Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tadalafil Xantis 5 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Jedna tableta obsahuje tadalafilum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 78,125 mg laktózy a 0,7 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Žlutá potahovaná tableta ve tvaru kapky, bikonvexní, označená „T 5” na jedné straně a bez označení
na straně druhé, dlouhá 8,2 mm a široká 4,1 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba erektilní dysfunkce u dospělých mužů.

K dosažení účinku tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce je nezbytné sexuální dráždění.

Léčba známek a příznaků benigní hyperplazie prostaty u dospělých mužů.

Tadalafil Xantis není indikován k použití u žen.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Erektilní dysfunkce u dospělých mužů
Obvykle je doporučeno užití dávky 10 mg před předpokládanou sexuální aktivitou nezávisle na příjmu
potravy.
U pacientů, kde dávka 10 mg tadalafilu nevede k přiměřenému účinku, je možno použít dávku 20 mg.
Přípravek lze užít nejpozději 30 minut před sexuální aktivitou.

Maximální četnost užití dávky je jedenkrát denně.

Tadalafil Xantis 10 mg a 20 mg je určen k užití před předpokládanou sexuální aktivitou a
nedoporučuje se k trvalému každodennímu použití.



U pacientů, kteří předpokládají častější užívání přípravku Tadalafil Xantis (tj. alespoň dvakrát týdně)
může být vhodné zvážit dávkování s nejnižšími dávkami přípravku Tadalafil Xantis jednou denně, na
základě rozhodnutí pacienta a zvážení lékaře.

U těchto pacientů se doporučuje dávka 5 mg jednou denně v přibližně stejnou dobu. Dávku je možné
snížit na 2,5 mg jednou denně podle snášenlivosti pacienta.

Vhodnost kontinuálního podávání jednou denně se má pravidelně přehodnocovat.

Benigní hyperplazie prostaty u dospělých mužů
Doporučená dávka je 5 mg užívaná každý den přibližně ve stejnou dobu nezávisle na jídle.
U dospělých mužů léčených jak pro benigní hyperplazii prostaty, tak i pro erektilní dysfunkci je
doporučená dávka také 5 mg užívaná každý den přibližně ve stejnou dobu. U pacientů netolerujících
při léčbě benigní hyperplazie prostaty dávku tadalafilu 5 mg se má zvážit jiná léčba, protože účinnost
tadalafilu 2,5 mg v léčbě benigní hyperplazie prostaty nebyla prokázána.

Zvláštní populace
Starší muži
U starších pacientů není nutná úprava dávky přípravku.

Muži s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. U
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je v případě léčby podle potřeby maximální doporučenou
dávkou 10 mg.

Podávání tadalafilu 2,5 mg nebo 5 mg jednou denně jak k léčbě erektilní dysfunkce, tak i benigní
hyperplazie prostaty, není doporučeno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a
5.2).

Muži s poruchou funkce jater
K léčbě erektilní dysfunkce tadalafilem podávaným podle potřeby je obvykle je doporučeno užití
dávky 10 mg přípravu Tadalafil Xantis před předpokládanou sexuální aktivitou bez ohledu na příjem
stravy. O bezpečnosti tadalafilu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C klasifikace Child-
Pugh) jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje; v případě předepsání přípravku musí lékař
individuálně a důsledně zvážit poměr prospěchu a rizika. Údaje o podávání dávek vyšších než 10 mg
pacientům s poruchou funkce jater nejsou dostupné.
Podávání tadalafilu jednou denně jak k léčbě erektilní dysfunkce, tak i k léčbě benigní hyperplazie
prostaty nebylo hodnoceno u pacientů s poruchou funkce jater, a proto musí lékař v případě
předepsání přípravku individuálně a důsledně zvážit poměr prospěchu a rizika (viz body 4.4 a 5.2).

Muži s diabetem
U pacientů s diabetem není nutná úprava dávky přípravku.

Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití tadalafilu u pediatrické populace v indikaci léčby erektilní
dysfunkce.

Způsob podání
Přípravek Tadalafil Xantis je dostupný ve formě 2,5 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg potahovaných tablet k
perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.



Tadalafil vykázal v klinických studiích schopnost zesílit hypotenzivní účinek nitrátů, pravděpodobně
kombinovaným působením nitrátů a tadalafilu na metabolické dráze NO/cGMP.
Použití přípravku Tadalafil Xantis u pacientů užívajících organické nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno (viz bod 4.5).

Přípravek Tadalafil Xantis nesmí být používán u mužů s onemocněním srdce, pro které není sexuální
aktivita vhodná.
Lékaři mají pečlivě zvážit riziko srdečních příhod spojených se sexuální aktivitou u pacientů s
preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním.

