Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trientine Tillomed 167 mg tvrdé tobolky



2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje trientinum 167 mg, což odpovídá trientini dihydrochloridum mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
Hnědá neprůhledná tvrdá želatinová tobolka velikosti 1 s nápisem „HP551“ vytištěným černým
inkoustem na těle tobolky a víčku, naplněná bílým až světle žlutým práškem. Délka tobolky je
mezi 18,9 mm a 19,7 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Trientine Tillomed je indikován k léčbě Wilsonovy choroby u dospělých, dospívajících
a dětí od 5 let, kteří netolerují léčbu D-penicilaminem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit výhradně lékař specialista, který má zkušenosti s léčbou Wilsonovy choroby.

Dávkování
Zahajovací dávka obvykle odpovídá nejnižší dávce z rozmezí a následně je třeba ji upravit podle
klinické odpovědi u daného pacienta (viz bod 4.4).

Dospělí (včetně starších pacientů):
Doporučená dávka je 670–1 340 mg trientinu (4–8 tobolek) denně ve 2–4 dílčích dávkách.
Doporučené dávky jsou vyjádřeny jako mg trientinu (tj. nikoli v mg trientin-dihydrochloridu) (viz
bod 4.4).

Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není úprava dávky nutná.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené informace. U těchto pacientů
není vyžadována žádná specifická úprava dávky (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje pro použití trientinu. Může
však být nezbytné monitorování, aby se předešlo toxicitě nebo neúčinnosti (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Zahajovací dávka u dětí je nižší než u dospělých a závisí na věku a tělesné hmotnosti.

Děti ≥ 5 let
Dávka podle tělesné hmotnosti není stanovena, ale obvykle se používá počáteční dávka mg/kg/den (trientin-dihydrochloridu) zaokrouhlená na nejbližší celý počet tobolek a podaná ve
2–4 dílčích dávkách. Doporučená denní dávka je 330–840 mg trientinu (2–5 tobolek). Udržovací
dávka se titruje podle klinické odpovědi a sérové hladiny mědi.

Děti ve věku < 5 let
Bezpečnost a účinnost trientinu u dětí ve věku < 5 let věku nebyla dosud stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Pro perorální podání.

Tobolky je třeba zapíjet vodou. Důležité je, že se přípravek Trientine Tillomed podává na lačný
žaludek, nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle a nejméně jednu hodinu od
podání jakéhokoliv jiného léčivého přípravku, jídla nebo mléka (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při přechodu pacienta z jiné lékové formy trientinu se doporučuje dbát opatrnosti, protože dávky
vyjádřené jako báze trientinu nemusí být ekvivalentní vzhledem k rozdílům v biologické
dostupnosti (viz bod 4.2).

Trientin je chelátotvorné činidlo, u nějž bylo zjištěno, že snižuje sérovou hladinu železa. V
případě anémie z nedostatku železa může být nutná suplementace železa, které je třeba podávat v
jinou dobu (viz bod 4.5).

Kombinace trientinu se zinkem se nedoporučuje. O současném podávání je k dispozici jen
omezené množství informací a nelze z nich vyvodit žádná konkrétní doporučení týkající se dávky
(viz bod 4.5).

U pacientů, kteří byli dříve léčeni D-penicilaminem, byly během následné léčby trientinem
hlášeny reakce podobné lupusu, není však možné určit, zda zde existuje kauzální souvislost s
trientinem.

Sledování
Je třeba, aby pacienti léčení přípravkem Trientine Tillomed byli pod pravidelným lékařským
dohledem a byla u nich monitorována odpovídající kontrola příznaků a hladiny mědi, aby bylo
možné optimalizovat dávku (viz bod 4.2).

Cílem udržovací léčby je udržovat hladinu volné mědi v séru v rámci přijatelného rozmezí.
Nejspolehlivějším ukazatelem pro monitorování léčby je stanovení volné mědi v séru, které se
vypočítá jako rozdíl mezi celkovou mědí a mědí vázanou na ceruloplazmin (normální hladina
volné mědi v séru je obvykle 100 až 150 mikrogramů/l).

