Votubia

Souhrn bezpečnostního profilu

Tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie fáze III, zahrnující
dvojitě zaslepené a otevřené studie fáze II přispěly k bezpečnostnímu profilu přípravku Votubia <18 let; medián trvání expozice 36,8 měsíců [rozmezí 0,5 až 83,2]• EXIST-3 studii fáze III porovnávající podpůrnou léčbu nízkou a vysokou expozicí everolimu minimální hladina [LT] je v rozmezí 3-7 ng/ml [n=117] a vysoká minimální hladina [HT] je v
rozsahu 9-15 ng/ml [n=130]parciálními epileptickými záchvaty užívajících 1-3 antiepileptika. Medián trvání dvojitě
zaslepeného období studie byl 18 týdnů. Kumulativní medián trvání expozice přípravku Votubia
48,8• EXIST-2 studii fáze III s everolimem angiomyolipomem renálním angiomyolipomem pacienty užívající placebo. Kumulativní medián trvání expozice Votubii užili nejméně jednu dávku everolimu• EXIST-1 studii fáze III s everolimem nezávisle na věku. Medián trvání zaslepené léčby ve studii byl 52,2 týdne u pacientů užívajících přípravek Votubia a 46,6 týdne placebo. Kumulativní medián trvání expozice Votubii dávku everolimu• CRAD001C2485: Jednalo se o prospektivní, otevřenou jednoramennou studii fáze II
s everolimem u pacientů se SEGA
Nežádoucí účinky, které mají pravděpodobnou spojitost s přípravkem Votubia na základě posudků a
lékařských hodnocení všech nežádoucích účinků hlášených ve výše uvedených klinických studií, jsou
popsány níže.

Nejčastější nežádoucí účinky dle klesající četnostizvracení, kašel, vyrážka, bolest hlavy, amenorea, akné, pneumonie, infekce močových cest, sinusitida,
nepravidelná menstruace, faryngitida, snížená chuť k jídlu, únava, hypercholesterolemie a hypertenze.

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 neutropenie, pyrexie, nepravidelná menstruace, hypofosfatemie, průjem a celulitida. Stupně odpovídají
CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce 3 je uveden výskyt nežádoucích účinků založených na shromážděných datech od pacientů
užívajících everolimus ze tří TSC studií prodloužené fázeKategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté <1/10není známo seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v TSC studiích

Infekce a infestace
Velmi časté Nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, pneumoniea, infekce močových
cest, sinusitida, , faryngitida
Časté Zánět středního ucha, celulitida, streptokoková faryngitida, virová gastroenteritida,
gingivitida
Méně časté Herpes zoster, sepse, virová bronchitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté Anémie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, lymfopenie
Poruchy imunitního systému
Časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hypercholesterolemie
Časté Hypertriglyciridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperglykemie
Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie, agresivita, podrážděnost
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Méně časté Porucha chuti
Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze
Časté Lymfedém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Epistaxe, pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Stomatitida b, průjem, zvracení
Časté Zácpa, nauzea, bolest břicha, flatulence, bolest úst, gastritida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážkac, akné
Časté Suchá kůže, akneiformní dermatitida, svědění, alopecie
Méně časté Angioedém
Poruchy svalové kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Proteinurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté Amenorea d, nepravidelná menstruace d
Časté Menoragie, ovariální cysty, vaginální krvácení
Méně časté Zpoždění menstruaced
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie, únava
Vyšetření
Časté Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny luteinizačního
hormonu v krvi, pokles tělesné hmotnosti
Méně časté Zvýšení hladiny folikuly stimulujícího hormonu v krvi
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známoe Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakce
a Zahrnuje pneumonii způsobenou pneumocystis jirovecii b Zahrnuje rtech a c Zahrnuje generalizovanou vyrážku, makulopapulózní vyrážku, makulózní vyrážku
d Četnost založená na základě skupiny žen ve věku od 10 do 55 let v průběhu léčby v
poolovaných datech
e Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích reakcí

V klinických studiích bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B,
včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaná reakce během období imunosuprese.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy selhání ledvin kreatininu v séru. Doporučuje se sledovat funkce ledvin
V klinických studiích byl everolimus spojován s případy krvácení. Ve vzácných případech byly
pozorovány fatální následky v onkologických diagnózách závažné případy renálního krvácení.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii následky
Další závažné nežádoucí účinky zjištěné v onkologických klinických studiích a v postmarketingových
spontánních hlášeních byly srdeční selhání, plicní embolismus, hluboká žilní trombóza, porucha hojení
ran a hyperglykemie.

V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních byl při konkomitantním užívání
ACE inhibitorů hlášen angioedém
Pediatrická populace

V pivotní studii fáze II bylo 22 z 28 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let a v pivotní studii
fáze III bylo 101 ze 117 sledovaných pacientů se SEGA mladších 18 let. V pivotní studii fáze III bylo
299 z 366 sledovaných pacientů s TSC a refrakterními epileptickými záchvaty mladších 18 let.
Celkový typ, četnost a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u dětí a dospívajících se obecně
shodovaly s těmi pozorovanými u dospělých s výjimkou infekcí, které byly hlášené s vyšší četností a
závažností u dětí do 6 let. Celkem 49 ze 137 pacientů věku ≥ 18 let. Dva fatální případy kvůli infekci byly hlášeny u 409 pacientů ve věku < 18 let
užívajících everolimus.

Starší pacienti
Ve shromážděných bezpečnostních údajích onkologických nemocných bylo 37 % pacientů léčených
everolimem ve věku 65 let nebo starších. Počet onkologických pacientů s nežádoucí reakcí vedoucí k
přerušení podávání everolimu byl vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly pneumonitida plicního onemocnění
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.