sp.zn. sukls

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tracrium 25mg/2,5ml injekční/infuzní roztok
Tracrium 50mg/5ml injekční/infuzní roztok
Tracrium 250mg/25ml injekční/infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje atracurii besilas 10mg.
Jedna ampulka (2,5ml) obsahuje atracurii besilas 25mg.
Jedna ampulka (5ml) obsahuje atracurii besilas 50mg.
Jedna ampulka (25ml) obsahuje atracurii besilas 250mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok.
Popis: čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok, prakticky bez částic.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Tracrium je vysoce selektivní, kompetitivní čili nedepolarizující neuromuskulární blokátor,
který se používá jako doplněk celkové anestezie k umožnění tracheální intubace, k relaxaci
kosterního svalstva během chirurgického výkonu nebo řízené ventilace a k usnadnění
mechanické ventilace u pacientů na jednotce intenzivní péče.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování nitrožilní injekcí u dospělých
Tracrium se podává nitrožilní injekcí. Obvyklá dávka pro dospělé se pohybuje (v závislosti na
požadovaném trvání úplné blokády) v rozmezí od 0,3 do 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti a
navozuje potřebnou relaxaci na 15 až 35 minut.
Dávka 0,5 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti navodí dobré podmínky pro endotracheální
intubaci obvykle do 90 sekund.
Úplnou blokádu lze podle potřeby prodloužit podáním udržovacích dávek 0,1 až 0,2 mg/kg
tělesné hmotnosti. Tyto další dávky nevedou ke kumulaci myorelaxačního účinku.
Spontánní navození normálního svalového tonu nastává přibližně po 35 minutách, kdy se
obnoví neuromuskulární funkce na 95 % výchozí hodnoty (měřeno obnovením reakce na
tetanizaci).
Neuromuskulární blokádu navozenou atrakurium-besylátem lze rychle zrušit podáním
standardních dávek inhibitorů cholinesterázy, jako je neostigmin a edrofonium, při současném
nebo předchozím podání atropinu. Riziko rekurarizace nehrozí.

Dávkování nitrožilní infuzí u dospělých
Po iniciální bolusové dávce 0,3 až 0,6 mg/kg lze při dlouhých chirurgických výkonech
k udržení adekvátní neuromuskulární blokády použít kontinuální nitrožilní infuze atrakurium-
besylátu rychlostí 0,3 až 0,6 mg/kg/h.
V průběhu chirurgických výkonů s mimotělním oběhem lze Tracrium podávat nitrožilní
infuzí v doporučených rychlostech infuze.
Indukovaná hypotermie na tělesnou teplotu 25 až 26 °C snižuje rychlost inaktivace
atrakurium-besylátu, a proto lze při těchto nízkých teplotách udržovat úplnou
neuromuskulární blokádu rychlostí infuze přibližně poloviční oproti původní rychlosti.

Dávkování u pediatrické populace
Dávkování vztažené na tělesnou hmotnost je u dětí starších jednoho měsíce stejné jako u
dospělých.
Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávat Tracrium novorozencům (viz
bod 5.1).

Dávkování u starších pacientů
Této skupině pacientů se podává standardní dávka. Doporučuje se však, aby úvodní dávka
byla na dolní hranici doporučeného dávkovacího rozmezí a aby byla podána pomaleji.

Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální insuficiencí
U těchto pacientů není třeba dávku upravovat a podává se standardní dávka, a to i v
terminálních stadiích onemocnění.

Dávkování u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním
Počáteční dávka u pacientů se zjevným kardiovaskulárním onemocněním by měla být
podávána pomalu po dobu 60 sekund.

Dávkování u pacientů na jednotce intenzivní péče
Po případném počátečním bolusu přípravku Tracrium v dávce 0,3 až 0,6 mg/kg se udržuje
adekvátní neuromuskulární blokáda pomocí kontinuální infuze o rychlosti 11 až 13 g/kg/min
(0,65 - 0,78 mg/kg/h). Mezi jednotlivými pacienty však existují významné rozdíly v potřebné
dávce. Potřebná dávka se může měnit v čase.
Někteří pacienti vyžadují dávku v rozmezí 4,5 g/kg/min (0,27 mg/kg/h) až 29,5 g/kg/min
(1,77 mg/kg/h).