V průběhu léčby je možné provádět měření vylučování mědi močí. Vzhledem k tomu, že
chelátotvorná léčba vede ke zvýšení hladiny mědi v moči, nemusí/nebude přesně odrážet přetížení
organismu mědí, ale může být užitečným měřítkem compliance léčby.

Na začátku chelátotvorné léčby může dojít z důvodu nadbytku volné mědi v séru během počáteční
odpovědi na léčbu ke zhoršení klinických příznaků, včetně zhoršení neurologického nálezu. Pro
optimalizaci dávky nebo případnou úpravu léčby je třeba pečlivé monitorování.

Zvláštní populace
Nadměrná léčba s sebou nese riziko deficience mědi. Je třeba monitorovat projevy nadměrné
léčby, zejména v období, kdy se může potřeba mědi měnit, jako je v těhotenství (viz bod 4.6) a u
dětí, kde jsou nutné odpovídající kontroly hladiny mědi z důvodu zajištění správného růstu a
duševního vývoje.

Je třeba, aby pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater léčení trientinem byli stále pod
pravidelným lékařským dohledem, a to z důvodu kontroly příznaků a hladiny mědi. U těchto
pacientů se také doporučuje přísné monitorování funkce ledvin a/nebo jater (viz bod 4.2).

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Bylo zjištěno, že trientin snižuje sérovou hladinu železa, zřejmě z důvodu snížení jeho absorpce,
a může být nutná supĺementace železa. Vzhledem k tomu, že železo a trientin mohou navzájem
inhibovat svoji absorpci, je třeba potravinové doplňky obsahující železo podávat po uplynutí
nejméně dvou hodin po podání trientinu.

K povolení souběžného užívání trientinu se zinkem nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Kombinaci trientinu se zinkem nedoporučujeme, protože existuje pravděpodobnost interakce
zinku s trientinem, čímž by se snížil účinek obou léčivých látek (viz bod 4.4).
Protože se trientin po perorálním podání špatně vstřebává a hlavní mechanismus jeho účinku
vyžaduje systémovou expozici (viz bod 5.1), je důležité, aby byly tobolky podány na lačný
žaludek nejméně jednu hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle a nejméně jednu hodinu od
podání jakéhokoliv jiného léčivého přípravku, jídla nebo mléka (viz bod 4.2). To maximalizuje
absorpci trientinu a snižuje pravděpodobnost vazby léčivého přípravku na kovy v
gastrointestinálním traktu. Nebyly však provedeny žádné studie interakcí s jídlem, a rozsah
účinku jídla na systémovou expozici trientinu tudíž není znám.

I když neexistují žádné důkazy o tom, že by antacida na bázi vápníku nebo hořčíku narušovala
účinnost trientinu, je správným postupem jejich podání oddělit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání trientinu těhotným ženám jsou omezené.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, která byla pravděpodobně výsledkem
deficience mědi navozené trientinem (viz bod 5.3).

Vzhledem k tomu, že měď je nezbytná pro správný růst a duševní vývoj, mohou být nutné úpravy
dávky, aby se zajistilo, že plod nebude trpět deficiencí mědi. Nezbytné je pečlivé monitorování
pacientky (viz bod 4.4).

Přípravek Trientine Tillomed se má podávat v těhotenství pouze po pečlivém zvážení přínosů v
porovnání s riziky léčby u konkrétní pacientky. Faktory, které je třeba posoudit, zahrnují rizika
spojená se samotným onemocněním, rizika alternativní léčby, která je k dispozici, a možné
teratogenní účinky trientinu.

Těhotenství je nutné pečlivě monitorovat, aby se zachytily možné abnormality plodu, a v průběhu
celého těhotenství je nutné hodnotit sérovou hladinu mědi u matky.

