PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tolucombi 40mg/12,5mgtablety
Tolucombi 80mg/12,5mgtablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Tolucombi 40mg/12,5mg tablety
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 40mga hydrochlorothiazidum 12,5mg.
Tolucombi 80mg/12,5mg tablety
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80mga hydrochlorothiazidum 12,5mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta 40mg/12,5mgobsahuje 57mglaktosy Jedna tableta 80mg/12,5mg obsahuje 114mglaktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Tolucombi 40mg/12,5mg tablety:
Bílé až téměř bílé nebo růžovobílé na jedné straně a mramorovaně růžové na druhé straně, dvouvrstvé
bikonvexní oválné tablety, rozměry tablety 15 mm x 7 mm.
Tolucombi 80mg/12,5mg tablety:
Bílé až téměř bílé nebo růžovobílé na jedné straně a mramorovaně růžové na druhé straně, dvouvrstvé
bikonvexní oválné tablety, rozměry tablety 18 mm x 9 mm.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze.
Tolucombi s fixní kombinací dávek telmisartanu/12,5mghydrochlorothiaziduúpravě krevního tlaku při použití samotného telmisartanu.
4.2Dávkování a způsob podání
Dávkování
Tolucombi mají užívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upravensamotným
telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučujeprovést
individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod
zmonoterapie na fixní kombinaci dávek.
-Tolucombi 40mg/12,5mglze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není
odpovídajícím způsobem upraven telmisartanem 40mg
-Tolucombi 80mg/12,5mglze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není
odpovídajícím způsobem upraven telmisartanem 80mg
Poruchafunkce ledvin
Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce Poruchafunkce jater
U pacientů s lehkouaž středně těžkouporuchou funkce jater by dávkování nemělo přesáhnoutjednu
tabletu přípravku Tolucombi 40mg/12,5mgjednou denně. Přípravek Tolucombi není indikován u
pacientů stěžkouporuchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat
opatrně Starší pacienti
Úprava dávky není nutná.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Tolucombi u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebylastanovena.
Nejsou k dispozici žádné informace.
Způsob podání
Tablety Tolucombi se užívají jednou denně perorálně a mají se podávat s tekutinami, s jídlem nebo
bez jídla.
4.3Kontraindikace
-Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.-Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům od sulfonamidů-Druhý a třetí trimestr těhotenství -Cholestáza a biliární obstrukční onemocnění.
-Těžkáporucha funkce jater.
-Těžká porucha funkce ledvin -Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie.
Současné užívání přípravku Tolucombi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
upacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin 4.5 a 5.14.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokudje to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby Porucha funkce jater
Přípravek Tolucombi mábýt podáván pacientům s cholestázou, biliárními obstrukčními poruchami
nebopři těžké jaterní insuficienci vylučovánžlučí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.
Dále mábýt přípravek Tolucombi podáván opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo
sprogresivním jaterním onemocněním, protože malézměny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich
mohou vyvolat jaterní koma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické
zkušenosti s přípravkem Tolucombi.
Renovaskulární hypertenze
Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku
těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů
se stenózou renální arterie jediné funkční ledviny.
Renální porucha a transplantace ledvin
Přípravek Tolucombi nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou renálních funkcí kreatininu <30 ml/minTolucombi u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s lehkouaž středně těžkouporuchou
funkce ledvin existují určité zkušenosti, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku,
kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít k azotémii navozené
podáváním thiazidových diuretik.
Intravaskulární hypovolémie
Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu
a/nebo sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo
zvracením. Tyto stavy majíbýt upraveny před zahájením podávání přípravku Tolucombi.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin ledvinpro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
sdiabetickou nefropatií.
Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin-
angiotenzin-aldosteron závažným renálním onemocněním včetně stenózy renálních arteriísystém renin-angiotenzin-aldosteron spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií nebo vzácně
sakutním selháním ledvinPrimární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující
mechanismem inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání přípravku
Tolucombi doporučeno.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a
mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Metabolické aendokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem
nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypokalémie. Proto je u těchto pacientů vhodné
zvážit sledování hladiny glukózy v krvi;a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo
antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu.
Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce
12,5mgobsažené v přípravku Tolucombi byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. Uněkterých
pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikémii nebo kvyvolánímanifestní
dny.
Poruchy elektrolytové rovnováhy
Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky majíbýt ve vhodných intervalech prováděny
periodické kontroly sérových elektrolytů.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy
elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti
nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako
nauzea nebo zvracení -Hypokalémie
Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky
indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou,u
pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, au pacientů
užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon -Hyperkalémie
Naopak díky antagonismu vůči receptorům angiotenzinu II telmisartanem může dojít k hyperkalémii. Ačkoliv nebyla u přípravku Tolucombi klinickyvýznamná
hyperkalémie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalémie zahrnují renálníinsuficienci
a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahujícídraslík nebo
náhražky soli obsahující draslík musí být při léčbě přípravkem Tolucombi podáványrovněž opatrně
-Hyponatrémie a hypochloremická alkalóza
Nejsou k dispozici žádné důkazy, že Tolucombisnižuje nebo zabraňuje diuretiky indukované
hyponatrémii. Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
-Hyperkalcémie
Thiazidy mohou snižovat močové vylučování kalcia a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové
hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být
projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci
příštítných tělísek vysadit.
-Hypomagnesémie
U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést khypomagnesémii bod 4.5Laktóza, sorbitol a sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Přípravek Tolucombi 40mg/12,5mgobsahuje147,04 mg sorbitolu vjedné tabletě, což při tělesné
hmotnosti 29,8 kg odpovídá dávce 5mg/kg/den.Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně
podávaných přípravků s obsahem sorbitolu potravou.Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou
dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.
Přípravek Tolucombi 80mg/12,5mgobsahuje 294,08 mgsorbitolu vjedné tabletě, což při tělesné
hmotnosti 58,8 kg odpovídá dávce 5mg/kg/den.Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně
podávaných přípravků s obsahem sorbitolu potravou.Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou
dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.Pacienti shmotností
58,8 kg nebo méně,shereditární intolerancí fruktózy Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol vpodstatě „bez sodíku“.
Etnické rozdíly
Podobně jako u všech ostatních antagonistů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný při
snížení krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci
stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.
Jiné
Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů sischemickou
kardiopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním postižením vyvolat infarkt myokardu nebo cévní
mozkovou příhodu.
Obecné
U pacientů s dřívějším výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu nebo i bez něj může dojít
kreakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů
sdřívějším výskytem.Při podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána
exacerbace neboaktivace systémového lupus erythematodes.
Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další
podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo
umělým zářením UVA.
Efuze cévnatky, akutní myopie a glaukom s úzkým úhlem
Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může vyvolat reakce přecitlivělosti, které vedou
kefuzi cévnatky sdefektem zorného pole,akutní přechodné myopii a k akutnímu glaukomu s úzkým
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý začáteksnížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a objevují se typicky
během hodin až týdnů po zahájenípodávání léčivého přípravku. Neléčený akutní glaukom s úzkým
úhlem může vést k trvalé ztrátězraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání
hydrochlorothiazidu. Je nutno zvážitokamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud se nedaří
upravit nitrooční tlak. Rizikové faktorypro vývoj akutního glaukomu súzkým úhlem mohou
zahrnovat anamnézu alergie na sulfonamidynebo penicilin.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu nemelanomových kožních nádorů karcinomy karcinomy fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní léziokamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Tolucombi
vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již
dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo zjištěno
reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny
též při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II podávání lithia a přípravku Tolucombi se nedoporučuje nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.
Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémiílaxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina
salicylová a její derivátyPokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je
doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat
účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalémiiACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík,
cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodnýPokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je
doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných
léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše
zmíněných léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li přípravek Tolucombi podáván spolu
s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku antiarytmikazahrnují některá antiarytmikapointes.
