Vorikonazol sandoz

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 jedinců (včetně 1603 pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve studiích
profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými malignitami,
pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez
neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení,
nauzea, průjem, bolesti hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a
bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti
podle věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o
nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických
(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých tříd orgánových systémů.

Kategorie četností jsou vyjádřeny jako velmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥
1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).
V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:




Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Časté Sinusitida
Méně časté Pseudomembranózní kolitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Není známo Dlaždicobuněčný karcinom*(včetně kožního SCC in situ
nebo Bowenovy choroby)


Poruchy krve a lymfatického systému
Časté Agranulocytóza1, pancytopenie, leukopenie,
trombocytopenie2, anémie
Méně časté Selhání kostní dřeně, lymfadenopatie, eozinofilie
Vzácné Diseminována intravaskulární koagulace

Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Vzácné Anafylaktoidní reakce

Endokrinní poruchy
Méně časté Nedostatečnost nadledvin, hypotyreóza
Vzácné Hypertyreóza

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Periferní edém
Časté Hypoglykemie, hypokalemie, hyponatremie*

Psychiatrické poruchy
Časté Deprese, halucinace, úzkost, insomnie, agitovanost, stav
zmatenosti

Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Křeče, třes, parestezie, hypertonie3, somnolence,
synkopa, závrať
Méně časté Otok mozku, encefalopatie4, extrapyramidová porucha5,
periferní neuropatie, ataxie, hypestezie, dysgeuzie
Vzácné Hepatální encefalopatie, Guillain-Barreův syndrom,
nystagmus

Poruchy oka
Velmi časté Zhoršené vidění6,
Časté Retinální krvácení
Méně časté Papiloedém8, porucha optického nervu7, okulogyrická
krize, diplopie, skleritida, blefaritida


Vzácné Atrofie optického nervu, zákal rohovky

Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné Hypoakuze, vertigo, tinitus

Srdeční poruchy
Časté Supraventrikulární arytmie, supraventrikulární
tachykardie, bradykardie
Méně časté Ventrikulární fibrilace, ventrikulární extrasystoly,
supraventrikulární tachykardie, ventrikulární
tachykardie, prodloužení QT intervalu na
elektrokardiogramu,
Vzácné Torsades de pointes, kompletní atrioventrikulární
blokáda, blokáda Tawarova raménka, nodální rytmus

Cévní poruchy
Časté Hypotenze, flebitida
Vzácné Tromboflebitida, lymfangitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Dechová tíseňČasté Syndrom akutní dechové tísně, otok plic

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Bolest břicha, nauzea, zvracení, průjem
Časté Cheilitida, gingivitida, dyspepsie, zácpa
Méně časté Peritonitida, pankreatitida, otok jazyka, duodenitida,
gastroenteritida, glositida

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté Abnormální funkční jaterní test
Časté Žloutenka, cholestatická žloutenka, hepatitidaVzácné Selhání jater, hepatomegalie, cholecystitida, cholelitiáza

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka
Časté Exfoliativní dermatitida, makulopapulózní vyrážka,
pruritus, alopecie, erytém
Méně časté Stevens-Johnsonův syndrom8, kopřivka, alergická
dermatitida, fototoxicita, makulózní vyrážka, papulózní
vyrážka, purpura, ekzém
Vzácné Toxická epidermální nekrolýza8, erythema multiforme,
léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS)8, angioedém, psoriáza, aktinická keratóza*,
pseudoporfyrie, polékový kožní výsev
Není známo Kožní lupus erythematodes*, ephelides*, lentigo*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně


Časté Bolest zad
Méně časté Artritida
Není známo Periostitida

Poruchy ledvin a močových cest
Časté Akutní selhání ledvin, hematurie
Méně časté Renální tubulární nekróza, proteinurie, nefritida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Pyrexie
Časté Bolest na hrudi, otok obličeje11, astenie, třesavka
Méně časté Onemocnění podobající se chřipce, reakce v místě infuze

Vyšetření
Časté Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Méně časté Zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina
cholesterolu v krvi
*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve
sklivci a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Tato postižení zraku byla přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů spontánně odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno
dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek
vorikonazolu. Postižení zraku byla obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a
nebyly spojovány s dlouhodobými následky. Postižení zraku mohou souviset s vyššími
plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, ačkoli místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů
léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz
bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem


velmi často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých
přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k těžkým kožním nežádoucím účinkům (SCAR), zahrnujícím Stevens-Johnsonův
syndrom (SJS) (méně často), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (vzácně), lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod
4.4).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
přípravek Vorikonazol Sandoz vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides,
lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy dlaždicobuněčného
karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby);; mechanismus účinku nebyl
stanoven (viz bod 4.4)

Funkční jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně
spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18 %
(319/1768) dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jímž byl vorikonazol podáván souhrnně
z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s
vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních
testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším
závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky a hepatitidy a selhání jater
vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako
primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v
důsledku nežádoucích příhod u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s
itrakonazolem. Jaterní nežádoucí příhody související s léčbou vedly k trvalému ukončení
užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů
(7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105)
účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu.
Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých.
Nicméně u dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti
případů zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích
(zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po
uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání
s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytému) vyšší. U 22 pacientů mladších
let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není
u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1),
pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a
papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosu a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlásit-nezadouci-ucinek.