Tritace combi

Vztahující se k ramiprilu
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické
koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah
absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním
traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg
ramiprilu dosahuje 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2-hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých
dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Na sérové proteiny se váže přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a
glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a
slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých
plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu
13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturační
kapacitou enzymu vázat ramiprilát. Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho
metabolitu v mateřském mléku nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu
proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu,
která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Porucha funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě
jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace
ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Kojení
Po jedné dávce 10 mg ramiprilu p.o. nebyla v mateřském mléce zjištěna detekovatelná hladina. Účinek
opakovaných dávek však není znám.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od 2 do let s tělesnou hmotností ≥ 10 kg. Po podání dávek 0,05 až 0,2 mg/kg se ramipril rychle a rozsáhle
metabolizoval na ramiprilát. Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu bylo dosaženo během 2-hodin.
Clearance ramiprilátu vysoce korelovala s logaritmem tělesné hmotnosti (p < 0,01) i s dávkou (p < 0,001).
Clearance i distribuční objem se zvyšoval se zvyšujícím se věkem dětí u každé dávkové skupiny. Dávky
0,05 mg/kg u dětí dosahovaly srovnatelné úrovně expozice jako u dospělých léčených ramiprilem v dávce
mg. Při dávkách 0,2 mg/kg byla u dětí úroveň expozice vyšší, než odpovídá maximální doporučené dávce
10 mg na den u dospělých.

Vztahující se k amlodipinu

Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny
Po perorálním podání terapeutických dávek je amlodipin dobře absorbován s dosažením vrcholové
plazmatické koncentrace za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí
64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího
amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny.
Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35–50 hodin a slučuje se s podáváním 1x denně. Amlodipin
je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje z 10 % v podobě
nezměněné látky a z 60 % ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. Pacienti
s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst AUC
přibližně o 40-60 %.

Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
subjektů obdobná. Clearance amlodipinu má tendenci se snižovat, což má za následek zvýšení AUC a
prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované
skupiny u pacientů s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Pediatrická populace
Farmakokinetická studie byla provedena u 74 dětí s hypertenzí ve věku 1-17 let (z toho 34 pacientů bylo ve
věku 6-12 let a 28 pacientů ve věku 13-17 let), které užívaly dávku 1,25 mg až 20 mg amlodipinu, buď v
jedné či dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících od 13 do 17 let věku byla typická
hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5, resp. 27,4 l/h u chlapců, a 16,4 resp. 21,3 l/h u dívek. Byla
pozorována velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Existují pouze omezené údaje pro děti ve
věku do 6 let.