-antiarytmika třídy I.a -antiarytmika třídy III. -některá antipsychotika cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
-jiná: sparfloxacin, terfenadin,vincamin i.v.)
Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesémie přispívá ke vzniku digitalisem indukované
arytmie Digoxin
Při společném podávání telmisartanu sdigoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové
plazmatické koncentrace digoxinu vrovnovážném stavu léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby seudržela vterapeutickém rozmezí.
Jiná antihypertenziva
Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin RAAS Antidiabetické léčivé přípravky Může vzniknout potřeba upravit jejich dávkuMetformin
Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním
renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.
Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi
pryskyřic.
Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravkyNSA mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a
antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II.
U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvinangiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin,
včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je
nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být
adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové kombinované
terapie a též v pravidelných intervalech během ní.
V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení AUC0-24 a
Cmaxramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.
Vazopresory Účinek vazopresorů může být snížen.
Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxanciíkosterního svalstva.
Léčivé přípravky užívané k léčbě dnyMůže nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léků, protože hydrochlorothiazid může
zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo
sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na
allopurinol.
Soli kalcia
Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je
nutné předepsat přípravky obsahující kalciumnebo přípravky zadržující kalcium vitaminemDupraveno.
Beta-blokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn.
Anticholinergní látkythiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Amantadin
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.
Cytotoxické látkyThiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich
myelosupresivní účinky.
Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé
přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen,
amifostin.
Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo
antidepresivy.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje bod 4.4těhotenství je kontraindikováno Adekvátní údaje o podávání přípravku Tolucombi těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech poukázaly na reprodukční toxicitu Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje,pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování vléčbě
antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena,
léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je
nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě knovorozenecké toxicitě kexpozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje
se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství,zejména
během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází
placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během
druhého a třetího trimestru může ohrozit feto-placentární perfúzi a může způsobit fetální a neonatální
účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid nemábýt používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebopreeklampsie
vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúze, bez skutečnéhovlivu na průběh
onemocnění.
Hydrochlorothiazid nemá být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen svýjimkouvzácných
situací, kdy nelze použít jinou léčbu.
Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Tolucombi během kojení,
Tolucombi se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilemběhem
kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Hydrochlorothiazid se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve
vysokýchdávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zabránit tvorbě mléka. Používání přípravku
Tolucombi během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Tolucombi používán během kojení, má
být dávka co možná nejnižší.
Fertilita
V předklinických studiích nebyly u telmisartanu a hydrochlorothiazidu pozorovány žádné účinky na
samčí nebo samičí plodnost.
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Tolucombi může mít vliv na schopnost řídit aobsluhovat stroje. Při užívání přípravku Tolucombise
může příležitostně objevit závrať nebo ospalost.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně závažný angioedém.
Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u přípravku Tolucombi byla
vrandomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících 1471 randomizovaných pacientů užívajících
telmisartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem sfrekvencí výskytu nežádoucích účinků hlášených při podávání samotného telmisartanu. Vztah mezi
dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou
korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.
Tabulkový přehlednežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových
tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo,mohou objevovat při samostatném podávání některé ze
složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě
přípravkem Tolucombi.
Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla:velmi
časté <1/1000V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Infekce a infestace
Vzácné:Bronchitida, faryngitida, sinusitida
Poruchy imunitního systému
Vzácné:Exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodesPoruchy metabolismu a výživy
Méně časté:Hypokalémie
Vzácné:Hyperurikémie, hyponatrémie
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Úzkost
Vzácné: Deprese
Poruchy nervového systému
Časté: Závrať
Méně časté: Synkopa, parestezie
Vzácné:Insomnie, poruchy spánku
Poruchy oka
Vzácné: Poruchy vidění, rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté:Vertigo
Srdeční poruchy
Méně časté:Tachykardie, arytmie
Cévní poruchy
Méně časté:Hypotenze, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe
Vzácné:Dechová tíseň Gastrointestinální poruchy
Méně časté:Průjem, sucho v ústech, flatulence
Vzácné:Abdominální bolest, zácpa, dyspepsie, zvracení, gastritida
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: Abnormální jaterní funkce/onemocnění jaterPoruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Angioedém nadměrné pocení, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Bolesti zad, svalové spasmy, myalgie
Vzácné: Artralgie, svalové křeče, bolesti končetin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Bolest na hrudi
Vzácné:Onemocnění připomínající chřipku, bolest
Vyšetření
Méně časté:Zvýšení kyseliny močové v krvi
Vzácné: Zvýšení krevního kreatininu, krevní kreatinfosfokinázy, zvýšení jaterních
enzymů
1: na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh
2: pro další popis, viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“
Dodatečné informace o jednotlivých složkách
Dříve hlášené nežádoucí účinky jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími reakcemi
účinky i přípravku Tolucombi, i když nebyly v klinických studiích s tímto přípravkemzaznamenány.
Telmisartan:
Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i
telmisartanem.
V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání
telmisartanu byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebou
pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.
Infekce a infestace:
Méně časté: Infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest včetně zánětů
močovéhoměchýře
Vzácné: Sepse včetně případů vedoucích k úmrtíPoruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Anémie
Vzácné: Eozinofilie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Hypersenzitivita, anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Hyperkalémie
Vzácné: Hypoglykémie Srdeční poruchy
Méně časté: Bradykardie
Poruchy nervového systému
Vzácné: Somnolence
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Kašel
Velmi vzácné: Intersticiální plicní onemocněníGastrointestinální poruchy
Vzácné: Žaludeční potíže
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Ekzém, polékový kožní výsev, toxickýkožní výsev
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: Artróza, bolesti šlach
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Porucha funkce ledvin Celkové poruchy areakce v místě aplikace
Méně časté: Slabost Vyšetření
Vzácné: Pokles hemoglobinu
3: pro další popis, viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid může být příčinou hypovolémie nebo ji může zhoršovat, což by mohlo vést
kporuše elektrolytové rovnováhy Nežádoucí účinky s neznámou četností výskytu hlášené při podávání samotného hydrochlorothiazidu
zahrnují:
Infekce a infestace
Není známo: Sialoadenitida
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Není známo:Nemelanomové kožní nádory Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné:Trombocytopenie Není známo: Aplastická anémie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně, leukopenie,
neutropenie, agranulocytóza
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktické reakce, hypersenzitivita
Endokrinní poruchy
Není známo: Nedostatečná kompenzace diabetes mellitus
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:Hypomanezémie
Vzácné:Hyperkalcémie
Velmi vzácné:Hypochloremická alkalóza
Není známo: Anorexie, pokles chuti k jídlu, poruchy rovnováhy elektrolytů,
hypercholesterolémie, hyperglykémie, hypovolémie
Psychiatrické poruchy
Není známo: Neklid
Poruchynervového systému
Vzácné:Bolest hlavy
Není známo: Závratě
Poruchy oka
Není známo: Xanthopsie, efuze cévnatky, akutní myopie, akutní glaukom s úzkým úhlem
Cévní poruchy
Není známo: Nekrotizující vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:Syndrom akutní respirační tísně Časté: Nauzea
Není známo: Pankreatitida, žaludeční potíže
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Hepatocelulární žloutenka, cholestatická žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: Lupus-like syndrom vaskulitida kůže, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo: Slabost
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: Intersticiální nefritida, poruchy funkce ledvin, glykosurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Není známo: Pyrexie
Vyšetření
Není známo: Zvýšení hladiny triglyceridů
Popis vybraných nežádoucích účinků
Abnormální jaterní funkce/porucha jate
Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater z post-marketingových zkušeností
stelmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky
vyskytujís větší pravděpodobností.
Sepse
Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.
Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem Intersticiální plicní onemocnění
Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálníhoplicního
onemocněnívčasové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena.
Nemelanomový kožní nádo
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Stupeň
odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.
