Tolucombi

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, antagonisté
angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DATolucombi je kombinací antagonisty receptoru angiotenzinu II -telmisartanu a thiazidovéhodiuretika
-hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek,který
snižuje krevní tlak ve větším měřítku, než jednotlivé složky v samostatném podání. Tolucombivede
při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku vterapeutickém
dávkovacím rozmezí.
Mechanismus účinku
Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II, subtypureceptoru
AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinuII. Telmisartan nevykazuje nareceptoru ATžádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba mádlouhodobý
charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2a ostatníchméně
charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt
jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující
angiotenzin by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80mgu zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku
vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu ažhodin.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání
elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů vpřibližně ekvivalentním množství.
Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu
reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu snásledným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a
snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má
vkombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným spodáváním
hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází knástupu diurézy po 2hodinách,
maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4hodiny a účinek přetrvává asi 6-12hodin.
Klinická účinnost abezpečnost
Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává
během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně
posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantní monitorací
krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před
následující dávkou léku U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd
antihypertenzních léčivých přípravků telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilemPo náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací
khodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně
nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího
angiotenzin.
Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET Trialkardiovaskulárních výsledcích u 25620pacientů ve věku 55let nebo starších, sanamnézou
onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminuriípředstavuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80mg ramipril 10mg sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5roku.
Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody
nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný
u skupiny telmisartanu ramiprilu byl 1,01 mortality ze všech příčin byla 11,6% u pacientů léčených telmisartanem a 11,8% u pacientů léčených
ramiprilem.
Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril vpředem specifikovaném sekundárním
cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní
mozkové příhody [0,99 parametrureferenční studie HOPE zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.
Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE inhibitory s jinak podobnými
kritériipro zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80mg 8měsíců. Žádný statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového
parametru nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání17,0% ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 ve srovnání s placebem byl potvrzen vpředem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové
příhody [0,87 Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů
léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.
Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu
samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech
příčin.Vrameni skombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin,
hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace
nedoporučuje.
Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ 50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70% vs. 0,49% [RR 1,43 2,06pacienti léčení placebem zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanismem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy in Diabetesreceptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Pro více informací viz výše v bodě „Kardiovaskulární prevence“.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorovánozvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzinII.
Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotenzin II.proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu achronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem azároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.
Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou
vsoučasné době známé.
Nemelanomový kožní nádo
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ s korigovanou mírou pravděpodobnosti a 3,98 pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 4.4