Podávanou dávku trientinu je třeba upravovat, aby se sérová hladina mědi udržovala v rámci
normálního rozmezí. U dětí narozených matkám léčeným trientinem mají být v případě potřeby
sledovány sérové hladiny mědi a ceruloplazminu.

Kojení
Není známo, zda se trientin vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti
léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání
přípravku Trientine Tillomed.

Fertilita
Není známo, zda má trientin účinek na lidskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Trientine Tillomed nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem trientinu je nauzea. Během léčby se může objevit těžká
anémie z nedostatku železa a závažná kolitida.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Při použití trientinu k léčbě Wilsonovy choroby byly hlášeny následující nežádoucí účinky.

Frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně
časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: sideroblastická anemie.
Není známo: anémie z nedostatku železa.
Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea.
Není známo: duodenitida, kolitida (včetně závažné
kolitidy).
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: kožní vyrážka, pruritus, erytém.
Není známo: kopřivka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Zkušenosti s vyššími dávkami, než je doporučená terapeutická dávka, jsou omezená. V případě
předávkování je třeba pacienta sledovat, provést příslušnou biochemickou analýzu a podat
symptomatickou léčbu. Pro trientin není k dispozici antidotum.

V jednom hlášeném případě předávkování 30 tobolkami nevyvolalo žádné zjevné nežádoucí
účinky. V druhém případě výrazné předávkování trientinem (4 000 mg trientin-dihydrochloridu;
200 tablet odpovídajících 2 672 mg trientinu) způsobilo přechodné závratě a zvracení bez dalších
klinických následků nebo významných biochemických abnormalit.

Chronická nadměrná léčba může vést k nedostatku mědi a reverzibilní sideroblastické anémii.
Nadměrnou léčbu a nadměrné odstranění mědi lze sledovat pomocí hodnot mědi vyloučené močí
a mědi nevázané na ceruloplazmin. K optimalizaci dávky nebo úpravě léčby je v případě potřeby
nutné pečlivé sledování (viz bod 4.4).

Byl zjištěn třetí případ předávkování trientinem. Tento případ se týká výrazného předávkování
trientinem (300 tablet, celková dávka 60 000 mg trientin-dihydrochloridu odpovídající 40 000 mg
trientinu), které vedlo k přechodné závrati během prvního dne a nauzee a zvracení během 2. dne.
Všechny příznaky byly přechodné a odezněly do 48 hodin po předávkování. V důsledku
farmakologických účinků trientinu měl pacient nízkou sérovou hladinu mědi a zvýšenou hladinu
mědi v moči. Objevily se mírné biochemické odchylky (mírné snížení sérových hodnot zinku a
fosfátu, mírné zvýšení sérového kreatininu), které odezněly spontánně a/nebo s podáním tekutin.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a
metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX
Mechanismus účinku
Trientin je činidlo tvořící chelát s mědí, jež pomáhá eliminovat měď z těla tvorbou stabilního
rozpustného komplexu, který je snadno vyloučen z ledvin. Trientin může také chelatovat měď v
trávicím traktu a bránit její absorpci.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání jedné dávky 167 mg trientinu (250 mg trientin-dichydrochloridu) přípravku
Trientine Tillomed zdravým subjektům byl trientin rychle absorbován s mediánem Tmax
1,25 hodiny. Terminální rychlost eliminace (Kel) a terminální poločas (t1/2) trientinu byly
0,10 ± 0,07 h-1 a 11,26 ± 7,54 h. Cmax byla 933,99 ± 345,99 ng/ml a AUC0-t
771,15 ± 1 962,20 h.ng/ml.

Jídlo: Příjem potravy brání absorpci, což se projevuje poklesem Cmax a sníženou plochou pod
křivkou (AUC).

Distribuce
Centrální distribuční objem je 393 l a periferní distribuční objem je 252 l, což naznačuje, že
trientin je v lidském těle široce distribuován. Pravděpodobná je jeho akumulace v určitých
tkáních.