Příznaky
Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také
hlášen výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního
selhání. Nadměrná dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů hypochlorémieprojevy nadměrné dávky jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím
a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo
určitých antiarytmických léčivých přípravků.
Léčba
Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou. Pacient mábýt pečlivě monitorován, léčba mábýt
symptomatická a podpůrná. Péče závisí na časovém úseku, který uplynul od požití a na závažnosti
příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou
předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu vséru je nutno často
monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně
podat soli a objem tekutin.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, antagonisté
angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DATolucombi je kombinací antagonisty receptoru angiotenzinu II -telmisartanu a thiazidovéhodiuretika
-hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek,který
snižuje krevní tlak ve větším měřítku, než jednotlivé složky v samostatném podání. Tolucombivede
při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku vterapeutickém
dávkovacím rozmezí.
Mechanismus účinku
Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II, subtypureceptoru
AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinuII. Telmisartan nevykazuje nareceptoru ATžádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba mádlouhodobý
charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2a ostatníchméně
charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt
jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující
angiotenzin by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80mgu zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku
vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu ažhodin.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání
elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů vpřibližně ekvivalentním množství.
Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu
reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu snásledným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a
snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má
vkombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným spodáváním
hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází knástupu diurézy po 2hodinách,
maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4hodiny a účinek přetrvává asi 6-12hodin.
Klinická účinnost abezpečnost
Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává
během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně
posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantní monitorací
krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před
následující dávkou léku U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd
antihypertenzních léčivých přípravků telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilemPo náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací
khodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně
nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího
angiotenzin.
Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET Trialkardiovaskulárních výsledcích u 25620pacientů ve věku 55let nebo starších, sanamnézou
onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminuriípředstavuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80mg ramipril 10mg sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5roku.
Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody
nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný
u skupiny telmisartanu ramiprilu byl 1,01 mortality ze všech příčin byla 11,6% u pacientů léčených telmisartanem a 11,8% u pacientů léčených
ramiprilem.
Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril vpředem specifikovaném sekundárním
cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní
mozkové příhody [0,99 parametrureferenční studie HOPE zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.
Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE inhibitory s jinak podobnými
kritériipro zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80mg 8měsíců. Žádný statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového
parametru nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání17,0% ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 ve srovnání s placebem byl potvrzen vpředem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové
příhody [0,87 Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů
léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.
Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu
samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech
příčin.Vrameni skombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin,
hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace
nedoporučuje.
Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ 50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70% vs. 0,49% [RR 1,43 2,06pacienti léčení placebem zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanismem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy in Diabetesreceptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Pro více informací viz výše v bodě „Kardiovaskulární prevence“.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorovánozvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzinII.
Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotenzin II.proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu achronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem azároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.
Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou
vsoučasné době známé.
Nemelanomový kožní nádo
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ s korigovanou mírou pravděpodobnosti a 3,98 pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 4.45.2Farmakokinetické vlastnosti
Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků
kvzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.
Absorpce:
Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za0,5 -1,5 hodiny
po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40mgčinila42%, vdávce
160mg58%. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu sredukcíplochy pod
křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohlavést ke snížení
terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významněnekumuluje.
Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání přípravku Tolucombi je vrcholových hladin
hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0 -3,0 hodiny po podání dávky. Na základě
kumulativního renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo
60%.
Distribuce:
Telmisartanje významně vázán na plazmatické proteiny alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o
jeho tkáňové vazbě.
Hydrochlorothiazid je z68% vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,83 -1,14l/kg.
Biotransformace:
Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid
mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky
telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11% měřené radioaktivity v plazmě.
Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.
Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.
Eliminace:
Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu
vpodané dávce nalezeno v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1500ml/min.
Terminální eliminační poločas byl větší než 20 hodin.
Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60% perorální
dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250 -300 ml/min. Terminální
eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 -15 hodin.
Linearita/nelinearita
Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20-160mg není lineární
díkyvětšímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací dávkách.
Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.
Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších 65 let se neliší.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 -3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně
vklinických studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně
vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Existovala zde tendence
kvyšším plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno
zaklinicky významné.
Porucha funkce ledvin
Renální vylučování nepřispívá ke clearance telmisartanu. Na základě zkušeností s pacienty slehkouaž
středně těžkouporuchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování u pacientů se sníženou renální funkcí. Telmisartannení z krve
odstraňován hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace
hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu
90ml/min byl eliminační poločas hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je
eliminační poločas okolo 34 hodin.
Porucha funkce jate
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní
biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100%. Poločas eliminace se u pacientů sporuchou
funkce jater nemění.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
V předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za
kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla, po dávkách, které vedou ke
stejné expozici,jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná
zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by
shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.
Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzin-
konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného
krevního obrazu močoviny a kreatininujuxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno
zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U
psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za
důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.
Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak podávání telmisartanu vtoxických
dávkách má vliv na postnatální vývoj jedinců jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí.
U telmisartanu nebyla prokázána mutagenicita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a
žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly vněkterých
experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek.
Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Hyprolosa
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Mannitol
Meglumin
Povidon Hydroxid sodný Sorbitol Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
Blistry Blistry 6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejtevpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5Druh obalu a obsah balení
Blistry 100x 1tabletav krabičce.
BlistryNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLOTolucombi 40mg/12,5mg tablety
EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/Tolucombi 80mg/12,5mg tablety
EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:13.03.Datum posledního prodloužení registrace:08.01.10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tolucombi 80mg/25mgtablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80mga hydrochlorothiazidum 25mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 114mglaktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Bílé až žlutobílé na jedné straně a mramorovaně žluténa druhé straně,dvouvrstvé bikonvexní oválné
tablety, rozměry tablety 18mm x 9mm.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze.
Tolucombi s fixní kombinací dávek dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití přípravku Tolucombi
80mg/12,5mgstabilizováni při podání telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně.
4.2Dávkování a způsob podání
Dávkování
Tolucombi majíužívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným
telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést
individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod
zmonoterapie na fixní kombinaci dávek.
-Tolucombi 80mg/25mglze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není
odpovídajícím způsobem upraven přípravkem Tolucombi 80mg/12,5mgnebo pacientům, kteří
byli dříve stabilizováni při podání telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně.
Tolucombi je k dispozici také v silách 40mg/12,5mga 80mg/12,5mg.
Poruchafunkce ledvin
Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce Poruchafunkce jater
U pacientů s lehkouaž středně těžkouporuchou funkce jater by dávkování nemělo přesáhnout jednu
tabletu přípravku Tolucombi 40mg/12,5mgjednou denně. Přípravek Tolucombi není indikován u
pacientů s těžkouporuchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat
opatrně Starší pacienti
Úprava dávky není nutná.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Tolucombi u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
Nejsou k dispozici žádné informace.
Způsob podání
Tablety Tolucombi se užívají jednou denně perorálně a mají se podávat s tekutinami, s jídlem nebo
bez jídla.
4.3Kontraindikace
-Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.-Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům od sulfonamidů-Druhý a třetí trimestr těhotenství -Cholestáza a biliární obstrukční onemocnění.
-Těžkáporucha funkce jater.
-Těžká porucha funkce ledvin -Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie.
Současné užívání přípravku Tolucombi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
upacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin 4.5 a 5.14.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena.Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby Porucha funkce jater
Přípravek Tolucombi nemábýt podáván pacientům s cholestázou, biliárními obstrukčními poruchami
nebopři těžké jaterní insuficienci vylučován žlučí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.
Dále mábýt přípravek Tolucombi podáván opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo
sprogresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich
mohou vyvolat jaterní koma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické
zkušenosti s přípravkem Tolucombi.
Renovaskulární hypertenze
Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku
těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů
se stenózou renální arterie jediné funkční ledviny.