Do klinických zkoušek nebyli zařazeni pacienti s níže uvedenými kardiovaskulárními chorobami, a
proto je u nich použití tadalafilu kontraindikováno:
- pacienti, kteří prodělali v uplynulých 90ti dnech infarkt myokardu,
- pacienti trpící nestabilní formou anginy pectoris nebo anginózními bolestmi v průběhu
pohlavního styku,
- pacienti se srdečním selháním třídy 2 a závažnějším podle klasifikace New York Heart
Association v posledních 6ti měsících,
- pacienti trpící neléčenými poruchami rytmu, hypotenzí (<90/50 mmHg) nebo neléčenou
hypertenzí,
- pacienti, kteří prodělali v uplynulých 6ti měsících cévní mozkovou příhodu.

Tadalafil Xantis je kontraindikován u pacientů, u kterých došlo ke ztrátě zraku na jednom oku z
důvodu nearteritické přední ischemické neuropatie optiku (NAION), bez ohledu na to, zda ke ztrátě
došlo v souvislosti s předchozím podáváním inhibitorů PDE5 (viz část 4.4).

Současné podávání inhibitorů PDE5, včetně tadalafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potencionálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod
4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby přípravkem Tadalafil Xantis

Diagnóza erektilní dysfunkce nebo benigní hyperplazie prostaty se stanoví na základě anamnézy a
lékařského vyšetření, a určí se možné skryté příčiny dysfunkce dříve, než se zahájí farmakologická
léčba.

Před zahájením jakékoliv léčby erektilní dysfunkce by měl lékař posoudit kardiovaskulární stav
pacienta, protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Tadalafil má
vazodilatační vlastnosti způsobující mírné a přechodné snížení krevního tlaku (viz bod 5.1) a zesiluje
hypotenzivní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

Před zahájením léčby benigní hyperplazie prostaty tadalafilem mají být pacienti vyšetřeni, aby byl
vyloučen karcinom prostaty a podrobně zhodnocen kardiovaskulární stav (viz bod 4.3)

Vyšetření erektilní dysfunkce zahrnuje stanovení její možné příčiny a příslušná léčba se stanoví až po
patřičném lékařském vyšetření. Není známo, zda je Tadalafil Xantis účinný u pacientů, kteří se
podrobili operaci v pánevní oblasti či nervy nešetřící radikální prostatektomii.

Kardiovaskulární systém
V postmarketingovém sledování a/nebo v klinických studiích byly hlášeny závažné kardiovaskulární
příhody, včetně infarktu myokardu, náhlé smrti ze srdeční příčiny, nestabilní angíny pectoris,
komorových arytmií, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, bolesti na hrudi, palpitací


a tachykardií. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody hlášeny, vykazovala již předtím
přítomnost kardiovaskulárních rizikových faktorů. Nelze však definitivně určit, zda byly hlášené
příhody v přímé souvislosti s těmito rizikovými faktory, s tadalafilem, se sexuální aktivitou nebo s
kombinací těchto či dalších faktorů.

U pacientů užívajících současně antihypertenziva může tadalafil vyvolat snížení krevního tlaku. Na
začátku léčby tadalafilem jednou denně je zapotřebí klinické zvážení případné úpravy dávky
antihypertenzivní terapie.

U pacientů užívajících alfa1blokátory může současné podání přípravku Tadalafil Xantis vést u
některých pacientů k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Kombinace tadalafilu s doxazosinem se
nedoporučuje.

Zrak
V souvislosti s podáváním tadalafilu a dalších inhibitorů PDE5 byly hlášeny poruchy zraku a případy
NAION. Analýzy observačních dat naznačují zvýšené riziko akutní NAION u mužů s erektilní
dysfunkcí po epizodní expozici tadalafilu nebo jiným inhibitorům PDE5. Protože to může být
relevantní pro všechny pacienty, kteří jsou vystaveni tadalafilu, pacient má být poučen, aby v případě
náhle vzniklé poruchy zraku přestal Tadalafil Xantis užívat a ihned vyhledal svého lékaře (viz bod
4.3).

Zhoršení sluchu nebo náhlá ztráta sluchu
Po použití tadalafilu byly hlášeny případy náhlé ztráty sluchu. Přesto, že v některých případech byly
přítomny další rizikové faktory (jako věk, diabetes, hypertenze a předchozí historie ztráty sluchu),
mají být pacienti poučeni, aby v případě náhlého zhoršení nebo ztráty sluchu, přestali tadalafil užívat
a vyhledali okamžitou lékařskou pomoc.

Renální poruchy
Z důvodu zvýšené expozice tadalafilu (AUC), omezené klinické zkušenosti a nedostatečné schopnosti
ovlivnit clearance dialýzou, dávkovaní přípravku Tadalafil Xantis jednou denně se nedoporučuje u
pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Jaterní poruchy
O bezpečnosti jednorázového použití tadalafilu u pacientů s těžkou nedostatečností funkce jater (třída
C Child-Pughovy klasifikace) jsou dostupné pouze omezené klinické údaje. Podávání přípravku
jednou denně jak k léčbě erektilní dysfunkce, tak i k léčbě benigní hyperplazie prostaty nebylo
vyhodnoceno u pacientů s jaterní insuficiencí. V případě předepsání přípravku Tadalafil Xantis musí
lékař individuálně a důsledně zvážit poměr prospěchu a rizika.

