Topiramate neuraxpharm

Lékové formy potahovaná tableta a tvrdá tobolka jsou bioekvivalentní.

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární
farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a
nedostatek klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a
jeho plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl
prokázán konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími
účinky.

Absorpce

Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých
subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální
dávky 14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou
dostupnost topiramátu klinicky významný účinek.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo v
erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je
saturovatelné při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v
opačném poměru k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až
0,55 l/kg hmotnosti po jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví
na distribuční objem. Hodnoty získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To
pravděpodobně souvisí s vyšším podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

Biotransformace

Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U
pacientů léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům
se může metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých
hydroxylací, hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány
v lidské plazmě, moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po
podání 14C-topiramátu. Dva metabolity, které měly zachovanou podstatnou část struktury
topiramátu, byly zkoumány, avšak prokázaly nízkou nebo nulovou antiepileptickou účinnost.

Eliminace

U člověka představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny
(nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného
14C-topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální
clearance 18 ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární
reabsorpce topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým
byl zároveň s topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance
topiramátu. Všeobecně se plazmatická clearance u člověka pohybovala po perorálním podání
mezi 20 až 30 ml/min.

Linearita/nelinearita

Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho
farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s
plazmatickou clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se
u zdravých osob po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje
proporcionálně s dávkou.
Pacienti s normálními ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu
plazmatických koncentrací 4 až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně
perorálně v dávce 100 mg zdravým subjektům činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a mg topiramátu dvakrát denně činí průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin.

Užívání s jinými antiepileptiky

Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo
karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Porucha funkce ledvin

Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně těžkou až těžkou
poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto
předpokládá vyšší rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s normální funkcí ledvin.
Pacienti s poruchou funkce ledvin budou navíc potřebovat delší dobu k dosažení rovnovážného
stavu po každé dávce. U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se
doporučuje polovina obvyklé úvodní a udržovací dávky.

Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Prodloužená doba hemodialýzy může
způsobit pokles koncentrace topiramátu pod hladiny, které jsou nutné k udržení antiepileptického
účinku. Aby se zabránilo rychlému poklesu koncentrací topiramátu v plazmě během
hemodialýzy, může být nutná dodatečná dávka topiramátu. Při skutečné úpravě dávky je nutno
vzít v úvahu 1) dobu dialyzační periody, 2) míru clearance užitého dialyzačního systému a 3)
efektivní renální clearance topiramátu u dialyzovaného pacienta.

Porucha funkce jater

Plazmatická clearance topiramátu se průměrně snižuje o 26 % u pacientů se středně těžkou až
těžkou poruchou funkce jater. Proto je u pacientů s poruchou funkce jater nutno podávat
topiramát s opatrností.

Starší pacienti

U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpí
ledvinovým onemocněním.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let)

Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární,
clearance nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s
dávkou. Děti však vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být
plazmatická koncentrace topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako
u dospělých antiepileptika působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou
plazmatickou koncentraci topiramátu.