Spontánní navození normálního svalového tonu u pacientů na jednotce intenzivní péče
nezávisí na trvání aplikace přípravku.
Spontánní zotavení k dosažení TOF “train-of-four” poměru  0,75 (poměr mezi výškou
čtvrtého a prvého záškubu při TOF testu) lze očekávat do 60 minut. V klinických studiích byl
pozorován rozptyl od 32 do 108 minut.

Monitorování
Jako u všech neuromuskulárních blokátorů je i při podávání přípravku Tracrium nezbytné
pravidelné sledování neuromuskulárního přenosu a je třeba přizpůsobit mu dávkování.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tracrium, stejně jako všechny ostatní neuromuskulární blokátory, paralyzuje spolu s jinými
kosterními svaly také svaly dýchací, neovlivňuje však vědomí. Tracrium má být podáváno na
pracovišti s příslušným vybavením pro endotracheální intubaci a řízenou ventilaci, jen při
adekvátní celkové anestezii a pouze zkušeným anesteziologem nebo pod jeho přímým
dozorem.

Při podání přípravku Tracrium může dojít u vnímavých pacientů k uvolnění histaminu. U
pacientů s anamnézou svědčící o zvýšené citlivosti vůči účinkům histaminu je při podání
přípravku Tracrium nutná zvláštní opatrnost. Bronchospasmus se zejména může vyskytnout u
pacientů s alergií nebo astmatem v anamnéze.

Podává-li se Tracrium pacientům, u kterých se v minulosti vyskytla reakce přecitlivělosti na
jiné blokátory nervosvalového přenosu, je nutné zachovávat zvláštní opatrnost, protože mezi
blokátory nervosvalového přenosu byla popsána zkřížená reaktivita ve zvýšené míře (více než
50%) (viz bod 4.3).

Tracrium v doporučeném dávkovacím rozmezí nemá významné vagolytické ani
ganglioplegické účinky. Proto Tracrium v doporučeném dávkovacím rozmezí nemá klinicky
významný vliv na srdeční frekvenci a nepůsobí proti bradykardii vyvolávané mnohými
anestetiky či vagovou stimulací během chirurgického výkonu.

Jako u ostatních nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů lze zvýšenou vnímavost
vůči atrakurium-besylátu očekávat u pacientů s myasthenia gravis nebo s jinými
neuromuskulárními poruchami a při těžkých elektrolytových dysbalancích.

U pacientů, kteří mohou být neobvykle citliví na pokles arteriálního krevního tlaku, tj.
například u pacientů s hypovolémií, má podání přípravku Tracrium trvat 60 sekund.

Tracrium je inaktivováno v prostředí s vysokou hodnotou pH, a proto se nesmí mísit ve stejné
injekční stříkačce s roztoky tiopentalu nebo jinými alkalicky reagujícími roztoky.

Je-li za místo aplikace vybrána malá žíla, je třeba ji po injekci přípravku Tracrium
propláchnout fyziologickým roztokem. Podávají-li se kromě přípravku Tracrium stejnou
zavedenou jehlou nebo kanylou i jiná léčiva, je zapotřebí po aplikaci každého léčiva
propláchnutí dostatečným objemem fyziologického roztoku.

Tracrium je hypotonický roztok, a nesmí se proto podávat stejným žilním přístupem jako
krevní transfuze.

Studie maligní hypertermie u vnímavých zvířat (prase) a klinické studie u pacientů se
sklonem k maligní hypertermii prokázaly, že atrakurium tento syndrom nevyvolává.

U pacientů s popáleninami se, stejně jako u jiných nedepolarizujících blokátorů, může
vyvinout rezistence vůči myorelaxačnímu působení Tracria. Tito pacienti mohou vyžadovat
vyšší dávkování, a to v závislosti na době, která uplynula od popálení, a na rozsahu
popáleniny.