Priapismus a anatomické deformity penisu
Pacienti s erekcí přetrvávající déle než 4 hodiny mají neodkladně vyhledat lékařskou pomoc. Není-li
léčba priapismu zahájena včas, může nastat poškození tkáně penisu a trvalá ztráta potence.

Přípravek Tadalafil Xantis je třeba používat s opatrností u pacientů s anatomickými deformacemi
penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyronieova choroba) nebo u pacientů trpících
onemocněními, která mohou predisponovat ke vzniku pripapismu (jako je srpková anemie,
mnohočetný myelom nebo leukémie).

Použití s inhibitory CYP3AOpatrnosti je třeba při předepisování přípravku Tadalafil Xantis pacientům užívajícím silné inhibitory
CYP3A4 (ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itraconazol a erythromycin) neboť byla v kombinaci s
těmito léky pozorována zvýšená systémová expozice tadalafilu (AUC) (viz bod 4.5).

Tadalafil Xantis a další přípravky k léčbě erektilní dysfunkce


Bezpečnost a účinnost kombinace tadalafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými formami léčby
erektilní dysfunkce nebyla zjišťována. Pacienti mají být informováni, aby přípravek Tadalafil Xantis v
těchto kombinacích neužívali.

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jak je popsáno níže, interakční studie byly provedeny s dávkou 10 mg a/nebo 20 mg tadalafilu. Na
základě těchto interakčních studií s dávkou pouze 10 mg nelze úplně vyloučit klinicky relevantní
interakce při vyšším dávkování.

Účinky jiných látek na tadalafil

Inhibitory cytochromu PTadalafil je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4. Selektivní inhibitor CYP3Aketokonazol (200 mg denně) zvýšil expozici (AUC) tadalafilu (10 mg) dvojnásobně a Cmax o 15 % v
porovnání s hodnotami AUC a Cmax pro samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denně) zvýšil
expozici (AUC) tadalafilu (20 mg) čtyřnásobně a Cmax o 22 %. Inhibitor proteázy Ritonavir (200 mg
2x denně), který je inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozici (AUC)
tadalafilu (20 mg) dvojnásobně bez změny Cmax. Ačkoli nebyly studovány specifické interakce, některé
inhibitory proteázy jako sachinavir a jiné inhibitory CYP3A4 jako erythromycin, klarithromycin,
itrakonazol a grapefruitová šťáva se mají s tadalafilem používat opatrně, jelikož lze předpokládat, že
budou zvyšovat plazmatické koncentrace tadalafilu (viz bod 4.4). Následkem toho může dojít ke
zvýšení výskytu nežádoucích účinků popsaných v odstavci 4.8.

Transportní proteiny
Úloha transportních proteinů (např. p-glykoproteinu) při distribuci tadalafilu není známa.
Proto existuje potenciál lékových interakcí zprostředkovaných inhibicí transportních proteinů.

Induktory cytochromu PRifampicin, induktor CYP3A4, snížil AUC tadalafilu o 88 %, ve srovnání s hodnotami AUC
samostatně podaného tadalafilu (10 mg). Dá se předpokládat, že tato snížená expozice sníží účinek
tadalafilu, rozsah tohoto snížení účinku není známý. Další induktory CYP3A4 jako fenobarbital,
fenytoin a karbamazepin mohou rovněž snížit plazmatickou koncentraci tadalafilu v plazmě.

Účinky tadalafilu na jiné léky

Nitráty
Tadalafil (5, 10 a 20 mg) vykázal v klinických studiích schopnost posilovat hypotenzivní účinek
nitrátů. Použití přípravku TADALAFIL XANTIS u pacientů používajících organické nitráty v
jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Dle výsledků klinické studie, ve které subjektů užívalo po dobu 7 dní v různých časech denní dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg
sublinguálního nitroglycerinu bylo zjištěno, že interakce přetrvávala po dobu delší než 24 hodin, ale
nebyla již zaznamenána po uplynutí 48 hodin od poslední dávky tadalafilu. U pacienta užívajícího
jakoukoli dávku tadalafilu (2,5 mg – 20 mg), kde se v život ohrožující situaci jeví podání nitrátů z
medicínského hlediska nezbytné, má před podáním nitrátů uplynout od užití poslední dávky přípravku
Tadalafil Xantis alespoň 48 hodin. Za těchto okolností lze nitráty aplikovat, avšak pouze pod přímým
lékařským dohledem a za náležitého monitorování hemodynamických funkcí.

Antihypertenziva (včetně blokátorů kalciového kanálu)
Současné podání doxazosinu (4 a 8 mg denně) a tadalafilu (5 mg denně a 20 mg podaných
jednorázově) zvyšuje významným způsobem účinek tohoto alfablokátoru na snížení krevního tlaku.


