Teriflunomide mylan

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Teriflunomid je imunomodulační látka s protizánětlivými účinky, která selektivně a reverzibilně
inhibuje mitochondriální enzym dihydroorotátdehydrogenázu s dýchacím řetězcem. Teriflunomid následkem inhibice obecně redukuje proliferaci rychle se dělících
buněk, které jsou závislé na syntéze pyrimidinu de novo potřebné k růstu. Přesný mechanismus, na
kterém je založen terapeutický účinek teriflunomidu u RS, není zcela znám, je však založen na snížení
počtu lymfocytů.

Farmakodynamické účinky

Imunitní systém
Účinky na počet imunitních buněk v krvi: V placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání
teriflunomidu v dávce 14 mg jednou denně k mírnému průměrnému snížení počtu lymfocytů o méně
než 0,3 x 109/l, které se vyskytlo v průběhu prvních 3 měsíců léčby a hladiny byly udržovány až do
konce léčby.

Potenciál způsobit prodloužení QT intervalu
V placebem kontrolované komplexní studii QT intervalu na zdravých subjektech nevykazoval
teriflunomid při průměrných koncentracích v ustáleném stavu ve srovnání s placebem žádný potenciál
k prodloužení QTcF intervalu: nejvýraznější průměrný časový rozdíl mezi teriflunomidem a placebem
byl 3,45 ms, horní hranice 90% CI byla 6,45 ms.

Účinek na renální tubulární funkce
V placebem kontrolovaných studiích byla u pacientů léčených teriflunomidem pozorována ve srovnání
s placebem průměrná snížení hladiny kyseliny močové v séru v rozmezí 20 až 30 %. Průměrné snížení
hladiny fosforu v séru bylo ve skupině léčené teriflunomidem ve srovnání s placebem kolem 10 %.
Tyto účinky jsou považovány za důsledek zvýšení renální tubulární exkrece; neměly by být spojovány
se změnami v glomerulární filtraci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost teriflunomidu byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných studiích, TEMSO a
TOWER, které u dospělých pacientů s RRS hodnotily účinek teriflunomidu v dávkách 7 mg a 14 mg
podávaných jednou denně.

Ve studii TEMSO bylo randomizováno celkem 1088 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg
pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS relabující klinický průběh s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok
předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie
měli pacienti skóre v EDSS škále Průměrný věk studované populace byl 37,9 roku. Většina pacientů měla relaps-remitentní
roztroušenou sklerózu progresivně relabující zařazením do studie byl 1,4, přičemž 36,2 % pacientů mělo léze sytící se gadoliniem na snímcích ve
výchozím bodě studie. Medián EDSS skóre byl 2,50 ve výchozím bodě studie; 249 pacientů mělo na počátku studie EDSS skóre › 3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla
8,7 roku. Většina pacientů modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1.

Následné dlouhodobé výsledky z prodloužené dlouhodobé studie bezpečnosti TEMSO medián délky léčby přibližně 5 let, maximální doba léčby přibližně 8,5 letnebo neočekávaná zjištění.

Ve studii TOWER bylo randomizováno celkem 1169 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg = 40848 týdnů po randomizaci posledního pacienta. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu
RS došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky
předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále ≤ 5,5.
Průměrný věk studované populace byl 37,9 let. Většina pacientů měla relaps-remitentní roztroušenou
sklerózu relabující studie byl 1,4. Údaje o lézích sytících se gadoliniem na začátku studie nejsou k dispozici. Na začátku
studie byl medián skóre EDSS 2,50; 298 pacientů Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,0 roku. Většina pacientů nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky
studie jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 – hlavní výsledky
Studie TEMSO Studie TOWER
Teriflunomid 14 mg Placebo Teriflunomid 14 mg Placebo
n 358 363 370 Klinické výsledky
Roční míra relapsů 0,37 0,54 0,32 0,Rozdíl rizik Bez relapsu týden 108 56,5 % 45,6 % 57,1 % 46,8 %
Poměr rizik 3měsíční trvalá progrese
invalidity týden 108 20,2% 27,3% 15,8% 19,7%
Poměr rizik 6měsíční trvalá progrese
invalidity týden 108 13,8% 18,7% 11,7% 11,9%
Poměr rizik Cílové parametry na
MR
Nebylo měřeno
Změna BOD týden 108Průměrný počet Gd
zvýrazněných lézí v týdnu
108
0,38 1,Změna oproti placebu
Počet ohraničených
aktivních lézí / sken 0,75 2,Změna oproti placebu
 p<0,0001  p<0,001 p<0,01 p<0,05 ve srovnání s placebem

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studii TEMSO byl v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění konzistentní léčebný efekt na relapsy a dobu do 3měsíční progrese trvalé invalidity. Vzhledem k
designu studie byla vysoká aktivita onemocnění definována jako 2 nebo více relapsů během jednoho
roku a jedna nebo více Gd-zvýrazněných lézí na MR mozku. Ve studii TOWER nebyla podobná
analýza podskupin provedena, proto nejsou MR data dostupná.
Nejsou k dispozici data od pacientů, kteří nedokončili úplný a adekvátní cyklus léčby interferonem
beta léčby a alespoň 9 T2 hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-zvýrazněnou lézi, nebo
měli nezměněný či zvýšený počet relapsů v předchozím roce při srovnání předchozími 2 roky.