Pacienti na jednotce intenzivní péče: Podávání laudanosinu, jednoho z metabolitů atrakurium-
besylátu, pokusným zvířatům bylo spojováno s přechodnou hypotenzí a, u některých druhů,
s cerebrálním excitačním působením.
Ačkoliv byl výskyt křečí u pacientů na jednotce intenzivní péče při podání atrakurium-
besylátu pozorován, jejich souvislost s laudanosinem nebyla nikdy prokázána (viz bod 4.8).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neuromuskulární blokádu vyvolanou atrakurium-besylátem může zesílit současné použití
inhalačních anestetik, jako je halothan, isofluran či enfluran.
Stejně jako je tomu u všech nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů, nedepolarizující
neuromuskulární blokáda může být zesílena a/nebo prodloužena interakcí s:
- antibiotiky, včetně aminoglykosidů, polymyxinů, spektinomycinu, tetracyklinů,
linkomycinu a klindamycinu;
- antiarytmiky: propranololem, blokátory kalciových kanálů, lidokainem, prokainamidem a
chinidinem;
- diuretiky: furosemidem a možná mannitolem, thiazidovými diuretiky a acetazolamidem;
- síranem hořečnatým;
- ketaminem;
- solemi lithia;
- ganglioplegiky: trimetafanem, hexamethoniem.

Některá léčiva mohou ve vzácných případech zhoršit nebo demaskovat latentní myasthenia
gravis, nebo dokonce vyvolat myastenický syndrom; následkem takového vývoje by pak byla
zvýšená citlivost na Tracrium. K těmto léčivům patří různá antibiotika, -blokátory
(propranolol, oxprenolol), antiarytmika (prokainamid, chinidin), antirevmatika (chlorochin,
penicilamin), trimetafan, chlorpromazin, steroidy, fenytoin a lithium.

U pacientů dlouhodobě léčených antikonvulzivy je pravděpodobné, že bude prodloužen
nástup nedepolarizující neuromuskulární blokády a zkráceno její trvání.

Podání jiných nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů v kombinaci s přípravkem
Tracrium může vést k poněkud větší neuromuskulární blokádě, než jakou by bylo možno
očekávat po podání ekvipotentní celkové dávky přípravku Tracrium. Míra synergického
působení může být u různých kombinovaných léčiv odlišná.

K prodloužení neuromuskulární blokády navozené nedepolarizujícími myorelaxancii jako je
atrakurium-besylát se nemají používat depolarizující myorelaxancia jako je suxamethonium,
poněvadž taková kombinace by mohla vést k prolongované a komplexní blokádě, která by
byla obtížně zrušitelná inhibitory cholinesterázy.

Anticholinesterázy, které se běžně užívají k léčbě Alzheimerovy choroby (např. donepezil),
mohou zkracovat délku trvání nebo snižovat neuromuskulární blokádu atrakurium-besylátu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Studie fertility nebyly provedeny.

Těhotenství:

Studie na zvířatech prokázaly, že atrakurium-besylát nemá významné účinky na fetální vývoj.

Stejně jako všechny neuromuskulární blokátory se Tracrium má podat gravidní ženě jen
tehdy, jestliže očekávaný přínos pro matku převažuje nad možným rizikem pro plod.

Tracrium je vhodné k udržování svalové relaxace při císařském řezu a po podání
doporučených dávek neproniká placentou v klinicky významných množstvích.

Kojení

Není známo, zda je atrakurium-besylát vylučován do mateřského mléka.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.
Atrakurium-besylát je vždy podáván při celkové anestézii, a proto je zapotřebí dodržovat
obvyklá opatření týkající se schopnosti vykonávat tyto činnosti po celkové anestezii.

4.8. Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou hypotenze (mírná, přechodná) a zrudnutí kůže,
tyto nežádoucí účinky jsou přisuzovány uvolňování histaminu. Velmi vzácně byly hlášeny
případy závažných anafylaktických nebo anafylaktoidních reakcí u pacientů, kterým byl
atrakurium-besylát podáván spolu s jedním nebo více anestetiky.