Tento efekt přetrvává nejméně dvanáct hodin a může být symptomatický, včetně synkopy. Z tohoto
důvodu se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4).
Ve studiích interakcí provedených na omezeném počtu zdravých dobrovolníků nebyly tyto účinky
hlášeny u alfuzosinu a tamsulosinu. Při použití tadalafilu u pacientů léčených jakýmkoli
alfablokátorem je nicméně zapotřebí zvýšené opatrnosti, zejména u starších pacientů. Léčba má být
zahájena nejmenší dávkou a upravována postupně.

V průběhu klinických farmakologických studií byla zkoumána schopnost tadalafilu zesilovat
hypotenzivní účinek antihypertenziv. Byly zkoumány hlavní skupiny antihypertenziv, zahrnující
blokátory kalciového kanálu (amlodipin), ACE inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu
(enalapril), beta blokátory (metoprolol), thiazidová diuretika (bendrofluazid), a blokátory receptorů
pro angiotensin II (různé typy a dávky, podávané samostatně nebo v kombinaci s thiazidovými
diuretiky, blokátory kalciového kanálu, beta-blokátory, a/nebo alfa-blokátory). Tadalafil (v dávce mg kromě studií s blokátory receptorů angiotensinu II a amlodipinem, kde byla použita dávka 20 mg),
nevykázal s žádnou z těchto skupin jakoukoli klinicky významnou interakci. V jiné
klinickofarmakologické studii byl zkoumán tadalafil (20 mg) v kombinaci s až 4 antihypertenzivy z
různých tříd. U jedinců užívajících vícečetná antihypertenziva byly změny krevního tlaku při
ambulantních kontrolách ve vztahu ke stupni kompenzace hypertenze. Účastníci studie, jejichž
hypertenze byla dobře kontrolována terapií, vykazovali pouze minimální pokles krevního tlaku,
podobný snížení pozorovanému u zdravých osob. U subjektů ve studii, u nichž krevní tlak nebyl
korigován, bylo pozorováno větší snížení krevního tlaku, které však u většiny subjektů nebylo spojeno
s příznaky hypotenze. U pacientů, kteří zároveň užívají antihypertenziva, může tadalafil v dávce mg způsobit snížení krevního tlaku, které (s výjimkou alfa-blokátorů-viz výše) je všeobecně mírné a je
nepravděpodobné, že bude klinicky významné. Rozbor údajů získaných ve fázi 3 klinických studií
rovněž nepotvrdil žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u pacientů užívajících tadalafil
samostatně nebo s antihypertenzivy. Pacienti, kteří užívají antihypertenziva, však mají být náležitě
upozorněni na možné snížení krevního tlaku.

Riocigvát
Preklinické studie ukázaly aditivní účinek kombinace inhibitorů PDE5 s riocigvátem na snížení
systémového krevního tlaku. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát zvyšuje hypotenzivní
účinek inhibitorů PDE5. Ve studované populaci nebyly pozorovány žádné známky příznivého
klinického účinku této kombinace. Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně tadalafilu,
je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory 5-alfa reduktázy
V klinické studii srovnávající podávání tadalafilu 5 mg současně s finasteridem 5 mg a finasteridu mg současně s placebem na zlepšení symptomů BPH nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.
Vzhledem k tomu, že ale nebyla provedena formální studie lékových interakcí hodnotící účinky
tadalafilu a inhibitorů alfa-reduktázy, je nicméně zapotřebí zvýšené opatrnosti při podávání tadalafilu
společně s inhibitory alfa-reduktázy.

Substráty CYP1A2 (např. theofylin)
Při podání tadalafilu 10 mg s theofylinem (neselektivní inhibitor fosfodiesterázy) nebyla v
klinickofarmakologické studii zjištěna žádná farmakokinetická interakce. Jediným
farmakodynamickým účinkem bylo malé (3,5 úderu/min) zvýšení tepové frekvence. Přestože byl tento
účinek slabý a klinicky nevýznamný, mají být při společném podání těchto léčivých přípravků vzat v
úvahu.

Ethinylestradiol a terbutalin
Bylo prokázáno, že tadalafil způsobuje zvýšení biologické dostupnosti ethinylestradiolu po
perorálním podání. Při perorálním podání terbutalinu se dá očekávat podobné zvýšení, avšak klinický
následek tohoto zvýšení je nejistý.

Alkohol


Hladiny alkoholu v krvi (průměrná maximální koncentrace alkoholu v krvi 0,08 %) nebyly ovlivněny
současným podáním tadalafilu (10 mg nebo 20 mg). Kromě toho nebyly pozorovány žádné změny v
koncentraci tadalafilu po 3 hodinách při současném užití s alkoholem. Alkohol byl podáván za
podmínek maximalizujících rychlost jeho vstřebávání (ráno nalačno a bez jídla ještě 2 hodiny po
požití alkoholu).

Tadalafil (20 mg) nezesiloval průměrné snížení krevního tlaku způsobené alkoholem (0,7 g/kg, tj.
přibližně 180 ml 40% alkoholu [vodky] pro 80kg muže) u některých osob však byly pozorovány
posturální závratě a ortostatická hypotenze. Pokud byl tadalafil podán s nižší dávkou alkoholu (0,g/kg), hypotenze nebyla pozorována a výskyt závratí měl podobnou frekvenci jako po alkoholu
samotném. Tadalafil (10 mg) nezesiloval vliv alkoholu na kognitivní funkce.