Renální porucha a transplantace ledvin
Přípravek Tolucombi nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou renálních funkcí kreatininu <30 ml/minTolucombi u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s lehkouaž středně těžkouporuchou
funkce ledvin existují určité zkušenosti, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku,
kreatininua kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít k azotémii navozené
podáváním thiazidových diuretik.
Intravaskulární hypovolémie
Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu
a/nebo sodíkuzpůsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo
zvracením. Tyto stavy majíbýt upraveny před zahájením podávání přípravku Tolucombi.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin ledvinpro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
sdiabetickou nefropatií.
Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin-
angiotenzin-aldosteron závažným renálním onemocněním včetně stenózy renálních arteriísystém renin-angiotenzin-aldosteron spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií nebo vzácně
sakutním selháním ledvin Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující
mechanismem inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání přípravku
Tolucombi doporučeno.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a
mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem
neboantidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypokalémie. Proto je u těchto pacientů vhodné
zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo
antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu.
Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce
12,5mgobsažené v přípravku Tolucombi byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých
pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikémii nebo kvyvolání manifestní
dny.
Poruchy elektrolytové rovnováhy
Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky majíbýt ve vhodných intervalech prováděny
periodické kontroly sérových elektrolytů.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy
elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti
nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako
nauzea nebo zvracení -Hypokalémie
Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky
indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u
pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů
užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon -Hyperkalémie
Naopak díky antagonismu vůči receptorům angiotenzinu II telmisartanem může dojít k hyperkalémii. Ačkoliv nebyla u přípravku Tolucombi klinicky významná
hyperkalémie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci
a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo
náhražky soli obsahující draslík musí být při léčbě přípravkem Tolucombi podávány rovněž opatrně
-Hyponatrémie a hypochloremická alkalóza
Nejsou k dispozici žádné důkazy, že Tolucombisnižuje nebo zabraňuje diuretiky indukované
hyponatrémii. Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
-Hyperkalcémie
Thiazidy mohou snižovat močové vylučování kalcia a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové
hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být
projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci
příštítných tělísek vysadit.
-Hypomagnesémie
U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést khypomagnesémii bod 4.5Laktóza, sorbitol a sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravekobsahuje 294,08 mg sorbitolu vjedné tabletě, což při tělesné hmotnosti 58,8kg
odpovídá dávce 5mg/kg/den. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s
obsahem sorbitolu léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně
podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.Pacienti shmotností 58,8 kg nebo méně,
shereditární intolerancí fruktózy Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol vpodstatě „bez sodíku“.
Etnické rozdíly
Podobně jako u všech ostatních antagonistů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný při
snížení krevníhotlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci
stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.
Jiné
Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů sischemickou
kardiopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním postižením vyvolat infarkt myokardu nebo cévní
mozkovou příhodu.
Obecné
U pacientů s dřívějším výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu nebo i bez něj může dojít
kreakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů
sdřívějším výskytem. Při podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána
exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.
Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další
podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo
umělým zářením UVA.
Efuze cévnatky, akutní myopie a glaukom s úzkým úhlem
Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může vyvolat reakce přecitlivělosti, které vedou
kefuzi cévnatky sdefektem zorného pole,akutní přechodné myopii a k akutnímu glaukomu s úzkým
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý začátek snížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a objevují se typicky
během hodin až týdnů po zahájení podávání léčivého přípravku. Neléčený akutní glaukom s úzkým
úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání
hydrochlorothiazidu. Je nutno zvážit okamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud se nedaří
upravit nitrooční tlak. Rizikové faktory pro vývoj akutního glaukomu s úzkým úhlem mohou
zahrnovat anamnézu alergie na sulfonamidy nebo penicilin.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu nemelanomových kožních nádorů karcinomy karcinomy fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Tolucombi
vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již
dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo zjištěno
reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny
též při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II podávání lithia a přípravku Tolucombi se nedoporučuje nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.
Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémiílaxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina
salicylová a její derivátyPokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je
doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat
účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalémiiACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík,
cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodnýPokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je
doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných
léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše
zmíněných léků vést kezvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li přípravek Tolucombi podáván spolu
s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku antiarytmikazahrnují některá antiarytmikapointes.
-antiarytmika třídy I.a -antiarytmika třídy III. -některá antipsychotika cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
-jiná: sparfloxacin, terfenadin, vincamin i.v.)
Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesémie přispívá ke vzniku digitalisem indukované
arytmie Digoxin
Při společném podávání telmisartanu sdigoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové
plazmatické koncentrace digoxinu vrovnovážném stavu léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela vterapeutickém rozmezí.
Jiná antihypertenziva
Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin RAAS Antidiabetické léčivé přípravky Může vzniknout potřeba upravit jejich dávkuMetformin
Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním
renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.
Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi
pryskyřic.
Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravkyNSA mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a
antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II.
U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvinangiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin,
včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je
nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být
adekvátně hydratováni a je třeba zvážitkontroly funkce ledvin po zahájení takové kombinované
terapie a též v pravidelných intervalech během ní.
V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení AUC0-24a
Cmaxramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.
Vazopresory Účinek vazopresorů může být snížen.
Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.
Léčivé přípravky užívané k léčbě dnyMůže nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léků, protože hydrochlorothiazid může
zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo
sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na
allopurinol.
Soli kalcia
Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je
nutné předepsat přípravky obsahující kalciumnebo přípravky zadržující kalcium vitaminemDupraveno.
Beta-blokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn.
Anticholinergní látkythiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Amantadin
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.
Cytotoxické látkyThiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich
myelosupresivní účinky.
Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé
přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen,
amifostin.
Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo
antidepresivy.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje bod 4.4těhotenství je kontraindikováno Adekvátní údaje o podávání přípravku Tolucombi těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech poukázaly na reprodukční toxicitu Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinuII, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování vléčbě
antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena,
léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je
nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě knovorozenecké toxicitě kexpozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje
se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména
během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází
placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během
druhého a třetího trimestru může ohrozit feto-placentární perfúzi a může způsobit fetální a neonatální
účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid nemábýt používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie
vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúze, bez skutečného vlivu na průběh
onemocnění.
Hydrochlorothiazid nemábýt používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen svýjimkou vzácných
situací, kdy nelze použít jinou léčbu.
Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Tolucombi během kojení,
Tolucombi se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během
kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Hydrochlorothiazid se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve
vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zabránit tvorbě mléka. Používání přípravku
Tolucombi během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Tolucombi používán během kojení, má
být dávka co možná nejnižší.
Fertilita
V předklinických studiích nebyly u telmisartanu a hydrochlorothiazidu pozorovány žádné účinky na
samčí nebo samičí plodnost.
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Tolucombimůže mít vliv na schopnost řídit aobsluhovatstroje. Při užívání přípravku Tolucombise
může příležitostně objevit závrať nebo ospalost.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně závažný angioedém.
Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u telmisartan/hydrochlorothiazidu
80mg/25mgbyla srovnatelná stelmisartan/hydrochlorothiazidem 80mg/12,5mg. Vztah mezi dávkou
a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci
spohlavím, věkem nebo rasou pacientů.
Tabulkový přehlednežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových
tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze
složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě
přípravkem Tolucombi.
Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi
časté <1/1000V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Infekce a infestace
Vzácné:Bronchitida, faryngitida, sinusitida
Poruchy imunitního systému
Vzácné:Exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodesPoruchy metabolismu a výživy
Méně časté:Hypokalémie
Vzácné:Hyperurikémie, hyponatrémie
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Úzkost
Vzácné: Deprese
Poruchy nervového systému
Časté: Závrať
Méně časté: Synkopa, parestezie
Vzácné:Insomnie, poruchy spánku
Poruchy oka
Vzácné: Poruchy vidění, rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté:Vertigo
Srdeční poruchy
Méně časté:Tachykardie, arytmie
Cévní poruchy
Méně časté:Hypotenze, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe
Vzácné:Dechová tíseň Gastrointestinální poruchy
Méně časté:Průjem, sucho v ústech, flatulence
Vzácné:Abdominální bolest, zácpa, dyspepsie, zvracení, gastritida
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: Abnormální jaterní funkce/onemocnění jaterPoruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Angioedém nadměrné pocení, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Bolesti zad, svalové spasmy, myalgie
Vzácné: Artralgie, svalové křeče, bolesti končetin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Bolest na hrudi
Vzácné:Onemocnění připomínající chřipku, bolest
Vyšetření
Méně časté:Zvýšení kyseliny močové v krvi
Vzácné: Zvýšení krevního kreatininu, krevní kreatinfosfokinázy, zvýšení jaterních
enzymů
1: na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh
2: pro další popis, viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“
Dodatečné informace o jednotlivých složkách
Dříve hlášené nežádoucí účinky jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími reakcemi
účinky i přípravku Tolucombi, i když nebyly v klinických studiích s tímto přípravkem zaznamenány.
Telmisartan:
Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i
telmisartanem.
V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání
telmisartanu byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u
pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.
Infekce a infestace:
Méně časté: Infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest včetně zánětů
močového měchýře
Vzácné: Sepse včetně případů vedoucích k úmrtíPoruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Anémie
Vzácné: Eozinofilie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Hypersenzitivita, anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Hyperkalémie
Vzácné: Hypoglykémie Srdeční poruchy
Méně časté: Bradykardie
Poruchy nervového systému
Vzácné: Somnolence
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Kašel
Velmi vzácné: Intersticiální plicní onemocněníGastrointestinální poruchy
Vzácné: Žaludeční potíže
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Ekzém, polékový kožní výsev, toxickýkožní výsev
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: Artróza, bolesti šlach
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Porucha funkce ledvin Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Slabost Vyšetření
Vzácné: Pokles hemoglobinu
3: pro další popis, viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid může být příčinou hypovolémie nebo ji může zhoršovat, což by mohlo vést
kporuše elektrolytové rovnováhy Nežádoucí účinky s neznámou četností výskytu hlášené při podávání samotnéhohydrochlorothiazidu
zahrnují:
Infekce a infestace
Není známo: Sialoadenitida
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Není známo:Nemelanomové kožní nádory Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné:Trombocytopenie Není známo: Aplastická anémie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně, leukopenie,
neutropenie, agranulocytóza
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktické reakce, hypersenzitivita
Endokrinní poruchy
Není známo: Nedostatečná kompenzace diabetes mellitus
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:Hypomanezémie
Vzácné:Hyperkalcémie
Velmi vzácné:Hypochloremická alkalóza
Není známo: Anorexie, pokles chuti k jídlu, poruchy rovnováhy elektrolytů,
hypercholesterolémie, hyperglykémie, hypovolémie
Psychiatrické poruchy
Není známo: Neklid
Poruchy nervového systému
Vzácné:Bolest hlavy
Není známo: Závratě
Poruchy oka
Není známo: Xanthopsie, efuze cévnatky, akutní myopie, akutní glaukom s úzkým úhlem
Cévní poruchy
Není známo: Nekrotizující vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:Syndrom akutní respirační tísně Časté: Nauzea
Není známo: Pankreatitida, žaludeční potíže
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Hepatocelulární žloutenka, cholestatická žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: Lupus-like syndrom vaskulitida kůže, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo: Slabost
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: Intersticiální nefritida, poruchy funkce ledvin, glykosurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Není známo: Pyrexie
Vyšetření
Není známo: Zvýšení hladiny triglyceridů
Popis vybraných nežádoucích účinků
Abnormální jaterní funkce/porucha jate
Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater z post-marketingových zkušeností
stelmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky
vyskytují s větší pravděpodobností.
Sepse
Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.
Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem Intersticiální plicní onemocnění
Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálníhoplicního
onemocněnívčasové souvislosti spodáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena.
Nemelanomový kožní nádo
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Stupeň
odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.
Příznaky
Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také
hlášen výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního
selhání. Nadměrná dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů hypochlorémieprojevy nadměrné dávky jsou nauzea asomnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím
a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo
určitých antiarytmických léčivých přípravků.
Léčba
Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou. Pacient mábýt pečlivě monitorován, léčba mábýt
symptomatická a podpůrná. Péče závisí na časovém úseku, který uplynul od požití a na závažnosti
příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou
předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často
monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně
podat soli a objem tekutin.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, antagonisté
angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DATolucombi je kombinací antagonisty receptoru angiotenzinu II -telmisartanu a thiazidového diuretika
-hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který
snižuje krevní tlak ve větším měřítku, než jednotlivé složky v samostatném podání. Tolucombi vede
při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevníhotlaku vterapeutickém
dávkovacím rozmezí.
Mechanismus účinku
Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru
AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru ATžádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý
charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2a ostatních méně
charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt
jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující
angiotenzin by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80mgu zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku
vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až hodin.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání
elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů vpřibližně ekvivalentním množství.
Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu
reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu snásledným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a
snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má
vkombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným spodáváním
hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází knástupu diurézy po 2hodinách,
maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4hodiny a účinek přetrvává asi 6-12hodin.
Klinická účinnost abezpečnost
Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává
během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně
posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázánoambulantní monitorací
krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před
následující dávkou léku po dávkách telmisartanu 40 a 80mgv placebem kontrolovaných klinických studiíchU pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd
antihypertenzních léčivých přípravků telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilemVe dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii subjektů, kteří neodpovídali na léčbu kombinací 80mg/12,5mg, prokázán přírůstek účinku na snížení
krevního tlaku při podávání kombinace 80mg/25mg, a to ve výši 2,7/1,6 mmHgadjustovaného průměru změn od výchozích hodnot systolického a diastolického krevního tlaku,
STK/DTKkcelkovému snížení o 11,5/9,9 mmHgV souhrnné analýze dvou obdobných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií
v trvání 8 týdnů proti valsartanu/hydrochlorothiazidu v dávce 160mg/25mgkhodnocení účinnostitelmisartan/hydrochlorothiazid 80mg/25mg.
Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací
khodnotámpřed léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně
nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího
angiotenzin.
Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET Trialkardiovaskulárních výsledcích u 25620pacientů ve věku 55let nebo starších, sanamnézou
onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů retinopatií, hypertrofiílevé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminuriípředstavuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80mg ramipril 10mg sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5roku.
Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody
nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný
u skupiny telmisartanu ramiprilu byl 1,01 mortality ze všech příčin byla 11,6% u pacientů léčených telmisartanem a 11,8% u pacientů léčených
ramiprilem.
Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril vpředem specifikovaném sekundárním
cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní
mozkové příhody [0,99 parametrureferenční studie HOPE zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.
Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE inhibitory s jinak podobnými
kritériipro zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80mg 8měsíců. Žádný statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového
parametru nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání17,0% ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 ve srovnání s placebem byl potvrzen vpředem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové
příhody [0,87 Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů
léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.
Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu
samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech
příčin.Vrameni skombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin,
hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace
nedoporučuje.
Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ 50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70% vs. 0,49% [RR 1,43 2,06pacienti léčení placebem zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanismem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy in Diabetesreceptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Pro více informací viz výše v bodě„Kardiovaskulární prevence“.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzinII.
Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotenzin II.proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu achronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem azároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.
Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou
vsoučasné době známé.
Nemelanomový kožní nádo
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ s korigovanou mírou pravděpodobnosti a 3,98 pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 4.45.2Farmakokinetické vlastnosti
Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků
kvzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.
Absorpce:
Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 -1,5 hodiny
po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanuv dávce 40mgčinila 42%, vdávce
160mg58%. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu sredukcí plochy pod
křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení
terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.
Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání přípravku Tolucombi je vrcholových hladin
hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0 -3,0 hodiny po podání dávky. Na základě
kumulativního renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo
60%.
Distribuce:
Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o
jeho tkáňové vazbě.
Hydrochlorothiazid je z68% vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,83 -1,14l/kg.
Biotransformace:
Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid
mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky
telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11% měřené radioaktivity v plazmě.
Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.
Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.
Eliminace:
Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu
vpodané dávce nalezeno v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1500ml/min.
Terminální eliminační poločas byl větší než 20 hodin.
Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60% perorální
dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250 -300 ml/min. Terminální
eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 -15 hodin.
Linearita/nelinearita
Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20-160mg není lineární
díkyvětšímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací dávkách.
Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.
Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších 65 let se neliší.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 -3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně
vklinických studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně
vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Existovala zde tendence
kvyšším plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno
za klinicky významné.
Porucha funkce ledvin
Renální vylučování nepřispívá ke clearance telmisartanu. Na základě zkušeností s pacienty slehkouaž
středně těžkouporuchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování u pacientů se sníženou renální funkcí. Telmisartan není z krve
odstraňován hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace
hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu
90ml/min byl eliminační poločas hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je
eliminační poločas okolo 34 hodin.
Porucha funkce jate
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní
biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100%. Poločas eliminace se u pacientů sporuchou
funkce jater nemění.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
S fixní kombinací dávek 80mg/25mgnebyly provedeny žádné dodatečné předklinické studie.
V dřívějšíchpředklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za
kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla, po dávkách, které vedou ke
stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná
zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by
shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.
Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studiíinhibitorů angiotenzin-
konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného
krevního obrazu močoviny a kreatininujuxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno
zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U
psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za
důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.
Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak podávání telmisartanu vtoxických
dávkách má vliv na postnatální vývoj jedinců jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí.
U telmisartanu nebyla prokázána mutagenicita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a
žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly vněkterých
experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek.
Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Hyprolosa
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Mannitol
Meglumin
Povidon Hydroxid sodný Sorbitol Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
Blistry Blistry 6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5Druh obalu a obsah balení
Blistry 100 x 1 tabletav krabičce.
Blistry Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:13.03.Datum posledního prodloužení registrace:08.01.10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
KRKA-POLSKASp. z.o.o.
ul. Równoległa 02-235 Warszawa
Polsko
KRKA,d.d.,Novo mesto
Šmarješka cesta 8501 Novo mesto
Slovinsko
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 27472 Cuxhaven
Německo
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnostiPožadavky pro předkládání PSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedenyvseznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍSOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizikDržitel rozhodnutí o registracifarmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti RMP, je možné je předložit současně.
Aktualizovaný RMP se předkládá do schváleného termínu výborem CHMP.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tolucombi 40mg/12,5mgtablety
telmisartanum/hydrochlorothiazidum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 40mga hydrochlorothiazidum 12,5mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktosy a sorbitol Další informace naleznete v příbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Tableta.
Blistr 14x 1tableta
28 x 1 tableta
30 x 1 tableta
56 x 1 tableta
60 x 1 tableta
84 x 1 tableta
90 x 1 tableta
98 x 1 tableta
100x 1 tableta
Blistr 14 x 1 tableta
98 x 1 tableta
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
4l1E oŘLbIVsH TI ol1uVéV1 olsAKÍŘcŘL I2kŘÉHKOIM
41ÉŘÉeÍ2s oŘEe2sM
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
ýOŽŘcec13V1 cošcŘE2sH ŘAKÍLJ KA. A.Í olsoÉKc1r OŽÉe2é2 ol1E TcéVÍ1HM
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
tolucombi 40mg/12,5mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tolucombi 40mg/12,5mgtablety
telmisartanum/hydrochlorothiazidum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
řŘV
5.JINÉ
Jen na blistrech se 7 tabletami
PO
ÚT
ST
ČT
PÁ
SO
NE
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tolucombi 80mg/12,5mgtablety
telmisartanum/hydrochlorothiazidum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80mga hydrochlorothiazidum 12,5mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktosy a sorbitol Další informace naleznete v příbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Tableta.
Blistr 14 x 1 tableta
28 x 1 tableta
30 x 1 tableta
56 x 1 tableta
60 x 1 tableta
84 x 1 tableta
90 x 1 tableta
98 x 1 tableta
100x 1 tableta
Blistr 14 x 1 tableta
98 x 1 tableta
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
4l1E oŘLbIVsH TI ol1uVéV1 olsAKÍŘcŘL I2kŘÉHKOIM
41ÉŘÉeÍ2s oŘEe2sM
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
ýOŽŘcec13V1 cošcŘE2sH ŘAKÍLJ KA. A.Í olsoÉKc1r OŽÉe2é2 ol1E TcéVÍ1HM
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
tolucombi 80mg/12,5mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tolucombi 80mg/12,5mgtablety
telmisartanum/hydrochlorothiazidum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
řŘV
5.JINÉ
Jen na blistrech se 7 tabletami
PO
ÚT
ST
ČT
PÁ
SO
NE
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tolucombi 80mg/25mgtablety
telmisartanum/hydrochlorothiazidum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80mga hydrochlorothiazidum 25mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktosy a sorbitol Další informace naleznete v příbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Tableta.
Blistr 14 x 1 tableta
28 x 1 tableta
30 x 1 tableta
56 x 1 tableta
60 x 1 tableta
84 x 1 tableta
90 x 1 tableta
98 x 1 tableta
100x 1 tableta
Blistr 14 x 1 tableta
98 x 1 tableta
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
4l1E oŘLbIVsH TI ol1uVéV1 olsAKÍŘcŘL I2kŘÉHKOIM
41ÉŘÉeÍ2s oŘEe2sM
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
ýOŽŘcec13V1 cošcŘE2sH ŘAKÍLJ KA. A.Í olsoÉKc1r OŽÉe2é2 ol1E TcéVÍ1HM
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
tolucombi 80mg/25mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tolucombi 80mg/25mgtablety
telmisartanum/hydrochlorothiazidum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
řŘV
5.JINÉ
Jen na blistrech se 7 tabletami
PO
ÚT
ST
ČT
PÁ
SO
NE
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Tolucombi 40mg/12,5mgtablety
Tolucombi 80mg/12,5mgtablety
Tolucombi 80mg/25mgtablety
telmisartanum/hydrochlorothiazidum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékařenebolékárníka.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékařinebo
lékárníkovi. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci.Viz bod Co naleznete v tétopříbalové informaci
1.Co je Tolucombia kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Tolucombi užívat
3.Jak se Tolucombi užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak Tolucombiuchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je Tolucombia kčemu se používá
Tolucombi je kombinace dvou léčivých látek, telmisartanu a hydrochlorothiazidu v jedné tabletě. Obě
tyto látky pomáhají upravit vysoký krevní tlak.
-Telmisartan patří mezi léčiva známá jako antagonisté receptoru angiotenzinu II. Angiotenzin II,
látka vyskytující se přirozeně v těle, navozuje zúžení krevních cév a tedy zvýšení krevního
tlaku. Telmisartan tento účinek angiotenzinu II blokuje, rozšiřuje cévy, a tím snižuje krevní tlak.
-Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků, které se nazývají thiazidová diuretikalékyPokud se vysoký krevní tlakneléčí, může navodit poškození krevních cév v řadě orgánů, které může
někdy vést k srdeční příhodě, selhání srdce nebo ledvin, mozkové mrtvicinebo slepotě. Až do vzniku
těchto stavů pacient obvykle žádné příznaky vysokého krevního tlakunepozoruje. Proto je pravidelné
sledování krevního tlaku důležité k ověření, zda jsou jeho hodnoty v normálním rozmezí.
Tolucombisamotného telmisartanu.
