Votrient

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, jiné inhibitory proteinkináz, ATC
kód: L01EX
Mechanismus účinku

Pazopanib je perorálně podávaný, silný inhibitor tyrosinkinázy, působící na více cílových místech
endothelial growth factor receptorss hodnotami IC50 10, 30, 47, 71, 84, respektive 74 nmol. V preklinických hodnoceních inhiboval
pazopanib PDGFR- v buňkách. In vivo inhibuje pazopanib fosforylaci VEGFR-2 indukovanou VEGF v plicích
u myší, angiogenezi u různých zvířecích modelů a růst mnohočetných lidských nádorových xenograftů
u myší.

Farmakogenomika

Ve farmakogenetické metaanalýze údajů z 31 klinických studií, ve kterých byl podáván pazopanib
buď v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými léčivy, se vyskytla zvýšená hladina ALT > 5 x ULN
souboru bylo 133 z 2235
Klinické studie

Karcinom ledviny Bezpečnost a účinnost pazopanibu u RCC byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované multicentrické studii. Pacienti metastazujícím RCC byli rozděleni do skupiny s pazopanibem v dávce 800 mg jednou denně nebo s
placebem. Primárním cílem studie bylo zhodnocení a porovnání dvou ramen léčby, pokud jde o přežití
bez progrese celkové přežití trvání odpovědi.

Z celkového počtu 435 pacientů v této studii bylo 233 pacientů dříve neléčených a 202 pacientů bylo
v druhé linii léčby, kteří již podstoupili jednu předchozí léčbu na bázi IL-2 nebo INF. Výkonnostní
stav rizikem Centresvětlými buňkami měla onemocněním postižené 3 nebo více orgánů a většina pacientů měla na počátku léčby
metastatická ložiska v plicích
V obou ramenech byl podobný poměr pacientů dosud neléčených a již dříve léčených cytokiny a 47 % v rameni s pazopanibem, 54 % a 46 % v rameni s placebemcytokiny podstoupila většina pacientů
V obou ramenech byl podobný poměr pacientů s předchozí nefrektomií s pazopanibem a 88 % ve skupině s placebems pazopanibem a 15 % ve skupině s placebem
Primární analýza primárního cílového parametru PFS je založena na hodnocení onemocnění
nezávislým radiologickým vyšetřením v celé studijní populaci dříve léčení cytokiny
Tabulka 4 Celkové výsledky účinnosti při RCC na základě nezávislého hodnocení

Cílové parametry/Studijní
populace Pazopanib Placebo HR Hodnota p
PFS
Celková* ITT n = 290 n = 145
Medián % * - Populace dříve neléčená a dříve léčená cytokiny.

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u celkové
populace


Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib ----
Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení
u populace dříve neléčených pacientů

Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib ----
Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení
u populace dříve léčené cytokiny

Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib ----
Podle nezávislého hodnocení byl u pacientů, kteří odpovídali na léčbu, medián doby k dosažení
odpovědi 11,9 týdnů a medián trvání odpovědi 58,7 týdnů
Medián celkového přežití v protokolu, byl 22,9 měsíce u pacientů randomizovaných do větve s pazopanibem a 20,5 měsíce
u pacientů randomizovaných do větve s placebem [HR = 0,91 Výsledky OS mohou být zkreslené, protože 54 % pacientů zařazených do větve s placebem dostalo
rovněž pazopanib v pokračovací fázi této studie po progresi onemocnění. 66 % pacientů zařazených
do větve s placebem, oproti 30 % pacientů zařazených do větve s pazopanibem, dostalo po ukončení
studie další léčbu.

V dotaznících kvality života pozorován žádný statisticky významný rozdíl.

Podle nezávislého hodnocení byla ve fázi II této studie zahrnující 225 pacientů s lokálně relabujícím
nebo metastazujícím renálním karcinomem ze světlých buněk odpovědi 35 % a medián trvání odpovědi 68 týdnů. Medián PFS byl 11,9 měsíců.

Bezpečnost, účinnost a kvalita života při podávání pazopanibu versus při podávání sunitinibu byly
hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze III s paralelními skupinami k prokázání non-
inferiority
Ve studii VEG108844 byli pacienti nedostávali předchozí systémovou léčbu, randomizováni buď do ramene, ve kterém dostávali
pazopanib v dávce 800 mg jednou denně nepřetržitě, nebo do ramene, ve kterém dostávali sunitinib
v dávce 50 mg jednou denně v 6týdenních cyklech sestávajících ze 4 týdnů léčby následovaných
týdny bez léčby.

Primárním cílem této studie bylo vyhodnotit a porovnat PFS u pacientů léčených pazopanibem oproti
pacientům léčeným sunitinibem. Demografické charakteristiky byly v obou ramenech obdobné.
Charakteristiky onemocnění při úvodním stanovení diagnózy a při screeningu byly vyrovnané mezi
oběma rameny, většina pacientů měla nádor histologicky tvořený světlými buňkami onemocnění stupně IV.

Ve studii VEG108844 bylo dosaženo primárního cíle ve vztahu k PFS a studie prokázala, že
pazopanib není horší než sunitinib, přičemž horní hranice 95% IS relativního rizika než hranice non-inferiority 1,25 stanovená v protokolu. Celkové výsledky účinnosti jsou shrnuty
v tabulce 5.