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a frekvence jsou uvedeny
níže. Frekvence nežádoucích účinků je následující:
Velmi časté ≥1/10, časté ≥1/100, <1/10, méně časté ≥1/1000, <1/100, vzácné ≥1/10000,
<1/1000, velmi vzácné <1/10000. Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky vycházejí
z údajů klinických studií. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly většinou
zaznamenány na základě spontánních hlášení. „Není známo“ je uvedeno u těch nežádoucích
účinků, kde frekvenci není možno na základě dostupných údajů určit.

Údaje z klinických studií
Cévní poruchy
Časté hypotenze (mírná, přechodná)#, zrudnutí
kůže#
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté bronchospasmus#
Údaje z postmarketingového sledování
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné Anafylaktické reakce, anafylaktoidní reakce
včetně šoku, oběhového selhání a srdeční
zástavy
Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných anafylaktických nebo anafylaktoidních reakcí
u pacientů, kterým byl atrakurium-besylát podáván spolu s jedním nebo více anestetiky.
Poruchy nervového systému
Není známo křeče
U pacientů na jednotce intenzivní péče, kterým byl atrakurium-besylát podáván společně
s dalšími přípravky, byly výjimečně pozorovány křeče. Tito nemocní mají obvykle jednu
nebo více závažných nemocí predisponujících ke křečím, např. kraniální trauma, edém
mozku, virovou encefalitidu, hypoxickou encefalopatii nebo urémii. Kauzální souvislost
s laudanosinem nebyla prokázána. V klinických studiích nebyla zaznamenána korelace mezi
plazmatickou hladinou laudanosinu a výskytem křečových stavů.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo myopatie, svalová slabost
U těžce nemocných pacientů na jednotce intenzivní péče byly po dlouhodobém podávání
myorelaxancií pozorovány svalová slabost a myopatie. Většina těchto pacientů dostávala
současně kortikosteroidy. V souvislosti s podáváním atrakurium-besylátu byly tyto nežádoucí
účinky pozorovány vzácně. Kauzální souvislost s podáváním atrakuriua nebyla stanovena.

Nežádoucí účinky přisuzované uvolnění histaminu jsou označeny křížkem (#).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Příznaky

Hlavními známkami předávkování jsou prolongovaná svalová paralýza a její následky.

Terapie

Je nezbytné udržet průchodnost dýchacích cest a provádět řízenou přetlakovou ventilaci až do
adekvátní obnovy spontánního dýchání.
Z důvodu zachovalého vědomí je nutná plná sedace.
Jakmile se vyskytnou první známky spontánního zotavování, lze zotavení urychlit podáním
inhibitoru cholinesterázy souběžně s atropinem či glykopyrolátem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Periferně působící myorelaxancia, jiné kvarterní amoniové
sloučeniny.
ATC kód: M03AC
Mechanismus účinku:
Tracrium (atrakurium-besylát) je vysoce selektivní, kompetitivní čili nedepolarizující blokátor
nervosvalového přenosu (neuromuskulární blokátor).

Farmakodynamické účinky:
Tracrium nemá přímý účinek na nitrooční tlak a je vhodné pro použití při
oftalmochirurgických výkonech.

Pediatrická populace
Omezené údaje z literatury naznačují variabilitu v čase nástupu a v době trvání účinku
atrakurium-besylátu u novorozenců v porovnání s dětmi (viz bod 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Biotransformace
Atrakurium-besylát je inaktivován jednak Hofmannovou eliminací, což je spontánní
neenzymatická degradační reakce, probíhající za fyziologického pH a fyziologické teploty,
jednak enzymatickou hydrolýzou esterové vazby, katalyzovanou nespecifickými esterázami.

V pokusech s krevní plazmou pacientů s deficitem pseudocholinesterázy probíhala inaktivace
atrakurium-besylátu beze změny.

Změnami pH krve a tělesné teploty v rámci fyziologických mezí nedochází k významným
změnám v trvání účinku atrakuria.

Eliminace z organismu
Ukončení neuromuskulární blokády navozené atrakurium-besylátem není závislé na hepatální
ani renální biotransformaci ani exkreci. Je tudíž nepravděpodobné, že by renální, hepatální
nebo cirkulační dysfunkce měla vliv na trvání účinku.
Eliminační poločas atrakuria je přibližně 20 minut a distribuční objem činí 0,16 l/kg.
Atrakurium se z 82 % váže na plazmatické bílkoviny.

