Vildagliptin/metformin auxilto

Vildagliptin a metformin

Absorpce
Mezi fixní kombinací vildagliptinu a metforminu a třemi silami dávek (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg a mg/1000 mg) byla v porovnání s volnou kombinací tablet vildagliptinu a metformin-hydrochloridu v
odpovídajících dávkách prokázána bioekvivalence.

Potrava rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z přípravku Vildagliptin/Metformin Auxilto neovlivňuje.
Pokud se přípravek podá s jídlem, je rychlost a rozsah absorpce metforminu z přípravku
Vildagliptin/Metformin Auxilto snížena, což se projeví jako snížení Cmax o 26 %, AUC o 7 % a prodloužení
tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku
Vildagliptin/Metformin Auxilto.

Vildagliptin

Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a maximálních koncentrací v plasmě se
pozoruje za 1,7 hodiny. Potrava dobu do dosažení maximálních koncentrací v plasmě mírně prodlužuje na
2,5 hodiny, ale celkovou expozici (AUC) neovlivňuje. Podávání vildagliptinu s jídlem má ve srovnání s
užitím dávky nalačno za následek snížení Cmax (19 %). Velikost změny však není klinicky významná, takže
vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na plasmatické proteiny je nízká (9,3 %), přičemž vildagliptin se distribuuje
rovnoměrně mezi plasmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v ustáleném
stavu je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace
U lidí je hlavní eliminační cestou vildagliptinu metabolizace, která se týká 69 % dávky. Hlavní metabolit
(LAY 151) je farmakologicky inaktivní a je výsledkem hydrolýzy kyanové části a odpovídá 57 % podané
dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vitro studie u DPP-4 deficientních
potkanů k hydrolýze vildagliptinu částečně přispívá DPP-4. Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP
450 v žádném kvantifikovatelném rozsahu, přičemž podle metabolické clearance vildagliptinu se nedá
předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými přípravky, které jsou inhibitory a/nebo
induktory CYP 450. V in vitro studiích bylo prokázáno, že vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP
450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných
léčivých přípravků metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP
2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % dávky vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu v

nezměněné formě. Po intravenózním podání zdravým jedincům byla celková plasmatická a renální
clearance 41, resp. 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně 2 hodiny.
Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek stoupala Cmax a plocha pod křivkou plasmatické koncentrace v čase (AUC)
vildagliptinu v přibližné závislosti na dávce.

Zvláštní skupiny pacientů
Pohlaví: u zdravých jedinců, mužů a žen v širokém věkovém rozmezí a rozmezí indexu tělesné hmotnosti
(BMI) nebyly ve farmakokinetice pozorovány žádné klinicky významné rozdíly. Inhibice DPP-vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Věk: u zdravých starších jedinců (≥ 70 let) byla ve srovnání s mladými zdravými jedinci (18 až 40 let)
celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně) zvýšena o 32 %, s 18% zvýšením maximálních
koncentrací v plasmě. Tyto změny se však nepovažují za klinicky významné. Inhibice DPP-4 vildagliptinem
není věkem ovlivněna.

Porucha funkce jater: u jedinců s mírnou, střední nebo závažnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo
skóre A až C) nedošlo v expozici vildagliptinu k žádným klinicky významným změnám (maximum přibližně
30 %).

Porucha funkce ledvin: u jedinců s mírnou, střední nebo závažnou poruchou funkce ledvin byla systémová
expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8 až 66 %; AUC 32 až 134 %) a celková tělesná clearance byla, ve
srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin, snížena.

Etnická skupina: omezené údaje naznačují, že rasa nemá na farmakokinetiku vildagliptinu významný vliv.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu se maximální plasmatické koncentrace Cmax dosáhne za asi 2,hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminu v tabletě je u zdravých jedinců 50- až 60%.
Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20 až 30 % neabsorbované frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika
absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím schématu se
ustálených plasmatických koncentrací dosáhne během 24 až 48 hodin, přičemž ty jsou obvykle nižší než μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace (Cmax) metforminu v
plasmě 4 μg/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Potrava rozsah absorpce metforminu lehce zpomaluje a snižuje. Po podání dávky 850 mg byly maximální
koncentrace v plasmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas do dosažení maximálních plasmatických
koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce
Vazba na plasmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin vstupuje do erytrocytů. Průměrný distribuční
objem (Vd) se pohybuje v rozmezí 63 až 276 litrů.

Biotransformace
Metformin se vylučuje močí v nezměněné formě. U lidí nebyly nalezeny žádné metabolity.


Eliminace
Metformin se vylučuje ledvinami. Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že je
metformin vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je zdánlivý
terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené funkci ledvin je renální clearance snížena
úměrně clearance kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám
metforminu v plasmě.