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem PNepředpokládá se, že by tadalafil vyvolával klinicky významnou inhibici nebo indukci clearance
léčivých přípravků metabolizovaných isoformami CYP450. Studie potvrdily, že tadalafil neinhibuje
ani neindukuje izoformy CYP450 včetně CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a
CYP2C19.

Substráty CYP2C9 (např. R-warfarin)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) neměl žádný klinicky významný účinek na expozici (AUC) S-warfarinu
nebo R-warfarinu (substrát CYP2C9), ani neovlivnil změny protrombinového času vyvolané
warfarinem.

Aspirin
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti způsobené kyselinou
acetylsalicylovou.

Antidiabetika
Specifické interakční studie s antidiabetiky nebyly provedeny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Tadalafil Xantis není indikován k použití u žen.

Těhotenství
Údaje o podávání tadalafilu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani
nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální
vývoj (viz bod 5.3). Podávání přípravku Tadalafil Xantis v těhotenství se z preventivních důvodů
nedoporučuje.

Kojení
Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u zvířat prokázala exkreci tadalafilu do mateřského
mléka.
Nemůže být vyloučeno riziko pro kojené dítě. Přípravek Tadalafil Xantis nemá být používán v
průběhu kojení.

Fertilita
U psů byly pozorovány účinky naznačující poruchu fertility. Dvě následné studie naznačují, že u lidí
je tento účinek nepravděpodobný, ačkoli bylo u některých mužů pozorováno snížení koncentrace
spermií (viz bod 5.1 a 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje



Přípravek Tadalafil Xantis má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přestože
údaje o četnosti výskytu závratí jsou v klinických studiích podobné pro placebo i tadalafil, pacienti
mají znát svoji reakci na přípravek Tadalafil Xantis dříve, než budou řídit motorové vozidlo nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů užívajících tadalafil k léčbě erektilní dysfunkce nebo
benigní hyperplazie prostaty byly bolest hlavy, dyspepsie, bolest zad a bolest svalů, jejichž výskyt
narůstal se zvyšující se dávkou tadalafilu. Hlášené nežádoucí účinky byly přechodné a obvykle mírné
nebo středně závažné. Většina případů bolesti hlavy hlášená při podávání tadalafilu jednou denně byla
v průběhu 10 až 30 dnů od zahájení léčby.

Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků

V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky získané ze spontánních hlášení a z placebem
kontrolovaných klinických studií (celkem 8022 pacientů užívajících tadalafil a 4422 pacientů
užívajících placebo) při podávání podle potřeby a jednou denně v léčbě erektilní dysfunkce a při
podávání jednou denně v léčbě benigní hyperplazie prostaty.

Vyjadřování frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a frekvence není známa (z
dostupných údajů nelze určit).


Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce angioedémPoruchy nervového systému
bolest hlavy závratě 挀癮漀稀歯盡 洀爀瑶楣攀ㄠ
(včetně krvácivých příhod),
synkopa, tranzitorní
ischemické ataky1, migréna2,
epileptické záchvaty2,
př攀挀桯摮⁡洀滩稀椀攀 
Poruchy oka
rozmazané vidění, pocity
灯灩獯瘀慮樀慫漠扯氀敳琀椀 
漀歡 
灯爀畣桹⁺潲滩桯⁰潬攀Ⱐ潴潫 
víček, hyperémie spojivek,
nearteritická přední
ischemická neuropatie
optiku (NAION)2, retinální
vaskulární okluzePoruchy ucha a labyrintu
tinitus náhlá ztráta sluchu
Srdeční poruchy tachykardie, palpitace infarkt myokardu, nestabilní
angina pectoris2,
ventrikulární arytmieCévní poruchy
návaly hypotenze3,
hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy


zduření nosní
猀汩稀湩挀攀 
摹猀灮潥Ⰰ 
数椀獴慸攀 
 
Gastrointestinální poruchy
dyspepsie bolest břich愬⁺瘀爀慣敮Ⰰ 
渀慵稀敡Ⰰ⁧慳琀爀漀敺漀昀慧旡氀渀 
牥晬甀砀 
 
Poruchy kůže a podkožní tkáně
vyrážka kopřivka, Stevensⴀ 
Johnsonův syndrom2,
exfoliativní dermatitida2,
hyperhidróza (pocení) 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
bolest zad, bolest
svalů, bolest
končetin 

Poruchy ledvin a močových cest
hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
prodloužená erekce 灲椀愀灩猀洀甀猬爀瘀敮⁺ 
灥湩猀甬⁨攀洀愀琀潳灥爀洀椀攀 
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
bolest na hrudi1, periferní
edém, únava
faciální edém2, náhlá
srdeční smrtㄬ′ 
⠱) Většina pacientů vykazovala již předtím přítomnost kardiovaskulárních rizikových faktorů (viz
bod 4.4).
(2) Nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketingového sledování nepozorované v placebem
kontrolovaných klinických studiích.
(3) Častěji hlášená, pokud je tadalafil podáván pacientům užívajícím antihypertenziva.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Ve srovnání s placebem byl u pacientů léčených jednou denně tadalafilem hlášený mírně zvýšený
výskyt abnormalit EKG, především sinusové bradykardie. Většina těchto abnormalit EKG nebyla
spojena s výskytem nežádoucích účinků.