Tolucombi dospělých pacientů, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven při použití přípravku Tolucombi
80mg/12,5mgnebo u pacientů, kteří byli předtím léčeni telmisartanem a hydrochlorothiazidem,
podávanými samostatně.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Tolucombi užívat
NeužívejteTolucombi
-jestliže jste alergický-jestliže jste alergický-jestliže jste více než 3 měsíce těhotná. včasném těhotenství –viz bod Těhotenství.)
-jestliže máte těžkouporuchou jater jako je cholestáza nebo obstrukce žlučových cest odtokem žluči zjater a ze žlučníku-jestliže máte těžkéonemocnění ledvin.
-jestliže Váš lékař určí, že máte nízkou hladinu draslíku nebo vysokou hladinu vápníku v krvi,
která se léčbou nezlepšila.
-pokud máte cukrovku snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren.
Pokud se Vás týká některá z výše uvedených skutečností, informujte o tom svého lékaře nebo
lékárníka před užitím přípravku Tolucombi.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Tolucombi informujte svého lékaře, pokud trpíte nebo jste trpělnásledně uvedených stavů nebo onemocnění:
-Nízký krevní tlak dehydrataci způsobené nadměrnou ztrátou vody z tělazpůsobený močopudnými léky nebo hemodialýzou
-Onemocnění ledvin nebo transplantovaná ledvina
-zúžení tepny, která přivádí krev do ledviny, a to na jedné nebo na obou stranách renální arterie)
-Onemocnění jater
-Srdeční potíže
-Cukrovka -Dna
-Zvýšené hladiny aldosteronu minerálů v krvi)
-Onemocnění nazývané systémový lupus erythematodes kterém imunitní systém organismu útočí na vlastní tělo
-Léčivá látka hydrochlorothiazid může způsobovat neobvyklou reakci, která vede kpoklesu
zrakové ostrosti a ke vzniku bolestí oka. To mohou být příznakyprosáknutí cévnatky nebo
zvýšeného tlaku uvnitř oka, ke kterému může dojít během hodin až týdnů při užívání přípravku
Tolucombi. Tento stav může vést k trvalémupoškození zraku, pokud není léčen.
-Jestliže jste prodělalpoškození. Léčba hydrochlorothiazidem, zejména dlouhodobé užívání vysokých dávek, může
zvýšit riziko vzniku některých typů rakoviny kůže a rtů užívání přípravku Tolucombi si chraňte kůži před expozicí slunečnímu nebo ultrafialovému
záření.
-Jestliže jste v minulosti při užívání hydrochlorothiazidu mělzávažná dušnost nebo potíže s dýcháním, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.
Před užitím přípravku Tolucombise poraďte se svýmlékařem, jestliže užíváte:
-digoxin.
-některý z následujících přípravků používaných kléčbě vysokého krevního tlaku:
-inhibitor ACE problémy s ledvinami související s diabetem.
-aliskiren.
Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte,že jste přípravku Tolucombi se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí se užívat, jestliže jste těhotnádéle
než 3 měsíce, protože může způsobit závažné poškození dítěte, pokud se užívá v tomto obdobíbod TěhotenstvíLéčba hydrochlorothiazidem může vést k poruchám rovnováhy elektrolytů v těle. Mezi typické
příznaky svědčící pro poruchu rovnováhy vody a elektrolytů patří suchost v ústech, slabost, letargie
minutuMěli byste také oznámit svému lékaři, jestliže u sebe zjistíte zvýšenou citlivost kůže na účinky
slunečního záření s projevy spálení objevují rychleji než je běžné.
Jestliže Vás čeká chirurgická operace nebo narkóza, musíte informovat lékaře o tom, že užíváte
přípravek Tolucombi.
Tolucombimůže být méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černošské rasy.
Váš lékař může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství
elektrolytů Viz také informace v bodě: „Neužívejte Tolucombi“.
Děti a dospívající
Použití přípravku Tolucombi u dětí a dospívajících ve věku do 18 let se nedoporučuje.
Další léčivé přípravky a Tolucombi
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalněkterých přípravků nebo bude nutné přijmout jiná opatření. V určitých případech je třeba ukončit
užívání některých léků. Při podávání současně s přípravkem Tolucombi to platí zejménao přípravcích,
které jsou uvedeny v následujícím seznamu:
-Léky obsahující lithium, které se užívají kléčbě některých typůdeprese.
-Léky spojené snízkou hladinou draslíku vkrvi ACTH, amfotericin sůl penicilinu G -Léky, které mohou zvýšit hladinu draslíku vkrvi -draslík šetřící močopudné léky přípravky doplňující draslík, náhražky soli obsahující draslík, inhibitory ACE, cyklosporin
srážení krve-Léky, které jsou ovlivněny změnami hladiny draslíku v krvi, jako jsou léky užívané při
onemocnění srdce -Léky používané při léčbě diabetu -Cholestyramin a kolestipol, tj. léky ke snížení hladiny tuků v krvi.
-Léky zvyšující krevní tlak, jako je noradrenalin.
-Léky uvolňující svalové napětí, jako je tubokurarin.
-Léky doplňující přísun vápníku a vitamínu D.
-Anticholinergní léky trávicího traktu, bolestivé stahy močovéhoměchýře, astma, kinetóza -nevolnost při jízdě
dopravními prostředky, bolestivé svalové stahy, Parkinsonova nemoc, nebo jako pomocné léky
při anestezii-Amantadin onemocnění způsobených viry-Jiné přípravky užívané kléčbě vysokého krevního tlaku, kortikosteroidy, léky proti bolesti
artritidy.
-Pokud užíváte inhibitory ACE nebo aliskiren Tolucombi“ a „Upozornění a opatření“-Digoxin.
Tolucombi může zvýraznit účinek jiných léků ke snížení krevního tlakunebo léků, které mají
potenciál krevní tlak snižovat barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy. Můžete to pocítit jako závrať, když vstanete. Pokud při
užívání přípravku Tolucombi nastane potřeba přizpůsobit dávku jiného léku, musíte se poradit s
lékařem.
Účinek přípravku Tolucombi může být omezen při současném užívání léků ze skupiny NSA nesteroidní protizánětlivé léky, například kyselina acetylsalicylová nebo ibuprofenTolucombi sjídlem a alkoholem
Tolucombi lze užívat spolu sjídlem nebo bez jídla.
Vyhněte se konzumaci alkoholu, dokud se neporadíte s lékařem. Požití alkoholu může vést
kvýraznějšímu poklesu krevního tlaku a/nebo ke zvýšení rizika vzniku závratí či mdloby.
Těhotenství a kojení
Těhotenství
Musíte sdělit svémulékaři, pokud se domníváte, že jste obvykle poradí přestat s užíváním přípravku Tolucombi dříve než otěhotníte nebo jakmile zjistíte, že
jste těhotná a doporučí užívat jiný lék místo přípravku Tolucombi. Tolucombi se nedoporučuje během
těhotenství a nesmí se užívat, jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může v období po třetím
měsíci těhotenství způsobit při užívání závažné poškození dítěte.
Kojení
Poraďte se s lékařem, pokud kojíte nebo začínáte s kojením. Tolucombise nedoporučuje u kojících
matek a lékař Vám zřejmě zvolí jinou léčbu, pokud si budete přát kojit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Někteří lidé mohou při užívání přípravku Tolucombi cítit závrať nebo únavu. Jestliže máte závratě
nebo se cítíte unaveni, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje.
Tolucombi obsahuje mléčný cukr Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Tolucombi 40mg/12,5mgobsahuje 147,04 mg sorbitolu vjedné tabletě, což při tělesné hmotnosti
29,8 kg odpovídá dávce 5mg/kg/den.
Tolucombi 80mg/12,5mga Tolucombi 80mg/25mgobsahují294,08 mg sorbitolu vjedné tabletě,
což při tělesné hmotnosti 58,8 kg odpovídá dávce 5mg/kg/den.
