Verquvo

Obecný úvod

Vericigvát se vyznačuje časově nezávislou farmakokinetikou s nízkou až střední variabilitou, pokud je
podáván spolu s jídlem. U zdravých dobrovolníků je farmakokinetika přímo úměrná dávce a
u pacientů se srdečním selháním se vyznačuje o něco menší přímou úměrností vzhledem k dávce.
Vericigvát se hromadí v plazmě do 155 až 171 % a dosáhne ustáleného farmakokinetického stavu
přibližně za 6 dní. Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů vericigvátu v ustáleném stavu pro
populaci pacientů se srdečním selháním užívajících jsou shrnuty v Tabulce 3. Odhaduje se, že
expozice v ustáleném stavu je u pacientů se srdečním selháním přibližně o 20 % vyšší než u zdravých
dobrovolníků.

Tabulka 3: Populačně farmakokinetický model založený na geometrickém průměru v ustáleném stavu pro plazmatické farmakokinetické mg nebo 10 mg u pacientů se srdečním selháním
PK parametry 2,5 mg 5 mg 10 mg
Cmax AUC
Absorpce

Absolutní biologická dostupnost vericigvátu je vysoká dostupnost
Vliv jídla
Podávání vericigvátu s vysoce kalorickým jídlem s vysokým obsahem tuků zvyšuje Tmax z přibližně
hodiny zvyšuje expozici vericigvátu o 19 % 41 % jestliže byl vericigvát podáván s nízkotučným jídlem s vysokým obsahem sacharidů. Přípravek
Verquvo se proto má užívat spolu s jídlem
Distribuce

Střední distribuční objem vericigvátu v ustáleném stavu u zdravých subjektů je přibližně 44 l. Vazba
vericigvátu na proteiny krevní plazmy je přibližně 98 %, přičemž hlavní vazebnou komponentou je
sérový albumin. Na vazbu vericigvátu na proteiny krevní plazmy nemá vliv porucha funkce ledvin ani
jater.

Biotransformace

Hlavní cestou biotransformace vericigvátu je glukuronidace na N-glukuronid, který je farmakologicky
neaktivní a je hlavní složkou související s léčivem v krevní plazmě; N-glukuronid tvoří 72 %
z celkové hodnoty AUC související s léčivem a množství parentního vericigvátu představuje 28 %
z celkové hodnoty AUC související s léčivem. N-glukuronidace je katalyzována převážně UGT1A9 a
UGT1A1. Metabolismus zprostředkovaný CYP je vedlejší dráhou clearance
Potenciální účinek genetického polymorfismu souvisejícího s UGT nebyl zkoumán vzhledem k nízké
až střední interindividuální variabilitě vericigvátu klinický dopad možných rozdílů v expozici
Eliminace

Vericigvát je léčivo s nízkou clearance u zdravých subjektů a 30 hodin u pacientů se srdečním selháním. Po perorálním podání [14C]
vericigvátu zdravým subjektům bylo přibližně 53 % dávky vyloučeno močí glukuronidv důsledku exkrece N-glukuronidu do žluči následované hydrolýzou zpět na vericigvát
prostřednictvím střevní mikroflóry
Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
U pacientů se srdečním selháním a lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, kteří
nepotřebovali dialýzu, se hodnota střední expozice s normální funkcí ledvin zvýšila o 5 %, 13 %, respektive 20 %. Tyto rozdíly v expozici se
nepovažovaly za klinicky významné. Farmakokinetika vericigvátu nebyla hodnocena u pacientů
s hodnotou eGFR <15 ml/min/1,73 m2 při zahájení léčby nebo u pacientů na dialýze
Ve specificky zaměřené farmakologické klinické studii vykazovali jinak zdraví účastníci s lehkou,
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin po podání jedné dávky o 8 %, 73 %, respektive 143 %
vyšší střední hodnotu expozice vericigvátu podle tělesné hmotnosti
Zjevný rozdíl vlivu poruchy funkce ledvin na expozici vericigvátu, patrný při porovnání mezi
výsledky specificky zaměřené farmakologické klinické studie a analýzou u pacientů se srdečním
selháním, lze přičíst rozdílům v designu studií a jejich velikosti.

Porucha funkce jater
Nebylo pozorováno žádné relevantní zvýšení expozice s lehkou poruchou funkce jater vericigvátu o 21 % vyšší ve srovnání se zdravými subjekty s normální funkcí jater. U subjektů
se středně závažným poškozením jater vericigvátu přibližně o 47 % vyšší ve srovnání se zdravými subjekty s normální funkcí jater.
Farmakokinetika vericigvátu nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater podle Child-Pughovy klasifikace
Vliv věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, etnika, rasy a výchozí hladiny NT-proBNP
Na základě souhrnné populačně farmakokinetické analýzy vericigvátu u pacientů se srdečním
selháním nemají věk proBNP klinicky významný vliv na farmakokinetiku vericigvátu
Pediatrická populace
Dosud nebyly provedeny žádné studie vericigvátu u pediatrických pacientů.

Hodnocení interakcí léčivého přípravku in vitro

Vericigvát je substrátem UGT1A9 i UGT1A1 jeho N-glukuronid v klinicky významných koncentracích nejsou inhibitory hlavních izoforem CYP
2B7
Vericigvát je substrátem transportérů P-glykoproteinu transportujících polypeptidy významných koncentracích nejsou inhibitory lékových transportérů, včetně P-gp, BCRP, BSEP,
OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2K.

Celkově tyto údaje naznačují, že je nepravděpodobné, že by podání vericigvátu ovlivnilo
farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo
transportérů.