Biotransformace
V lidské moči byly detekovány dva hlavní metabolity trientinu N1-acetyltriethylenetetramin
(MAT) a N1,N10-diacetyltriethylenetetramin (DAT).

Eliminace
Trientin a jeho metabolity jsou rychle vylučovány močí, i když po 20 hodinách lze stále zjistit
nízkou hladinu trientinu v plazmě. Neabsorbovaný trientin se vylučuje stolicí.

Linearita/nelinearita
Plazmatická expozice u člověka vykázala lineární vztah s perorálními dávkami trientinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje týkající se trientinu prokázaly nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v
klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné
expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití:

Toxicita po opakovaném podávání
Trientin podávaný myším v pitné vodě vykázal zvýšený výskyt zánětů plicního intersticia a
periportální tukové infiltrace jater. Ve slezině samců byla zjištěna proliferace hematopoetických
buněk. U samců byla zaznamenána snížená hmotnost ledvin a tělesná hmotnost a nižší incidence
cytoplazmatické vakuolizace v ledvinách. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích
účinků) byla stanovena přibližně na 92 mg/kg/den u samců a 99 mg/kg/den u samic. U potkanů,
kterým byly podávány perorální dávky trientinu 600 mg/kg/den po dobu 26 týdnů, z
histopatologického vyšetření vyplynula incidence závislá na dávce a závažnost fokální chronické
intersticiální pneumonitidy spojené s fibrózou alveolární stěny. Mikroskopické změny v plicích
byly posouzeny jako známky perzistentní zánětlivé reakce nebo perzistentního toxického účinku
na alveolární buňky. Vzhledem k tomu, že trientin vykazuje dráždivé účinky, odhadovalo se, že
pozorovanou chronickou intersticiální pneumonitidu lze vysvětlit cytotoxickým účinkem
trientinu po akumulaci v epiteliálních buňkách bronchiolů a v alveolárních pneumocytech. Tyto
nálezy nebyly reverzibilní. Hladina NOAEL u potkanů byla stanovena na 50 mg/kg/den u samic,
přičemž u samců nebyla stanovena.

Psi, kterým byly podávány perorální dávky trientinu až do 300 mg/kg/den, vykázali ve studiích
toxicity po opakovaném podávání neurologické a/nebo muskuloskeletální klinické příznaky
(poruchy chůze, ataxie, slabost končetin, třes těla), které jsou přičítány depleci mědi v důsledku
účinku trientinu. Hladina NOAEL byla stanovena na 50 mg/kg/den, což vedlo k dosažení hranic
bezpečnosti asi u 4 samců a u 17 samic vůči terapeutické expozici u člověka.

Genotoxicita
Celkově vykázal trientin pozitivní výsledky ve studiích genotoxicity in vitro, včetně Amesova
testu a testů genotoxicity na savčích buňkách. V testu tvorby mikrojader in vivo u myší byl ale
trientin negativní.

Reprodukční a vývojová toxicita
Když byli hlodavci krmeni po celou dobu březosti stravou obsahující trientin, bylo zjištěno
zvýšení výskytu resorpce a abnormálních plodů v termínu v závislosti na dávce. Účinky mohou
být dány deficiencí mědi a zinku navozenou trientinem.

Lokální snášenlivost
Na základě údajů in silico lze předpokládat, že trientin vykazuje dráždivé a senzibilizační
vlastnosti. Byly hlášeny pozitivní výsledky maximalizačních testů senzibilizačního potenciálu u
morčat.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Koloidní bezvodý oxid křemičitý,
Kyselina stearová

Tobolka
Želatina
Natrium-lauryl-sulfát
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)

Inkoust
Šelak
Propylenglykol
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v
dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá neprůhledná HDPE láhev s dětským bezpečnostním PP uzávěrem.
Velikost balení: 100 tobolek.

Al-Al blistr.
Velikost balení: 30, 72, 96, 100, 240 a 300 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Tillomed Pharma GmbH
Mittelstraße 5/5a
12529 Schönefeld
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/311/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 3.