Tabulka 5 Celkové výsledky účinnosti
Cíl
Pazopanib
n = Sunitinib
n = HR
PFS
Celkový
Medián 8,9,1,Celkové přežití
Medián
28,
29,
0,915a
HR = relativní riziko
Obrázek 4 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u celkové
populace





















Osa x; Doba od randomizace
Analýza podskupin u PFS byla provedena pro 20 demografických a prognostických faktorů. 95%
interval spolehlivosti pro všechny podskupiny zahrnoval relativní riziko z těchto 20 podskupin byl odhad relativního rizika vyšší než 1,25, a to u pacientů bez předchozí
nefrektomie [n = 186, HR = 1,403, 95% IS [n = 68, HR = 1,72, 95% IS HR = 1,472, 95% IS

Sarkom měkkých tkání Účinnost a bezpečnost pazopanibu u STS byly hodnoceny v pivotní randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované multicentrické studii fáze III jednou denně nebo placebo. Důležité je, že do studie mohli být zařazeni pouze pacienti s vybranými
histologickými subtypy STS, proto mohou být účinnost a bezpečnost pazopanibu považovány za
potvrzené jen u těchto podskupin STS a léčba má být omezena pouze na tyto subtypy.

Následující typy nádorů splňovaly kritéria pro zařazení do studie:
Fibroblastické maligní solitární fibrózní tumory[MFH], MFH s obřími buňkami, zánětlivý MFHkosterního svalstva hemangioendoteliom, angiosarkomměkkých tkání, světlobuněčný, desmoplastický tumor z malých kulatých buněk, extrarenální
rhabdoidní tumor, maligní mesenchymom, PECom, intimální sarkomperiferního nervu, nediferencované sarkomy měkkých tkání dále nespecifikované specified, NOSstudie
Následující typy nádorů nesplňovaly kritéria pro zařazení do studie:
Sarkom tukových buněk nebo pleomorfní, chondrosarkom, osteosarkom, Ewingovy sarkomy/primitivní neuroektodermální
tumory maligní mezoteliom a smíšené mezodermální nádory dělohy.
Poznámka - pacienti se sarkomy tukových buněk byli vyřazeni z pivotní studie fáze III, protože
v předchozí studii fáze II u sarkomu tukových buněk předem stanoveného poměru, který by dovoloval další klinické zkoušení.

Dalšími klíčovými kritérii pro zařazení do studie VEG110727 byly: histologicky prokázaná
přítomnost STS vysokého nebo středního stupně malignity a progrese onemocnění během 6 měsíců
léčby metastazujícího onemocnění nebo návrat onemocnění během 12 měsíců
98 % pacientů byl předtím podáván doxorubicin, 70 % ifosfamid a 65 % pacientů byla před zařazením
do studie podávána nejméně tři chemoterapeutika nebo více.

Pacienti byli rozděleni podle klinického stavu výchozím stavu a podle počtu linií předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění 2+předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění s pazopanibems placebem a 45 % ve skupině s pazopanibemdoba od data randomizace do posledního kontaktu s pacientem nebo úmrtíléčebné skupiny skupinu s pazopanibem [rozsah 0,2 až 24,3 měsíců]
Primárním cílem studie byl interval bez progrese posouzeníléčbu
Tabulka 6 Celkové výsledky účinnosti při STS na základě nezávislého hodnocení
Cíl/studijní populace Pazopanib Placebo HR PFS
Celková ITT n = 246 n = 123
Medián Leiomyosarkom n = 109 n = 49
Medián Podskupiny synoviálního
sarkomu
n = 25 n = 13
Medián Podskupiny „jiných STS“ n = 112 n = 61
Medián OS
Celková ITT n = 246 n = 123
Medián Leiomyosarkom* n = 109 n = 49
Medián Podskupiny synoviálního
sarkomu*
n = 25 n = 13
Medián Podskupiny „jiných“ STS* n = 112 n = 61
Medián Míra odpovědi CR+PR
% Trvání odpovědi
Medián
38,9






HR = relativní riziko survivalOS = celkové přežití * Celkové přežití u konkrétních histologických podskupin STS STS
Při hodnocení zkoušejícími bylo pozorováno srovnatelné zlepšení PFS ve prospěch pazopanibu

Obrázek 5 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u STS podle nezávislého hodnocení
u celkové populace

Osa x; Doba od randomizace Rizikové subjekty
Poznámka: pro každou léčbu jsou znázorněna pásma 95% intervalu spolehlivosti.

V konečné analýze OS provedené po dosažení 76 % případů skupinami pozorován významný rozdíl v OS
Pediatrická populace

Studie fáze I recidivujícími nebo refrakterními solidními tumory. Primárním cílem bylo zjistit maximální
tolerovanou dávku Medián expozice v této studii byl 3 měsíce
Studie fáze II solidními tumory včetně rhabdomyosarkomu hepatoblastomu terapeutické aktivity pazopanibu u dětí a dospívajících ve věku od 1 do < 18 let. Pazopanib byl
podáván denně ve formě tablet v dávce 450 mg/m2/dávka nebo formou perorální suspenze v dávce
225 mg/m2/dávka. Maximální povolená denní dávka byla 800 mg pro tablety a 400 mg pro perorální
suspenzi. Medián doby expozice byl 1,8 měsíce
Výsledky této studie neprokázaly žádnou významnou protinádorovou aktivitu u příslušné dětské
populace. Pazopanib se proto k léčbě těchto nádorů u pediatrické populace nedoporučuje použití u dětí viz bod 4.2
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Votrient u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledvin a ledvinné
pánvičky renální medulární karcinom a rhabdoidní nádor ledvin