Vasilip 10

K možným interakcím s inhibitory HMG Co-A reduktázy může přispívat více mechanismů. Léčivé
přípravky nebo rostlinné produkty, které inhibují určité enzymy (např. CYP3A4) a/nebo transportéry
(např. OATP1B), mohou zvyšovat plazmatické koncentrace simvastatinu a kyseliny simvastatinové a
mohou tak vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Přečtěte si informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků, abyste získali
další informace o jejich potenciálních interakcích se simvastatinem a/nebo o potenciálních
změnách enzymů nebo transportérů a možných úpravách dávky a režimů.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, která mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy je zvýšené při souběžném podávání s fibráty. Navíc dochází
k farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, jejímž výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace
simvastatinu (viz dále „Farmakokinetické interakce“ a body 4.3 a 4.4). Pokud se souběžně podává
simvastatin a fenofibrát, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie překračovalo souhrn
jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici odpovídající
farmakovigilanční a farmakokinetické údaje. Při souběžném podávání simvastatinu s lipidy
modifikujícími dávkami niacinu (≥ 1 g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy
(viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Preskripční doporučení ohledně interagujících látek jsou shrnuta v níže uvedené tabulce (další
podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).





Účinky jiných léčiv na simvastatin

Interakce zahrnující inhibitory CYP3A
Simvastatin je substrátem cytochromu CYP3A4. Silné inhibitory cytochromu CYP3A4 zvyšují riziko
rozvoje myopatie a rabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace inhibiční
aktivity reduktázy HMG-CoA v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např.
nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Souběžné
podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové (což
je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové.

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rabdomyolýzy

Interagující látky Preskripční doporučení
Silné inhibitory CYP3A4, např.:
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindikováno se simvastatinem.
Další fibráty (kromě fenofibrátu) Nesmí být překročena dávka 10 mg simvastatinu
denně.
Niacin (kyselina nikotinová) (≥ 1 g/den) Nedoporučuje se podávat společně se simvastatinem
u asijských pacientů.
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Elbasvir
Grazoprevir
Nesmí být překročena dávka 20 mg simvastatinu
denně.
Lomitapid U pacientů s HoFH nesmí být překročena dávka
40 mg simvastatinu denně.
Kyselina fusidová Nedoporučuje se podávat společně se
simvastatinem.
Daptomycin Pokud přínosy souběžného užívání nepřeváží riziko,
je třeba zvážit dočasné pozastavení užívání
simvastatinu spolu s daptomycinem (viz bod 4.4).
Tikagrelor Souběžné užívání dávky vyšší než 40 mg
simvastatinu denně se nedoporučuje.
Grapefruitová šťáva Je třeba se vyvarovat požití grapefruitové šťávy
během užívání simvastatinu.



Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem,
telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat, stejně jako
s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Pokud je léčba
silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nevyhnutelná,
je nutno během léčby terapii simvastatinem vysadit (a zvážit podávání jiného statinu). Při kombinování
simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem nebo
diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4), je nutno postupovat opatrně.

Flukonazol

Při souběžném podávání simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné případy rabdomyolýzy (viz
bod 4.4).

Cyklosporin

Riziko myopatie/rabdomyolýzy je při souběžném podávání cyklosporinu se simvastatinem zvýšeno;
proto je podávání s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože mechanismus není
zcela prozkoumán, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA
reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku
inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.

Danazol

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je při souběžném podávání danazolu se simvastatinem zvýšeno; proto
je podávání s danazolem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, nejspíše v důsledku inhibice
glukuronidační dráhy a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Souběžné podávání s gemfibrozilem je
kontraindikováno.

Amiodaron

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je při souběžném podávání amiodaronu se simvastatinem zvýšeno (viz
bod 4.4). V klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů se simvastatinem v dávce 80 mg spolu
s amiodaronem. Proto dávka simvastatinu nesmí u pacientů léčených souběžně amiodaronem překročit
20 mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu

• Verapamil
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je při souběžném podávání verapamilu a simvastatinu v dávce 40 nebo
80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo souběžné podávání s verapamilem k
2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše částečně v důsledku inhibice
CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů souběžně léčených verapamilem překročit 20 mg
denně.

• Diltiazem
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je při souběžném podávání diltiazemu a simvastatinu v dávce 80 mg
zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo souběžné podávání diltiazemu k 2,7násobnému
zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu
proto nesmí u pacientů souběžně léčených diltiazemem překročit 20 mg denně.

• Amlodipin



Pacienti léčení amlodipinem souběžně se simvastatinem mají zvýšené riziko myopatie.
Ve farmakokinetické studii způsobilo souběžné podávání amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice
kyselině simvastatinové. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů souběžně léčených amlodipinem
překročit 20 mg denně.

Lomitapid
Při souběžném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšeno
(viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají souběžně lomitapid, nesmí dávka
simvastatinu překročit 40 mg denně.

Tikagrelor
Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC o 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo
Cmax a AUC kyseliny simvastinu o 64 %, resp. o 52 % s individuálním zvýšením až na 2-3 násobek.
Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně může vyvolat
nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného prospěchu. Nebyl prokázán vliv
simvastatinu na plasmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje se souběžné podávání tikagreloru a
simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Středně silné inhibitory CYP3APacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako
středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více (viz bod 4.4).

Inhibitory transportního proteinu OATP1BKyselina simvastatinová je substrát transportního proteinu OATP1B1. Souběžné podávání léčivých
přípravků, které jsou inhibitory transportního proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.a 4.4).

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)
Souběžné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících
elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému
riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).

Niacin (kyselina nikotinová)
Při souběžném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami niacinu (kyseliny nikotinové) (≥
g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy. Ve farmakokinetické studii vedlo
souběžné podání jediné 2g dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním spolu se
simvastatinem v dávce 20 mg k mírnému zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a Cmax
kyseliny simvastatinové v plazmě.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba simvastatinem. Viz také bod 4.4.

Grapefruitová šťáva
Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom CYP3A4. Souběžné podávání velkých množství (více než litr
denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer také vedlo
k 1,9násobnému zvýšení. Proto je nutno se během léčby simvastatinem vyvarovat konzumace
grapefruitové šťávy.




Kolchicin
Existují hlášení myopatie a rabdomyolýzy při souběžném podávání kolchicinu a simvastatinu pacientům
s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se doporučuje pečlivé klinické
sledování.

Daptomycin
Riziko myopatie a/nebo rabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním inhibitorů HMG-CoA
reduktázy (např. simvastatinu) spolu s daptomycinem (viz bod 4.4).

Rifampicin
Jelikož rifampicin je silným induktorem CYP3A4, může u pacientů dlouhodobě léčených rifampicinem
(např. léčba tuberkulózy) dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii na
normálních dobrovolnících byla hodnota plochy pod křivkou průběhu koncentrace (AUC) kyseliny
simvastatinové při souběžném podávání rifampicinu snížena o 93 %.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčiv
Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom CYP3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin
ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu CYP3A4.

Perorální antikoagulancia
Ve dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů
s hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20 až 40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových
antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International
Normalized Ratio, INR), se ve studiích s dobrovolníky a pacienty zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8,
respektive z 2,6 na 3,4. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením léčby
simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila významná změna
protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze protrombinový čas
monitorovat v intervalech, které jsou obvykle doporučené pro pacienty užívající kumarinová
antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat. Terapie
simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času pacientů, kteří
neužívali antikoagulancia.