Pacienti shmotností 58,8 kg nebo méně musí vzít na vědomí, že sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud
Vám lékař sdělil, že nesnášíte diagnostikovanou vrozenou nesnášenlivost fruktózy, což je vzácné genetické onemocnění, při kterém
pacienti nejsou schopni rozložit fruktózu, informujte svého lékaře, než užijetepodánTento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol vpodstatě „bez sodíku“.
3.Jak se Tolucombiužívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka přípravku Tolucombi je jedna tableta denně. Snažte se užívat tabletu každý den ve
stejnou dobu. Tolucombi můžete užívat spolu s jídlem i bez jídla. Tablety polykejte nerozkousané a
zapíjejte je vodou nebo jiným nealkoholickým nápojem. Pokud lékař neurčí jinak, je důležité užívat
Tolucombi každý den.
Pokud vaše játra nepracují správně, obvyklá dávka nemápřekročit 40mg/12,5mgjednou denně.
Jestliže jste užilPokud nedopatřením užijete příliš mnoho tablet, mohou se objevit příznaky, jako je nízký krevní tlak a
rychlý srdeční tep. Též byl hlášen pomalý srdeční tep, závratě, zvracení, pokles funkce ledvin až
selhání funkce ledvin. Zdůvodu obsahu hydrochlorothiazidové složky může dojít též kvýznamnému
snížení krevního tlaku a krevní hladiny draslíku, což může vyvolatpocit na zvracení, spavost a svalové
křeče a/nebo nepravidelný srdeční tep spojený se současným užíváním léčivých přípravků jako je
digitalis nebo některé antiarytmické léčby. Poraďte se ihned s lékařem, lékárníkem, nebo na nejbližším
pohotovostním oddělení nemocnice.
Jestliže jste zapomnělPokud zapomenete užít pravidelnou dávku léku, nemějte obavy. Užijte ji ihned, jakmile si to
uvědomíte, a poté pokračujte v předchozím dávkovacím schématu. Pokud byste si jeden den svou
dávku léku nevzali, vezměte si další den normální dávku. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste
doplnilMáte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Některé nežádoucí účinky mohou býtzávažné a vyžadují okamžitou lékařskou pomoc:
Musíte okamžitě navštívit lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků:
Sepse* otok kůže a sliznic nekrolýzamajíneznámou frekvenci výskytu pacienti majítento přípravek přestat užívat a okamžitě navštívit lékaře.
Pokud se tyto nežádoucí účinky neléčí, mohou vést k úmrtí. Zvýšený výskyt sepse byl pozorován
pouze u telmisartanu, nicméně může se vyskytnout také u přípravku Tolucombi.
Možné nežádoucí účinky přípravku Tolucombi:
Časté nežádoucí účinkyZávrať.
Méně časté nežádoucí účinkyPokles hladiny draslíku v krvi, úzkost, mdloba pocity závratě tlak, prudký pokles krevního tlaku po postavení, krátký dech plynatost, bolesti v zádech, stahy svalů dosáhnout a udržet erekciVzácné nežádoucí účinkyZánět plic při kterém imunitní systém organismu útočí na vlastní tělo a které způsobuje bolesti kloubů, kožní
vyrážky a horečkysusínáním účinek sevyskytuje s větší pravděpodobnostíu japonských pacientůalergickéreakce jako je svědění nebo vyrážka, zvýšené pocení, kopřivka sodíku,zvýšení hladiny kreatininu, jaterních enzymů nebo kreatinfosfokinázy vkrvi.
Nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých léčivých látek mohou být možným nežádoucím účinkemu
přípravku Tolucombi, i když nebyly v klinických studiích s přípravkem pozorovány.
Telmisartan
U pacientů užívajících samotný telmisartan byly hlášeny další, následně uvedené nežádoucí účinky:
Méně časté nežádoucí účinkyInfekce horních cest dýchacích běžné nachlazenídraslíku, zpomalení srdeční činnosti ledvin, slabost, kašel.
Vzácné nežádoucí účinkyPokles počtu krevních destiček vyrážkaVelmi vzácné nežádoucí účinkyProgresivní zjizvení plicní tkáně *Příhoda se mohla stát náhodně nebo mohla souviset s dosud neznámým mechanismem.
** Během podávání telmisartanu byly hlášeny případy progresivního zjizvení plicní tkáně. Nicméně
není známo, zda telmisartan byl jeho příčinou.
Hydrochlorothiazid
U pacientů užívajících samotný hydrochlorothiazid byly hlášeny další, následně uvedené nežádoucí
účinky:
Časté nežádoucí účinkyPocit na zvracení Vzácné nežádoucí účinkySnížení počtu krevních destiček, což zvyšuje riziko krvácení nebo tvorby podlitin místa na kůži nebo jiných tkáních vdůsledku krváceníVelmi vzácné nežádoucí účinkyZvýšené pH respirační tíseň Nežádoucí účinky s neznámou frekvencíZánět slinných žláz, rakovina kůže a rtů včetně nízkého počtu červených a bílých krvinekreakce závratě, mlhavé nebo nažloutlévidění, pokles ostrosti zraku a vznik bolestíoka prosáknutí cévnatky úhlemzežloutnutíkůže nebo očí připomínajícísystémový lupus erythematodes, kdy imunitní systém útočí na vlastní těloporuchy jako jezánět krevních cév v kůži, zvýšená citlivost k slunečnímu světlu,vyrážka, zčervenání
kůže, tvorba puchýřů na rtech, vočích nebo ústech, odlupování kůže, horečka erythema multiformeobjemu krve, zvýšení hladiny glukózy,obtížnosti při kontrole krve/zvýšení hladiny glukózy v moči u
pacientů sdiagnózou cukrovka Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak Tolucombiuchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co Tolucombi obsahuje
-Léčivými látkami jsou telmisartanum a hydrochlorothiazidum.
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 40mga hydrochlorothiazidum 12,5mg.
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80mga hydrochlorothiazidum 12,5mg.
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80mga hydrochlorothiazidum 25mg.
-Pomocnými látkami jsou hyprolosa, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, mannitol,
meglumin, povidon 80mg/12,5mg, bezvodý koloidní oxid křemičitý, hydroxid sodný fumarát, sorbitol Jak Tolucombi vypadá a co obsahuje toto balení
40mg/12,5mgtablety: bílé až téměř bílé nebo růžovobílé na jedné straně a mramorovaně růžové na
druhé straně, dvouvrstvé bikonvexní oválné tablety, rozměry tablety 15 mm x 7 mm.
80mg/12,5mgtablety: bílé až téměř bílé nebo růžovobílé na jedné straně a mramorovaně růžové na
druhé straně, dvouvrstvé bikonvexní oválné tablety, rozměry tablety 18 mm x 9 mm.
80mg/25mgtablety: bílé až žlutobílé na jedné straně a mramorovaně žluté na druhé straně,
dvouvrstvé bikonvexní oválné tablety, rozměry tablety 18 mm x 9 mm.
Blistry 100 x 1 tabletav krabičce.
Blistry Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
Výrobce
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Polsko
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel:+32 UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 България
КРКАБългарияЕООД
Teл.:+ 359 KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel:+32 Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 Deutschland
PP1Íz α Sá iUn StDÚ íUíjU
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel:+ 32 Eesti
ÝhÝP1Íz α ,tD iUn í ítÚ íŮÁ
Norge
ÝhÝPÍkz α Sí iUnÁ íS, ít íí i7dn
Ελλάδα
KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ
Τηλ: + 30 Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel:+ 43 KRKAFarmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 KRKA France Eurl
Tél: + 33 KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 KRKA -FARMAd.o.o.
Tel: + 385 1 6312 România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 LYFIS ehf.
Sími: + 354534 Slovenskárepublika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel:+358 20 754 Κύπρος
Ý9M4€‚z α ,Ůt DS íŮÚ ÁÁD
Sverige
ÝhÝP1Íz α Sí iUnÁ íS, ít íí i7dn
Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 United KingdomKRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.