Tracleer

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené
údaje upacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s PAH je přibližně 2krát
větší než u dospělých zdravých jedinců.
U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a
distribuční objem klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním
podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky 500mg. Při vyšších perorálních
dávkách roste Cmaxa AUC méně, než by odpovídalo dávce.
Absorpce
U zdravých jedinců je absolutníbiologická dostupnost bosentanu přibližně 50% a není ovlivněna
potravou. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 3–5 hodin.
Distribuce
Bosentan se silně váže erytrocytů.
Po intravenózní dávce 250mg byl stanoven distribuční objem Biotransformace a vylučování
Po jedné intravenózní dávce 250mg byla clearance 8,2l/h. Terminální eliminační poločas 5,4hodiny.
Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na 50 až 65%
koncentrací stanovených po podání jedné dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem
autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během 3 až 5dní.
Bosentan se metabolizuje vjátrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9 a CYP3A4 a následně se
vylučuje do žluči. Vmoči se naleznou méně než 3% perorálně podané dávky.
Bosentan se metabolizuje na tři metabolity a pouze jeden znich je farmakologicky aktivní. Tento
metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu
metabolitu větší než uzdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice tomuto
aktivnímu metabolitu zvýšena.
Bosentan jeinduktorem CYP2C9 a CYP3A4 a pravděpodobně také CYP2C19 a P-glykoproteinu. In
vitrobosentan inhibuje vkulturách hepatocytů exportní pumpu žlučových solí.
Údaje in vitroprokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované isoenzymy CYP
plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných těmito isoenzymy.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Na základě zkoumaného rozmezí každé proměnné se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu
byla vdospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.
Děti
Farmakokinetika byla u pediatrických pacientů hodnocena ve 4 klinických studiích FUTURE 1, FUTURE-3 a FUTURE-4;viz bod 5.1Studie AC-052-356 perorálním podáníbosentanu ve formě potahovaných tablet vdávce 2mg/kg dvakrát denně u 19dětí ve
věku od 3do 15let s PAH. Vtéto studii expozice bosentanu klesala sčasem způsobem konzistentním se
známými autoindukčními vlastnostmi bosentanu. Průměrné hodnoty AUC pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno 31,25mg, 62,5mg nebo 125mg dvakrát denně, byly po
výše uvedených dávkách 3496hodnota 8149rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických pacientů vážících 10 až 20kg, 20 až 40kg
a >40kg 43, 67, respektive 75% systémové expozice udospělých.
Ve studii AC-052-365 11let. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce, protože koncentrace bosentanu vkrevní plazmě
vrovnovážném stavu a hodnoty AUC byly při dávkách 2 a 4mg/kg podobné 2mg/kg dvakrát denně a 3371ng.h/ml pro 4mg/kg dvakrát denněutěchto pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u dospělých dostávajících udržovací
dávku 125mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo značný přesah shodnotami pro dospělé.
Ve studii AC-052-373 upacientů léčených dávkou 2mg/kg dvakrát denně srovnatelná s expozicí ve studii FUTURE 1.
Vcelkové populaci AUCbyla 4268ng•h/ml 7879ng•h/ml; AUCbyla 3939ng•h/ml 3507ng•h/ml byla 4410ng•h/ml denní expozice byla 7275ng•h/ml, Na základě nálezů ze studií BREATHE-3, FUTURE1 a FUTURE3 se ukazuje, že expozice
bosentanu dosahuje plató u dětských pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky
převyšující 2mg/kg dvakrát denně upediatrických pacientů kvyšší expozici.
Ve studii AC-052-391 prvního dávkovacího intervalu pomalu a kontinuálně zvyšovaly, což vedlo k nízké expozici 133%, n=7dvakrátdenně, přičemž se bere v úvahu distribuční poměr krev/plasma0,Následky těchto nálezů ohledně hepatotoxicity jsou neznámé. Pohlaví a současné užívání
intravenózního epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.
Porucha funkce jate
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater pozorovány žádné významné změny. U pacientů smírnou poruchou funkce jater byla AUC bosentanu
vrovnovážném stavu o 9% vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro48-5033,o 33% vyšší než u
zdravých dobrovolníků.
Vliv středně závažné poruchy funkce jater primární metabolit Ro48-5033 byl hodnocen ve studii zahrnující 5pacientů s plicní hypertenzí
související s portální hypertenzí a s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B a 3pacienty s PAH z
jiných příčin a s normální funkcí jater. U pacientů s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B byla
střední hodnota metabolitu Ro 48-5033 byla 106funkcí jater Ro48-5033: střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC 8,57 [1,28-57,2]ng.h/mlpočet zařazených pacientů omezený a byla u nich pozorována vysoká variabilita, naznačují tyto údaje,
že u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater zvýšení expozice bosentanu a jeho primárnímu metabolitu Ro48-Farmakokinetika bosentanu nebyla u pacientů s Child-Pugh třídou C poruchy funkce jater hodnocena.
Přípravek Tracleer je u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater, tj. s Child-
Pugh třídou B nebo C,kontraindikován Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin koncentrace bosentanu snížily přibližně o 10%. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u
těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát ve srovnání sjedinci snormální funkcí ledvin. U pacientů s
poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Specifická klinická zkušenost u pacientů
podstupujících dialýzu neexistuje. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně
vazby na proteiny se ubosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil zcirkulace
dialýzou