Teysuno

Farmakokinetika po jednorázovém podání a opakovaném podávání přípravku Teysuno v kombinaci
s cisplatinou byla hodnocena ve třech studiích. Osmnáct dalších farmakokinetických studií bylo
provedeno pomocí relevantního režimu jako monoterapie. Všechny studie byly provedeny u pacientů
s rakovinou.

Absorpce

Po jednorázovém podání přípravku Teysuno 50 mg 30 mg/m2 na základě tělesného povrchu 1,56 až 2,10 m2 pro typického pacienta; N=14Tmax pro komponenty přípravku Teysuno tegafur, gimeracil a oteracil 0,5, 1,0 a 2,0 hodin a průměr ±
standardní odchylka 1884 ± 640 ng.h/ml a 452 ± 102 ng/ml pro gimeracil, 556 ± 281 ng.h/ml a 112 ± 52 ng/ml pro oteracil.
Medián Tmax pro 5-FU byl 2,0 hodin a průměrná AUC0-inf a Cmax byla 842 ± 252 ng.h/ml a
174 ± 58 ng/ml. Hladiny tegafuru, gimeracilu, oteracilu a 5-FU byly kvantifikovatelné 10 hodin po
dávce. Po podání dávek 30 mg/m2 byl dosažen ustálený stav pro tegafur, gimeracil a oteracil
nejpozději do 8. dne.

Po opakovaném podávání
N=10± SD AUCTmax pro 5-FU byl 2,0 hodin a průměrná AUC0-inf a Cmax byly 870 ± 405 ng.h/ml a 165 ± 62 ng/ml.

Podávání přípravku Teysuno při podmínkách po jídle vedlo k poklesu AUC0-inf pro oteracil asi o 71 %
a gimeracil asi o 25 % vzhledem ke stavu nalačno. Současné podání inhibitoru protonové pumpy
negoval účinek potravy. Došlo k 15% poklesu AUC0-inf pro 5-FU za podmínek po jídle a expozice
tegafuru nebyla potravou změněna
Průměrná AUC0-inf a Cmax pro 5-FU byla asi 3krát vyšší po podání přípravku Teysuno vyjádřeno jako obsah tegafuruhodnoty pro metabolit 5-FU α-fluor-β-alanin Teysuno než po podání tegafuru.

Složka oteracilu v přípravku Teysuno neovlivnila farmakokinetické profily 5-FU, tegafuru,
gimeracilu, FBAL nebo uracilu. Gimeracilová komponenta neovlivnila farmakokinetický profil
tegafuru.

Distribuce

Oteracil, gimeracil, 5-FU a tegafur byly navázány na proteiny v 8,4 %, 32,2 %, 18,4 %, a 52,3 %.
Proteinová vazba v lidském séru nezávisela na koncentraci v rozsahu od 0,1 do 1,0 μg/ml pro oteracil,
gimeracil a 5-FU a 1,2 až 11,8 μg/ml pro tegafur.

Neexistují žádné klinické údaje o distribuci radiologicky značených komponent přípravku Teysuno. I
když nejsou k dispozici žádné údaje o intravenózním podání pro přípravek Teysuno u člověka,
distribuční objem by mohl být odhadnut zhruba ze zjevného distribučního objemu a údajů
z vylučování močí jako 16 l/m2, 17 l/m2 a 23 l pro tegafur, gimeracil a oteracil.

Biotranformace

Hlavní metabolická cesta pro tegafur je prostřednictvím konverze na 5-FU přes CYP2A6 v játrech,
zatímco gimeracil byl stabilní v homogenátu lidských jater fosfát 5'-fosfosulfátu fosfátem azauracil traktu. 5-AZU a CA neinhibují enzymovou aktivitu OPRT. Pouze malé množství oteracilu je
metabolizováno v játrech kvůli jeho nízké permeabilitě.

In vitro hodnocení pomocí lidských jaterních mikrosomů ukázalo, že tegafur, gimeracil ani oteracil
nevykazují žádné relevantní inhibiční účinky na enzymové aktivity testovaných izoforem cytochromu
P450
In vitro hodnocení pomocí primárních kultur lidských hepatocytů ukázalo, že tegafur gimeracil aktivity CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4/5.

Za použití plazmatických koncentrací uracilu pro hodnocení aktivity DPD v klinických studiích
nebyly pozorovány žádné významné změny v plazmatických koncentracích uracilu po jednorázovém
podání dávky 800 mg tegafuru, když se přitom plazmatické koncentrace uracilu zvýšily významně po
jednorázovém podání 50 mg dávky přípravku Teysuno jednorázovém podání Teysuno u člověka, byly pozorovány maximální koncentrace uracilu odrážející inhibici DPD i asi hodiny po podání. Podobná inhibice byla pozorována po jednorázovém i opakovaném podávání.
Plazmatické koncentrace uracilu se vrátily k normálním hladinám asi 48 hodin po podání dávky, což
ukazuje na reverzibilitu inhibice DPD gimeracilem.


Eliminace

U člověka byl zjevný konečný eliminační poločas Teysuno nitrožilním podání 5-FU pro oteracil.

Po jednorázovém podání přípravku Teysuno, bylo asi 3,8 % až 4,2 % podaného tegafuru, 65 % až % podaného gimeracilu a 3,5 % až 3,9 % podaného oteracilu vyloučeno nezměněno močí. Mezi
metabolity bylo 9,5 % až 9,7 % podaného tegafuru vyloučeno v moči jako 5-FU a asi 70 % až 77 %
jako FBAL, které byly zodpovědné za cca 83 % až 91 % podané dávky přípravku Teysuno tegafur + 5-FU + FBALa 5-FU po podání přípravku Teysuno ve srovnání s jejich clearance po podání samotného tegafuru.

