Synjardy

Synjardy
Výsledky studií bioekvivalence uzdravých jedinců prokázaly, že přípravek Synjardy
a12,5mg/1000mg tablety fixní kombinace je bioekvivalentní společnému podávání odpovídajících
dávek empagliflozinu a metforminu ve formě samostatných tablet.
Podání empagliflozinu/metforminu 12,5mg/1000mg ve stavu sytosti vedlo k9% zmenšení AUC
a28% snížení Cmaxempagliflozinu vporovnání se stavem na lačno. AUC metforminu se zmenšila
o12% a Cmaxse snížila o26% vporovnání se stavem na lačno. Zjištěný vlivstravy na
farmakokinetiku empagliflozinu a metforminu není považován za klinicky významný. Avšak,
vzhledem ktomu, že se doporučuje podávat metformin sjídlem, doporučuje se iupřípravku Synjardy
podávání sjídlem.
Následující stanoviska odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku
Synjardy.
Empagliflozin
Absorpce
Farmakokinetika empagliflozinu byla rozsáhle prozkoumána uzdravých dobrovolníků a upacientů
sdiabetem II.typu. Po perorálním podání byl empagliflozin rychleabsorbován, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací bylo dosaženo vmediánu tmax1,5hodiny po podání. Plazmatické
koncentrace následně klesaly ve dvou fázích, rychlé distribuční fázi a relativně pomalé terminální fázi.
Průměrná plazmatická AUC vustáleném stavu a Cmaxbyly při podávání empagliflozinu 10mg jednou
denně 1870nmol.h/l, respektive 259nmol/l a při podávání empagliflozinu 25mg jednou denně
4740nmol.h/l, respektive 687nmol/l. Systémová expozice empagliflozinu se zvyšovala vzávislosti
na dávce. Farmakokinetické parametry empagliflozinu po jednorázové dávce a vustáleném stavu byly
podobné, což naznačuje lineární farmakokinetiku včase. Mezi zdravými dobrovolníky a pacienty
sdiabetem II.typu nebyly ve farmakokinetice empagliflozinu žádné klinicky významné rozdíly.
Farmakokinetika empagliflozinu 5mg dvakrát denně a empagliflozinu 10mg jednou denně byla
porovnána uzdravých jedinců. Celková expozice empagliflozinu 5mg dvakrát denně byla podobná jako uempagliflozinu 10mg podaného jednou
denně. Jak lze očekávat, podání empagliflozinu 5mg dvakrát denně vedlo vporovnání
sempagliflozinem 10mg jednou denně knižšímu Cmaxa vyšším minimálním koncentracím
empagliflozinu vplazmě Podávání empagliflozinu 25mg po požití stravy svysokým obsahem tuku a kalorií vedlo kmírnému
snížení expozice; AUC se zmenšila opřibližně 16% a Cmaxopřibližně 37% vporovnání se stavem na
lačno. Zjištěný vliv stravy na farmakokinetiku empagliflozinu nebyl považován za klinicky významný
a empagliflozin lze užívat sjídlem nebo bez jídla. Podobné výsledky byly získány, když byly tablety
fixní kombinace Synjardy kalorií.
Distribuce
Na základě analýzy populační farmakokinetiky byl zdánlivý distribuční objem vustáleném stavu
odhadnut na 73,8l. Po perorálním podání roztoku [14C]-empagliflozinu zdravým dobrovolníkům byla
distribuce do červených krvinek přibližně 37% a86% se vázalo na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
Vlidské plazmě nebyly zjištěny žádné významné metabolity empagliflozinu, definované jako nejméně
10% celkového materiálu pocházejícího zléčivého přípravku, přičemž vnejvětším množství se
vyskytovaly tři glukuronidové konjugáty že primární cestou metabolismu empagliflozinu ulidí je glukuronidace uridin-5-difosfát
glukuronosyltransferázami UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 a UGT1AEliminace
Na základě populační farmakokinetické analýzy byl zdánlivý terminální poločaseliminace
empagliflozinu odhadnut na 12,4hodin a zdánlivá clearance po perorálním podání na 10,6l/hodinu.
