Translarna

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému,
ATC kód: M09AX
Mechanismus účinku

Nonsense mutace v DNA má za následek předčasný stop kodon v mRNA. Tento předčasný stop kodon
v mRNA způsobuje onemocnění tím, že ukončuje translaci ještě před vytvořením proteinu o plné
délce. Ataluren umožňuje ribozomální čtení mRNA obsahující tento předčasný stop kodon, které vede
k tvorbě proteinu o plné délce.

Farmakodynamické účinky

Neklinické experimenty in vitro s buňkami a rybími larvami s nonsense mutacemi pěstovanými
v roztoku atalurenu ukázaly, že ataluren umožňuje ribozomální čtení, přičemž křivka závislosti
odpovědi na koncentraci má zvonovitý tvar může být křivka závislosti odpovědi na dávce také zvonovitá, údaje in vivo jsou ale příliš omezené na
to, aby tuto hypotézu bylo možné potvrdit u myšího modelu DMD s nonsense mutací a u člověka.

Neklinické studie in vitro naznačují, že kontinuální expozice atalurenu může být důležitá z hlediska
maximalizace aktivity a že účinky léčivé látky na ribozomální čtení kodonů předčasného ukončení
vymizí krátce po vysazení atalurenu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Translarna byla hodnocena ve 2 randomizovaných dvojitě
zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií u nmDMD Primárním cílovým parametrem
účinnosti v obou klinických studiích byla změna vzdálenosti, kterou pacient ujde během 6minutového
testu chůze studií byly doba do přetrvávajícího 10% zhoršení 6MWD, změna doby pro uběhnutí/ujití 10 metrů ve
48. týdnu, změna doby výstupu do 4 schodů ve 48. týdnu a změna doby sestupu ze 4 schodů ve 48.
týdnu. U pacientů muselo být také zdokumentováno potvrzení přítomnosti nonsense mutace v genu
pro dystrofin zjištěné pomocí genového sekvenování.

Studie 1 hodnotila 174 pacientů mužského pohlaví ve věku 5 až 20 let. Bylo nutné, aby všichni
pacienti byli schopni ujít během screeningového 6minutového testu chůze podpůrných pomůcek. Většina pacientů randomizováni v poměru 1:1:1 a dostávali 3krát denně přičemž 57 pacientů dostávalo placebo, 57 pacientů dostávalo ataluren v dávce 40 mg/kg/den 20 mg/kg

Ve studii 1 post hoc analýza primárního cílového parametru ukázala, že u pacientů dostávajících
40 mg/kg/den atalurenu došlo mezi výchozím bodem a 48. týdnem k poklesu vzdálenosti 6MWD
průměrně o 12,9 metrů, zatímco u pacientů dostávajících placebo došlo k poklesu této vzdálenosti
průměrně o 44,1 metrů a 48. týdnem byla tedy v rameni s atalurenem 40 mg/kg/den o 31,3 metrů lepší než v rameni
s placebem hodnota p=0,0367
Tyto výsledky ukazují, že ataluren v dávce 40 mg/kg/den snižuje u pacientů s nmDMD ztrátu
schopnosti chůze.

Obrázek 1. Průměrná změna vzdálenosti, kterou pacient ujde za 6 minut




Post hoc analýza doby do trvalého zhoršení vzdálenosti 6MWD o 10 % ukázala, že v rameni
s atalurenem 40 mg/kg/den došlo do 48. týdne k progresi u 26 % pacientů oproti 44 % pacientů ve
skupině s placebem nebyly rozdíly. Tyto výsledky ukazují, že za 48 týdnů došlo ke zhoršení vzdálenosti 6MWD u nižšího
počtu pacientů dostávajících ataluren 40 mg/kg/den.

TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg Placebo Týdny
Výchozí bod
Změna 6MWD ±
SD, metry)


Obrázek 2. Kaplan-Meierova křivka doby do trvalého zhoršení vzdálenosti 6MWD o 10 %


Ve funkčních testech s měřením času k výstupu do 4 schodů a k sestupu ze 4 schodů byl u pacientů léčených atalurenem prokázán menší
nárůst času potřebného k uběhnutí/ujití 10 metrů, výstupu do 4 schodů a sestupu ze 4 schodů, což
naznačuje zpomalení progrese nmDMD vůči placebu.

Průměrná změna ve funkčních testech s měřením času mezi výchozím bodem a 48. týdnem byla
v rameni s atalurenem 40 mg/kg/den lepší než u placeba u času potřebného k uběhnutí/ujití 10 metrů
k sestupu ze 4 schodů
Obrázek 3. Průměrná změna ve funkčních testech s měřením času
zhoršení o 26 %
zhoršení o 44 %
Týdny
Procento nezhoršení o
%

TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg Placebo

Výsledky testu vzdálenosti 6MWD u pacientů s výchozí vzdáleností 6MWD < 350 metrů.