Hemofiltrace a hemodiafiltrace mají jen minimální vliv na plazmatické hladiny atrakuria a
jeho metabolitů, včetně laudanosinu. Vliv hemodialýzy a hemoperfuze na plazmatické
hladiny atrakuria a jeho metabolitů není znám.
Koncentrace metabolitu jsou vyšší u pacientů na JIP s porušenou renální a/nebo hepatální
funkcí (viz bod 4.4). Tyto metabolity nepřispívají k nervosvalové blokádě.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita:
Atrakurium-besylát byl hodnocen ve třech krátkodobých testech na mutagenitu. Mutagenita
atrakurium-besylátu nebyla prokázána ani in vitro v Amesově salmonelovém testu
v koncentracích až 1000 g/plotna, ani in vivo na buňkách kostní dřeně potkanů, kdy byly
testovány dávky až do výše vyvolávající neuromuskulární blokádu. V druhém testu in vitro,
zkoušce na buňkách myšího lymfomu, nebyla pozorována mutagenita až do dávek 60 g/ml
(které usmrtily až 50 % exponovaných buněk), avšak byla zjištěna středně významná
mutagenita při koncentraci 80 g/ml v nepřítomnosti metabolizujícího činidla, a slabá
mutagenita při velmi vysokých koncentracích (1200 g/ml), když byly přidány metabolizující
enzymy. V obou posledně uvedených koncentracích bylo usmrceno více než 80 % buněk.

Vzhledem k povaze expozice člověka atrakurium-besylátu je nutno považovat mutagenní
ohrožení pacientů podstupujících chirurgickou myorelaxaci Tracriem za zanedbatelné.

Karcinogenita:
Testy na karcinogenitu nebyly provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Roztok kyseliny besylové
Voda pro injekci

6.2. Inkompatibility

Tracrium je inaktivováno v prostředí s vysokou hodnotou pH, a proto se nesmí mísit
s alkalicky reagujícími roztoky (např. roztoky thiopentalu).
Tracrium je hypotonický roztok, a nesmí se proto podávat stejným žilním přístupem jako
krevní transfuze.

6.3. Doba použitelnosti

roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě od 2°C do 8°C.
Ampulky/lahvičky uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte
před mrazem.
Po otevření ampulky/lahvičky nesmí být přípravek opětovně použit.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě,
doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2°C až 8 °C, pokud
rekonstituce/ředění (atd.) neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínek.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Tracrium 25mg/2,5ml injekční/infuzní roztok, Tracrium 50mg/5ml injekční/infuzní roztok:
Ampulky z bezbarvého skla, plastový ochranný obal, krabička.
Tracrium 250mg/25ml injekční/infuzní roztok:
Lahvička z bezbarvého skla s gumovou zátkou a Al uzávěr s plastovým krytem (flip-off),
krabička.

Velikost balení:
x 2,5 ml / 25 mg/2,5ml,
x 5,0 ml / 50 mg/5ml,
x 25 ml / 250 mg/25ml.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Tracrium je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky:

Infuzní roztok: Doba, po kterou je roztok stabilní:
• izotonický infuzní roztok chloridu sodného (0,9 % m/V) 24 hodin
• izotonický infuzní roztok glukózy (5 % m/V) 8 hodin
• Ringerův roztok 8 hodin
• izotonický infuzní roztok chloridu sodného (0,18 % m/V) 8 hodin
s glukózou (4 % m/V)
• Hartmannův roztok 4 hodiny


Roztoky jsou stabilní (při koncentraci atrakurim-besylátu ≥ 0,5 mg/ml) po výše uvedenou
dobu při teplotě do 30°C.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aspen Pharma Trading Limited,
3016 Lake Drive,
Citywest Business Campus,
Dublin 24, Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tracrium 25mg/2,5ml: 63/103/84-A/C
Tracrium 50mg/5ml: 63/103/84-B/C
Tracrium 250mg/25ml: 63/103/84-C/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 2. 1984
Datum posledního prodloužení registrace: 24. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 5.