Variabilita mezi subjekty a reziduální variabilita clearance empagliflozinu po perorálním podání byla
39,1%, respektive 35,8%. Při dávkování jednou denně bylo ustáleného stavu plazmatických
koncentrací empagliflozinu dosaženo pěti dávkami. Vsouladu spoločasem byla vustáleném stavu
zjištěna až 22% akumulace, sohledem na AUC. Po perorálním podání roztoku [14C]-empagliflozinu
zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 96% lékové radioaktivity vyloučeno stolicí polovina lékové radioaktivity vyloučené močí byla nezměněná mateřská léčivá látka.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Upacientů slehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu<30-<90ml/minrespektive 48% vporovnání se subjekty snormální funkcí ledvin. Maximální plazmatické hladiny
empagliflozinu upacientů se středně těžkou poruchou ledvin a selháváním ledvin/ESRD a pacientů
snormální funkcí ledvin byly podobné. Maximální plazmatické hladiny empagliflozinu byly
upacientů slehkou a těžkou poruchou ledvin opřibližně 20% vyšší než usubjektů snormální funkcí
ledvin. Populační analýza farmakokinetiky prokázala, že při snížené clearance kreatininu došlo ke
snížení zdánlivé clearance empagliflozinu po perorálním podání, což vedlo ke zvýšení expozice léčivé
látce.
Porucha funkce jate
Upacientů slehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater dle klasifikace podle
Childa-Pugha se AUC empagliflozinu zvětšila opřibližně 23%, 47%, respektive 75% a Cmax
opřibližně 4%, 23%, respektive 48% vporovnání se subjekty snormální funkcí jater.
Index tělesné hmotnosti
Podle populační farmakokinetické analýzy neměl index tělesné hmotnosti žádný klinicky významný
vliv na farmakokinetiku empagliflozinu. Ztéto analýzy vyplynulo, že AUC byla usubjektů sBMI30,
35, respektive 45kg/m2o5,82%, 10,4%, respektive 17,3% nižší než usubjektů sindexem tělesné
hmotnosti 25kg/mPohlaví
Podle populační farmakokinetické analýzy nemělo pohlaví žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku empagliflozinu.
Rasa
Podle analýzy populační farmakokinetiky byla AUC pacientů asijské rasy sindexem tělesné hmotnosti
25kg/m2o13,5% vyšší než upacientů ostatních rassindexem tělesné hmotnosti 25kg/mStarší pacienti
Podle populační farmakokinetické analýzy neměl věk žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku empagliflozinu.
Pediatrická populace
Pediatrická studie fáze1 hodnotila farmakokinetiku afarmakodynamiku empagliflozinu a25mgfarmakokinetické afarmakodynamické parametry byly konzistentní sparametry zjištěnými
udospělých subjektů.
Metformin
Absorpce
Po perorální dávce metforminu jetmaxdosaženo během 2,5hodin. Absolutní biologická dostupnost
tablety s500mg nebo 850mg metformin-hydrochloridu je uzdravých jedinců přibližně 50-60%.
Neabsorbovaná frakce získaná ze stolice po podání perorální dávky činila 20-30%. Po perorálním
podání je absorpce metforminu saturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce
metforminu je nelineární. Při doporučených dávkách a dávkovacích schématech metforminu je
ustálených plazmatických koncentrací dosaženo do 24 až 48hodin, přičemž tyto obecně dosahují
méně než 1 mikrogram/ml. Vkontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické
koncentrace metforminuJídlo snižuje rozsah a mírně prodlužuje absorpci metforminu. Po podání dávky 850mg
metformin-hydrochloridu byla zjištěna o40% nižší vrcholová plazmatická koncentrace, 25%
zmenšení AUC a35minutové prodloužení doby do maximální plazmatické koncentrace. Klinický
význam těchto poklesů není znám.
Distribuce
Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin vstupuje do erytrocytů. Maximum vkrvi je
nižší než maximum vplazmě a nastává vpřibližně stejnou dobu. Červené krvinky nejspíše představují
sekundární distribuční kompartment. Průměrný distribuční objem Biotransformace
Metformin je vylučován vnezměněné formě močí. Učlověka nebyly identifikovány žádné metabolity.
Eliminace
Renální clearance metforminu je >400ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován
glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky činí zdánlivý terminální eliminační
poločas přibližně 6,5hodiny.
Při snížené funkci ledvin se renální clearance snižuje úměrně ke snížení clearance kreatininu, takže je
prodloužen eliminační poločas, což vede ke zvýšení hladin metforminu vplazmě.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Studie sjednorázovými dávkami: po jednorázových dávkách metformin-hydrochloridu 500mg byl
upediatrických pacientů zjištěn podobný farmakokinetický profil jako uzdravých dospělých.
Studie sopakovanými dávkami: Po podání opakovaných dávek 500mg dvakrát denně pediatrickým
pacientům po dobu 7dnů byla vrcholová plazmatická koncentrace podány opakované dávky 500mg dvakrát denně po dobu 14dnů. Vzhledem ktomu, že se dávka
titruje individuálně dle kontroly glykemie, má toto zjištění malý klinický význam.