby dapagliflozinem. Infekce byly častěji
hlášeny užen pravděpodobnost rekurence infekce.
Ve studiiDECLAREbyl počet pacientů se závažnými nežádoucími příhodami genitálních infekcí malý a
vyvážený: 2pacienti vkaždé skupině sdapagliflozinem a placebem.
Nekrotizující fasciitida perinea Upacientůužívajících inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly hlášeny případy Fournierovy gangrény
Ve studii DECLAREbylo u17160pacientů sdiabetem2. typu a střední dobouexpozice 48měsícůhlášeno
celkem 6případů Fournierovy gangrény, jeden ve skupině léčené dapagliflozinem a 5ve skupině
splacebem.
Hypoglykemie
Frekvence hypoglykemie závisí na typu základníléčby používané vkonkrétní studii.
Ve studiích sdapagliflozinem přidaným kmetforminu nebo sitagliptinu metforminuvčetně placeba až do 102týdnůléčby. Větší hypoglykemické příhodybyly vrámci všech studií méně časté a
srovnatelné ve skupinách léčených dapagliflozinem nebo placebem. Ve studii spřidaným inzulinem byla
pozorována vyšší frekvence hypoglykemie Ve studii, ve kterébyldapagliflozin přidán kinzulinu, byly větší hypoglykemické epizody hlášeny u0,5%,
resp. 1,0% subjektů léčených dapagliflozinem 10mg plus inzulin vtýdnu 24, resp. týdnu 104 a u0,5%
subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin vtýdnu 24, resp. 104. Menší hypoglykemické epizody
vtýdnu 24, resp. 104 byly hlášeny u40,3%, resp. 53,1% subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg
plus inzulin a u34,0%, resp. 41,6% subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin.
Ve studii DECLAREnebylo pozorováno zvýšené riziko závažné hypoglykemie při léčbě dapagliflozinem ve
srovnání splacebem. Závažné příhody hypoglykemie byly hlášeny u58 dapagliflozinem a u83 Objemová deplece
Vsouhrnné analýze 13bezpečnostních studiíbylynežádoucí účinky s podezřením na objemovoudepleci
byl podáván dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Závažné nežádoucí účinky se objevily u<0,2% subjektů a
byly stejnoměrně rozdělené mezi dapagliflozin 10mg a placebo Ve studii DECLAREbyl počet příhod spodezřením naobjemovou depleci mezi léčebnými skupinami
vyvážený: 213 nežádoucí příhody byly hlášeny u81pacientůsdapagliflozinem, resp. placebem. Příhody byly obecně vyvážené mezi léčebnými skupinami a vrámci
podskupin věk, užívání diuretik, krevní tlak a užívání ACE-I/ARB. Upacientůsvýchozí hodnotu
eGFR<60ml/min/1,73m2bylo19závažných příhod podezřelých zobjemové deplece ve skupině
sdapagliflozinem a 13příhod ve skupině splacebem.
Diabetická ketoacidóza
Ve studii DECLAREse střednídobou expozice 48měsíců, byly hlášeny příhody DKA u27pacientů ve
skupiněléčené dapagliflozinem 10mg a u12pacientů ve skupině splacebem. Příhody se vyskytovaly
rovnoměrně po celou dobu studie. Z27pacientů spříhodami DKA ve skupině sdapagliflozinem bylo včase
příhody 22pacientů léčeno současně inzulinem. Spouštěcí faktory pro výskyt DKA byly očekávané pro
populaci sdiabetes mellitus 2. typu Infekce močových cest
Vsouhrnné analýze 13bezpečnostních studiíbyly infekce močových cest častěji hlášeny udapagliflozinu
10mg ve srovnání splacebem závažná a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardní léčby a vzácně došlo kpřerušení
léčby dapagliflozinem. Tyto infekce byly častější užen a usubjektů spředchozí anamnézoubyla vyšší
pravděpodobnost rekurence infekce.
Ve studii DECLAREbyly hlášeny závažné příhody infekcímočových cest méně často udapagliflozinu
10mg ve srovnání splacebem, 79Zvýšený kreatinin
Nežádoucí účinky související sezvýšeným kreatininem byly seskupeny kreatininu, renální insuficience, zvýšený kreatinin vkrvi a snížená glomerulární filtrační rychlostseskupené nežádoucí účinky byly hlášeny u3,2%, resp. 1,8% pacientů, kterýmbyl podáván dapagliflozin
10mg, resp. placebo. Upacientů snormální funkcí ledvin nebo lehkou poruchou funkce ledvin hodnota eGFR ≥60ml/min/1,73m2pacientů, kteří užívali dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Tyto nežádoucí účinky byly častější upacientů
svýchozí hodnotou eGFR ≥30a <60ml/min/1,73m2Další vyšetření pacientů, ukterých seprojevily renální nežádoucí účinky,prokázalo, že uvětšiny znich
došlo ke změně sérového kreatininu ≤44 mikromolů/lvzestup kreatininu bylobvykle přechodný vprůběhu probíhající léčby nebo reverzibilní po přerušení léčby.
Ve studii DECLARE, zahrnující starší pacienty apacienty sporuchou funkce ledvin 60ml/min/1,73 m2hodnotaeGFR mírněnižší apo 4letech bylaprůměrná hodnotaeGFR mírně vyšší ve skupině
sdapagliflozinem ve srovnání se skupinou splacebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňujeto pokračovat
vesledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného
vDodatkuV.