U pacientů s výchozí vzdáleností 6MWD < 350 metrů byla průměrná změna vzdálenosti 6MWD mezi
výchozím bodem a 48. týdnem v rameni s atalurenem 40 mg/kg/den o 68 metrů lepší než v rameni
s placebem
U těchto pacientů byla průměrná změna ve funkčních testech s měřením času mezi výchozím bodem
a 48. týdnem v rameni s atalurenem 40 mg/kg/den lepší než u placeba u času potřebného
k uběhnutí/ujití 10 metrů o 6,4 sekundy
Studie 2 hodnotila 230 pacientů mužského pohlaví ve věku od 7 do 14 let. Všichni pacienti museli být
schopni ujít ≥150 metrů a u méně než 80 % pacientů bylo predikováno, že nebudou potřebovat
podpůrné pomůcky během screeningového 6MWT. Většina pacientů v obou léčebných skupinách byli
běloši nebo placebo
Pacienti léčení atalurenem vykazovali klinický prospěch měřený pomocí číselně příznivých rozdílů
vůči placebu ve všech primárních a sekundárních cílových parametrech účinnosti. Protože primární
cílový parametr
V populaci ITT byl rozdíl mezi rameny s atalurenem a placebem v průměrné změně u pozorovaného
6MWD od výchozího stavu do 48. týdne 15,4 metrů ve prospěch ramena atalurenu 40 mg/kg/den vůči
ramenu s placebem. Ve statisticky podloženém modelu byl odhadovaný průměrný rozdíl 13,0 metrů

Obrázek 4. Průměrná změna vzdálenosti, kterou pacient ujde za 6 minut


Za více než 48 týdnů vykazovali pacienti léčení atalurenem menší pokles svalové funkce, o čemž
svědčí menší nárůsty doby pro uběhnutí/ujití 10 metrů, k výstupu do 4 schodů a k sestupu ze 4 schodů
ve skupině léčené atalurenem v porovnání s placebem. Rozdíly upřednostňující ataluren vůči placebu
v průměrných změnách v časových funkčních testech ve 48. týdnu u populace ITT dosáhly prahové
hodnoty pro klinicky významný rozdíl

Průměrná změna v časových funkčních testech od výchozího stavu do 48. týdne byla lepší u ramena
atalurenu 40 mg/kg/den než u placeba v pozorované době pro uběhnutí/ujití 10 metrů 1,2 sekundy, p=0,117schodů
Obrázek 5. Průměrná změna v časových funkčních testech


Doba do 10% zhoršení 6MWD byla definována jako poslední doba, kdy 6MWD nebyla o 10% horší
než ve výchozím stavu. U populace ITT byl poměr rizik pro ataluren vůči placebu 0,75 představuje 25% snížení rizika 10% zhoršení 6MWD.

Pediatrická populace

Bezpečnost, farmakokinetika a explorativní účinnost přípravku Translarna byly hodnoceny v otevřené
studii u dětí ve věku od 2 do 5 let s nmDMD. Účinnost přípravku Translarna u dětí ve věku 2–5 let
byla stanovena extrapolací údajů získaných od pacientů starších 5 let.

V klinickém programu zkoumajícím účinnost a bezpečnost monoterapie atalurenem u pacientů s
cystickou fibrózou s nonsense mutací nebyl pozorován žádný statisticky významný účinek u
primárního a klíčového sekundárního klinického ukazatele dospělých a dětí ve věku 6 let nebo starších.

Otevřená výzkumná studie dystrofií způsobenou nonsense mutací ve věku od 2 do 7 let za účelem zkoumání kvantitativních hladin dystrofinu ve svalové tkáni před a po
40 týdnech léčby atalurenem. Dystrofin byl měřen pomocí elektrochemiluminiscenčních imunohistochemických gastrocnemius a musculus tibialils anterior při vstupu do studie a na konci léčby. Studie 045 také
zahrnovala hodnocení funkčních výsledků [rNSAA] a Timed Function Tests [TFTs]Výchozí medián hladin dystrofinu měřený pomocí ECL byl 0,42 % normálu U IHC byl medián procenta pozitivních vláken při vstupu do studie 73 % Na konci studie byl medián procenta pozitivních vláken 66 % Na konci studie byla střední hodnota rNSAA 0,1 hodnotou byla -1,56
10 metrů, -1,09 ze 4 schodů.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s atalurenem u nmDMD u dvou podskupin pediatrické populace ve věku od narození do 28 dní
a u kojenců od 28 dní do 6 měsíců v souladu s Plánem pediatrického výzkumu indikaci
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s atalurenem u nmDMD u jedné podskupiny pediatrické populace ve věku od 6 měsíců do 2 let
v souladu s Plánem pediatrického výzkumu viz bod 4.2
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.