Další skupiny populace

Údaje z klinických studií o pacientech starších 65 let užívajících tadalafil k léčbě erektilní dysfunkce
nebo k léčbě benigní hyperplazie prostaty jsou omezené. V klinických studiích tadalafilu podávaného
v případě potřeby k léčbě erektilní dysfunkce, byl průjem častěji hlášen u pacientů starších 65 let. V
klinických studiích tadalafilu 5 mg užívaného jednou denně k léčbě benigní hyperplazie prostaty byly
u pacientů starších 75 let častěji hlášeny závratě a průjem.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování



Ve studiích s jednorázovými dávkami až 500 mg podávanými zdravým dobrovolníkům a s
opakovanými denními dávkami do 100 mg u pacientů byly nežádoucí účinky podobné nežádoucím
účinkům pozorovaným při nižších dávkách.
V případě předávkování jsou nutná podle potřeby standardní podpůrná opatření. Hemodialýza
zanedbatelně ovlivňuje eliminaci tadalafilu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva používaná při poruchách erekce, ATC kód G04BE08.

Mechanismus účinku
Tadalafil je selektivní a reverzibilní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) specifické pro cGMP
(cyklický guanosin-monofosfát). Zatím co při sexuální stimulaci dochází k lokálnímu uvolnění oxidu
dusnatého (NO), inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. Tento
proces vede k uvolnění hladkého svalstva, přítoku krve do tkání penisu, a tím k erekci. Tadalafil je v
léčbě erektilní dysfunkce neúčinný bez sexuální stimulace.

Účinek inhibice PDE5 na koncentraci cGMP v corpus cavernosum je pozorován také v hladkém
svalstvu prostaty, močového měchýře a jejich cévním zásobení. Výsledná relaxace cév zvyšuje
prokrvení, což může být mechanismus, který zlepšuje příznaky benigní hyperplazie prostaty. Tyto
vaskulární účinky mohou být doplněny inhibicí aferentní nervové aktivity močového měchýře a
relaxací hladkého svalstva prostaty a močového měchýře.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá v
hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, krevních destičkách, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší
účinnost na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4 enzymům, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách,
játrech a jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3,
enzymu nacházejícímu se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť
enzym PDE3 se podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDEnež na PDE6, který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž
více než 10 000násobnou účinnost na PDE5 než na PDE7 až PDE10.

Klinická účinnost a bezpečnost
Tadalafil nevyvolal u zdravých osob ve srovnání s placebem žádné významné změny hodnot
systolického a diastolického tlaku vleže (průměrný maximální pokles o 1,6/resp. 0,8 mmHg),
systolického a diastolického tlaku ve stoje (průměrný maximální pokles o 0,2/resp. 4,6 mmHg) ani
významné změny tepové frekvence.

Studie zkoumající vliv tadalafilu na zrak neprokázala ve Farnsworthově-Munsellově testu se odstíny žádnou poruchu barvocitu (modrá/zelená). Tento nález je ve shodě s nízkou afinitou tadalafilu
k PDE6 oproti PDE5. Během všech klinických studií byly změny barevného vidění pozorovány velmi
vzácně (<0,1 %).

U mužů byly provedeny tři studie tadalafilu v dávkách 10 mg (jedna 6ti měsíční) a 20 mg (jedna 6ti
měsíční a jedna 9ti měsíční) denně zaměřené na zhodnocení možného účinku na spermatogenezi. Ve
dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno snížení počtu a koncentrace
spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny se změnami dalších
parametrů jako je motilita, morfologie a hladina folikulostimulačního hormonu.



Erektilní dysfunkce
Ve třech klinických studiích na 1054 pacientech v domácím prostředí bylo hodnoceno časové
rozmezí, ve kterém je tadalafil účinný při podávání v případě potřeby. Tadalafil vykazoval statisticky
významné zlepšení schopnosti erekce a úspěšného pohlavního styku až do 36 hodin po užití
přípravku, stejně jako i zlepšení schopnosti dosažení a udržení erekce pro úspěšný pohlavní styk již
16 minut po podání ve srovnání s placebem.

Ve 12 týdenní studii provedené u 186 pacientů (142 užívajících tadalafil, 44 placebo) se sekundární
erektilní dysfunkcí způsobenou poraněním míchy tadalafil signifikantně zlepšoval erektilní funkci
vedoucí k 48 % podílu úspěšných pokusů o pohlavní styk na subjekt u pacientů užívajících tadalafil
10 nebo 20 mg (flexibilní dávkování, podle potřeby) ve srovnání se 17 % u pacientů užívajících
placebo.