Studie TOPIC byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící dávky teriflunomidu
mg a 14 mg jednou denně až po dobu 108 týdnů u pacientů s první příhodou demyelinizace věk 32,1 let618 pacientů bylo randomizováno do následujících skupin: 7 mg teriflunomidu nebo placebo skupině placeba a 24,0 % ve skupině 14 mg teriflunomidu 0,38 až 0,87; p = 0,0087prostoru
Účinnost teriflunomidu oproti interferonu beta-1a podávanému subkutánně 44 μg třikrát týdněpřičemž léčba trvala minimálně 48 týdnů bylo riziko selhání skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg byla léčba trvale ukončena u 22 pacientů ze interferonem beta-1a byla léčba trvale ukončena u 30 ze 104 pacientů nežádoucích účinků nedostatečné spolupráci v rámci protokolu studie nedosahoval v primárním cílovém parametru statisticky významně vyšší hodnoty než interferon beta-
1a: odhadovaný procentuální podíl pacientů se selháním léčby v 96. týdnu pomocí Kaplanovy-
Meierovy metody byl 41,1 % ve srovnání se 44,4 % srovnání se skupinou s interferonem beta-1a, p = 0,595
Pediatrická populace

Děti a dospívající Studie EFC11759/TERIKIDS byla mezinárodní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u
pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s relaps-remitentní RS, která hodnotila dávky
teriflunomidu podávané jednou denně u dospělýchzaznamenali před zařazením do studie alespoň 1 relaps v průběhu 1 roku nebo alespoň 2 relapsy v
průběhu 2 let. Neurologická vyhodnocení byla prováděna při screeningu a každých 24 týdnů až do
ukončení a při neplánovaných návštěvách pro podezření na relaps. Pacienti s klinickým relapsem nebo
vysokou MR aktivitou s minimálně 5 novými nebo zvětšujícími se T2 lézemi na 2 následných
snímcích byli před 96 týdnem převedeni do následného otevřeného prodloužení, aby byla zajištěna
aktivní léčba. Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního klinického relapsu po randomizaci.
Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké aktivity MR, podle toho, co nastalo
dříve, byla předem definována jako analýza citlivosti, protože zahrnuje klinické i MR podmínky,
umožňující přechod do otevřené části studie.

Celkem 166 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k podávání teriflunomidu placeba průměrná tělesná hmotnost činila 58,1 kg; průměrná doba trvání onemocnění od stanovení diagnózy
byla 1,4 roku; a průměr T1 u Gd-zvýrazněných lézí na snímku MR byl 3,9 lézí na počátku léčby.
Všichni pacienti měli relaps-remitentní RS s mediánem skóre EDSS 1,5 při zahájení léčby. Průměrná
doba léčby s placebem byla 362 dní a u léčby teriflunomidem 488 dní. Přechod z dvojitě zaslepené
fáze do otevřené fáze léčby z důvodu vysoké aktivity při MR byl častější, než se očekávalo a ještě
častější a dřívější ve skupině s placebem než ve skupině s teriflunomidem teriflunomidu
Teriflunomid snižoval riziko klinického relapsu o 34 % oproti placebu, bez dosažení statistické
významnosti statisticky významného snížení kombinovaného rizika klinického relapsu nebo vysoké aktivity při MR
o 43 % oproti placebu
Teriflunomid významně snižoval počet nových a zvětšujících se T2 lézí na 1 snímek o 55 %
T1 lézí se zvýšením kontrastu pomocí gadolinia na 1 snímek o 75 %
Tabulka 2 – Klinické výsledky a výsledky MR u EFC11759/TERIKIDS
EFC11759 ITT populace Teriflunomid
Placebo
Klinické cílové parametry
Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu
Pravděpodobnost Pravděpodobnost
0,39 0,30
0,53 0,39 Poměr rizik Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké
aktivity při MR
Pravděpodobnost při MR v 96. týdnu
Pravděpodobnost při MR ve 48. týdnu


0,51
0,38

0,72
0,56 Poměr rizik Klíčové cílové parametry MR
Upravený počet nových nebo zvětšených T2 lézí,
Odhad Odhad hodnoty počtu T
4,74 3,57
10,52 5,37 Relativní riziko Relativní riziko výchozí hodnoty počtu T0,45 0,67 Upravený počet T1 Gd zvýrazněných lézí,
Odhad
1,90
7,51 Relativní riziko ^p≥0,05 ve srovnání s placebem, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,Pravděpodobnost je založena na Kaplanově-Meierově odhadu a 96. týdnem skončila léčebná studie
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím teriflunomid u dětí od narození do 10 let v léčbě
roztroušené sklerózy