Linearita / nelinearita

V japonské studii fáze I, která využívala 5 dávkových skupin s dávkami od 25 do 200 mg/tělo, došlo k
dávkově odpovídajícímu zvýšení expozice pro tegafur, gimeracil a oteracil. Nicméně zvýšení expozice
5-FU mělo tendenci k vyšším hodnotám, než odpovídá zvýšení dávky tegafuru.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Populační FK analýza komponent přípravku Teysuno a metabolitů hodnotila vliv různých faktorů,
včetně pohlaví, věku, potravy, etnicity expozici gimeracilu a expozici 5-FU. Jak se renální funkce snížila, došlo ke zvýšení expozice 5-FU v
ustáleném stavu. Tato analýza také ukázala, že trend změn farmakokinetiky přípravku Teysuno
pozorovaný při zvyšujícím se věku souvisel se změnou renální funkce, měřeno pomocí clearance
kreatininu.

Porucha funkce ledvin

Ve fázi I studie monoterapie přípravkem Teysuno, která hodnotila farmakokinetiku komponent a
metabolitů u pacientů s normální a porušenou funkcí ledvin, došlo u pacientů s mírnou poruchou
ledvin funkcí ledvin. Pacienti se středně závažnou poruchou ledvin sníženou dávku 20 mg/m2 dvakrát denně, vykázali významné zvýšení průměrné 5-FU AUC0-inf
vzhledem k hodnotám normální skupiny. Zvýšení expozice 5-FU u pacientů s mírnou poruchou ledvin
v této studii spolu s výsledky simulace v populační farmakokinetické analýze naznačují, že by
přípravek Teysuno v dávce 25 mg/m2 dvakrát denně u pacientů s mírnou poruchou ledvin mohl
dosahovat plazmatické koncentrace 5-FU podobné těm, které byly dosaženy u pacientů s normální
renální funkcí po dávce 30 mg/m2 dvakrát denně jako monoterapie a také těch se středně závažnou
poruchou ledvin po dávce 20 mg/m2 dvakrát denně.

Po snížené dávce přípravku Teysuno 20 mg/m2 podané jednou denně skupině s těžkou poruchou
funkce ledvin 5-FU asi 2násobně vyšší u skupiny s těžkou poruchou ledvin ve srovnání se skupinou s normální
funkcí ledvin, kde byla podávána dávka 30 mg/m2 dvakrát denně. Proto by se dalo očekávat, že denní
expozice 5-FU by byla u těchto skupin srovnatelná, protože denní expozice u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin je založena na podávání přípravku Teysuno jednou denně, zatímco denní
expozice přípravku 5-FU u pacientů s normální funkcí ledvin je založena na podávání přípravku
Teysuno dvakrát denně. Je třeba však poznamenat, že expozice přípravku 5-FU může být variabilní a
neočekávaně vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin v důsledku vlivu fluktuací na funkci
ledvin u těchto pacientů.


Porucha funkce jater

Nevyskytly se žádné významné rozdíly v AUC pro 5-FU, tegafur, gimeracil nebo oteracil po
jednorázovém podání nebo opakovaném podávání přípravku Teysuno 30 mg/m2 dvakrát denně u
pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou jaterní poruchou ve srovnání s normální jaterní
funkcí. Po jednorázovém podání došlo ke statisticky významnému poklesu Cmax 5-FU a gimeracilu pro
skupinu se závažným jaterním postižením vzhledem k normální skupině, ale tento rozdíl nebyl
pozorován po opakovaném podávání.

Etnické rozdíly

Studie fáze I hodnotila farmakokinetiku monoterapie přípravkem Teysuno u pacientů z Asie
AUC0-12 tegafuru vyšší a T1/2 byl delší u asijské skupiny ve srovnání s bělošskou skupinou. Hodnoty
AUC0-12 gimeracilu a uracilu byly srovnatelné u těchto dvou skupin, což naznačuje, že inhibice DPD
byla podobná pro asijskou a bělošskou skupinu. Expozice 5-FU nebyla statisticky významně odlišná
mezi oběma skupinami. AUC0-12 oteracilu v asijské skupině byla asi poloviční než ve skupině
bělochů, nicméně tento rozdíl nebyl statisticky významný vhledem k jeho velké individuální
variabilitě.
Studie u japonských pacientů ukázaly vliv polymorfismu CYP2A6*4 na farmakokinetiku přípravku
Teysuno. I když jsou varianty CYP2A6 spojeny s farmakokinetickou variabilitou tegafuru, AUC
gimeracilu, která je ovlivněna funkcí ledvin, je klíčovou determinantou farmakokinetické variability
5-FU. Ve studii fáze III nicméně nebyl zjištěn žádný významný rozdíl pro AUC 5-FU a pro incidenci nežádoucích účinků.
Proto rozdíly polymorfismu CYP2A6 mezi asijskou a západní populací se nezdají být klíčovou
determinantou pro rozdíly v MTD mezi populacemi. Nicméně omezené údaje dostupné u genotypu
CYP2A6*4/*4 u japonských pacientů léčených přípravkem Teysuno ukazují významně snížené
hladiny 5-FU v této subpopulaci. Této subpopulaci nelze poskytnou žádné doporučení pro dávku. Tato
alela CYP2A6*4 je méně častou v bělošské populaci.

Pediatrická populace

S přípravkem Teysuno nebyly u pediatrických pacientů provedeny žádné farmakokinetické studie.