Podávání tadalafilu jednou denně v dávkách 2,5 mg, 5 mg a 10 mg bylo nejprve hodnoceno ve klinických studiích zahrnujících 853 pacientů s poruchami erekce různého stupně (lehké, středně
závažné, těžké) v různé věkové kategorii (od 21 až 82 let) a různých etnických skupin. Ve dvou
primárních studiích účinnosti na vzorku celkové populace byl průměrný podíl úspěšnosti pohlavního
styku 57 a 67 % v případě tadalafilu 5 mg a 50 % v případě tadalafilu 2,5 mg, v porovnání s 31 a 37 %
v případě placeba. Ve studii u pacientů se sekundární erektilní dysfunkcí při diabetu byl průměrný
podíl úspěšnosti pohlavního styku 41 a 46 % v případě tadalafilu 5 mg a tadalafilu 2,5 mg, v
porovnání s 28 % v případě placeba. Většina pacientů v těchto třech studiích měla dobrou odpověď na
předchozí léčbu inhibitory PDE5 užívanými podle potřeby. V následné studii bylo 217 pacientů,
kterým nebyly dříve inhibitory PDE5 podávány, randomizováno do skupiny s podáváním tadalafilu
5mg vs. do skupiny s placebem. Průměrné procento úspěšných pokusů o pohlavní styk na jeden
subjekt hodnocení bylo 68 % u pacientů užívajících tadalafil ve srovnání s 52 % u pacientů
užívajících placebo.

Benigní hyperplazie prostaty
Tadalafil byl hodnocen ve 4 klinických studiích trvajících 12 týdnů a zahrnujících přes 1500 pacientů
se známkami a příznaky benigní hyperplazie prostaty. Zlepšení celkového mezinárodního skóre
prostatických symptomů bylo při podávání tadalafilu 5 mg ve čtyřech studiích -4,8; -5,6; -6,1 a -6,3 ve
srovnání s hodnotami -2,2; -3,6; -3,8 a -4,2 při podávání placeba. Ke zlepšení celkového
mezinárodního skóre prostatických symptomů došlo již během 1. týdne. V jedné z těchto studií, která
zahrnovala jako aktivní komparátor také tamsulosin 0,4 mg, bylo zlepšení celkového mezinárodního
skóre prostatických symptomů při podávání tadalafilu 5 mg, tamsulosinu a placeba -6,3; -5,7 a -4,2.

Jedna z těchto studií hodnotila zlepšení erektilní dysfunkce a známek a příznaků benigní hyperplazie
prostaty u pacientů s oběma těmito stavy. Zlepšení erektilní funkce podle mezinárodního indexu a
zlepšení celkového mezinárodního skóre prostatických syndromů bylo v této studii 6,5 a -6,1 při
podávání tadalafilu 5 mg ve srovnání se 1,8 a -3,8 při podávání placeba. Podíl úspěšných pokusů o
pohlavní styk na subjekt byl 71,9 % u pacientů užívajících tadalafilu 5 mg ve srovnání se 48,3 % u
pacientů užívajících placebo.

Přetrvávání účinku bylo hodnoceno v jedné otevřené pokračující studii, která prokázala, že zlepšení
celkového mezinárodního skóre prostatických symptomů pozorované ve 12. týdnu přetrvávalo až po
dobu 1 roku léčby tadalafilem 5 mg.

Pediatrická populace
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií (DMD), ve
které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331chlapců ve věku 7-14 let s
DMD, kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě
zaslepené období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil


0,6 mg/kg nebo placebo. Tadalafil neprokázal účinnost na zpomalení poklesu chůze, měřeného
pomocí primárního cíle vzdálenosti 6ti minutové chůze (6MWD): průměrná změna stanovená
metodou nejmenších čtverců (LS) ve 48 týdnech byla -51,0 metrů (m) ve skupině s placebem v
porovnání s - 64,7 m ve skupině s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s
tadalafilem 0,6 mg/kg (p = 0,538). Navíc nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz,
provedených v této studii. Celkově byly výsledky bezpečnosti obecně shodné se známým
bezpečnostním profilem tadalafilu a s nežádoucími příhodami (AE) očekávanými u pediatrické
populace s DMD, která dostává kortikosteroidy.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčby erektilní dysfunkce
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Tadalafil se po perorálním podání rychle vstřebává a průměrné maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) je dosaženo průměrně za 2 hodiny po podání. Hodnoty absolutní biologické dostupnosti po
perorálním podání nebyly stanoveny.
Rychlost a rozsah absorpce tadalafilu nezávisí na příjmu potravy, je tedy možné užívat přípravek
Tadalafil Xantis s jídlem i nalačno. Doba podání přípravku (ráno nebo večer) neměla významný
účinek na rychlost a rozsah absorpce.

Distribuce v organismu
Průměrný distribuční objem je přibližně 63 l, což naznačuje distribuci tadalafilu do tkání. 94 %
tadalafilu je při terapeutických koncentracích vázáno na plazmatické proteiny. Vazba na proteiny není
ovlivněna poruchami funkce ledvin.
V ejakulátu zdravých jedinců bylo přítomno méně než 0,0005 % podané dávky.

Biotransformace
Tadalafil je metabolizován převážně isoformou 3A4cytochromu P450 (CYP). Hlavním cirkulujícím
metabolitem je metylkatecholglukuronid. Tento metabolit vykazuje nejméně 13 000krát nižší účinnost
na PDE5 než tadalafil. V pozorovaných koncentracích není proto klinický účinek metabolitu
předpokládán.

Eliminace z organismu
Průměrná orální clearance tadalafilu u zdravých jedinců je 2,5 l/h a průměrný eliminační poločas je
17,5 hodiny.
Tadalafil je vylučován především ve formě neaktivních metabolitů, převážně stolicí (přibližně 61 %
podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 36 % podané dávky).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tadalafilu u zdravých jedinců je ve vztahu k času a dávce lineární. V dávkovém
rozmezí od 2,5 do 20 mg stoupají hodnoty expozice (AUC) proporcionálně s dávkou. Plazmatické
koncentrace rovnovážného stavu jsou dosaženy během 5ti dnů při podávaní jedné dávky denně.

Farmakokinetika stanovená u populace trpící poruchami erekce je shodná s farmakokinetikou u
jedinců bez erektilní dysfunkce.

Zvláštní skupina pacientů

Starší jedinci
Zdraví starší jedinci (65 let a více) vykazovali nižší hodnoty orální clearance tadalafilu, výsledkem
byla o 25 % vyšší expozice tadalafilu (AUC) oproti zdravým jedincům ve věku od 19 do 45 let.
Hledisko věku zde není klinicky signifikantní a nevyžaduje úpravu dávky.



Renální nedostatečnost
V klinickofarmakologických studiích s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 mg až 20 mg) byla
systémová expozice tadalafil (AUC) přibližně dvojnásobná u osob s lehkou (clearance kreatininu až 80 ml/min) nebo středně závažnou (clearance kreatininu 31 až 50 ml/min) renální insuficiencí a
také u dialyzovaných osob v konečném stádiu selhání ledvin. U hemodyalizovaných pacientů byla
Cmax o 41 % vyšší ve srovnání se zdravými subjekty. Hemodialýza zanedbatelně ovlivňuje eliminaci
tadalafilu.

Jaterní nedostatečnost
Hodnota expozice tadalafilu (AUC) při podání dávky 10 mg u pacientů s mírnou a střední poruchou
jaterních funkcí (Child-Pughova klasifikace třída A a B) je srovnatelná s hodnotami u zdravých
jedinců. O bezpečnosti přípravku tadalafilu u pacientů s těžkou nedostatečností funkce jater (třída C
klasifikace Child-Pugh) jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje. Nejsou k dispozici údaje o
podávání tadalafilu jednou denně pacientům s poruchou jaterních funkcí. Pokud je Tadalafil Xantis
předepsán pro podávání jednou denně, musí lékař individuálně a důsledně zvážit poměr prospěchu a
rizika.

Pacienti s diabetem
Hodnota expozice tadalafilu (AUC) u diabetiků byla přibližně o 19 % nižší než AUC u zdravých
jedinců. Tento rozdíl expozice nevyžaduje úpravu dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinická data neprokázala na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity žádná zvláštní rizika pro
člověka.
U potkanů a myší, kterým byla podávána dávka tadalafilu až 1 000 mg/kg/den, nebyly zjištěny
známky teratogenity, embryotoxicity ani fetotoxicity přípravku.
V prenatálních a postnatálních vývojových studiích u potkanů nevyvolávala dávka 30 mg/kg/den
žádný významný účinek. U březích samic potkana byla AUC pro vypočtenou volnou látku přibližně
18ti násobná ve srovnání s AUC u člověka po dávce 20 mg.
Nebyla zjištěna porucha fertility u samců a samic potkana. U psů, kterým byl tadalafil podáván denně
po dobu 6 až 12 měsíců v dávkách 25 mg/kg/den, (tj. nejméně trojnásobně vyšší expozice [rozmezí
3,7-18,6] než u lidí při jednorázové dávce 20 mg) a větších, byla zjištěna regrese epitelu semenných
kanálků, která u některých psů vedla ke snížení spermatogeneze (viz bod 5.1).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Laktóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Natrium-lauryl-sulfát
Hyprolosa
Polysorbát Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Hypromelóza 2910 (E464)
Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E171)


Triacetin
Mastek (E553b)
Žlutý oxid železitý (E172)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr

Balení: 4, 8, 10 14, 20, 28, 30, 50, 60, 80, 84, 90, 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

XANTIS PHARMA LIMITED
Lemesou 5, EUROSURE TOWER,
1st floor, Flat/Office 2112 Nicosia
Kypr


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg. č.: 83/378/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 1.