Synarel

sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

SYNAREL 2 mg/ml nosní sprej, roztok


2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden mililitr roztoku obsahuje 2 mg nafarelinu (ve formě hydrátu nafarelin-acetátu), což odpovídá sprejovým dávkám.

Pomocné látky se známým účinkem:
Tento přípravek obsahuje 0,01 mg benzalkonium-chloridu v jedné sprejové dávce (0,1 ml na
sprejovou dávku), což odpovídá 0,1 mg/ml.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Nosní sprej, roztok
Čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Synarel je indikován k:
- hormonální terapii endometriózy, včetně potlačení bolesti a zmenšení endometriózních ložisek
- hormonální terapii symptomatických děložních myomů před plánovanou myomektomií nebo
hysterektomií, včetně potlačení klinických příznaků a zmenšení velikosti dělohy a myomů
- terapii centrální formy pubertas praecox (gonadotropin-dependentní pubertas praecox) u dětí
obou pohlaví
- kontrolované ovariální stimulaci před in vitro fertilizací

4.2 Dávkování a způsob podání

Po iniciaci dávkovače každé stisknutí uvolňuje 0,1 ml aerosolu s obsahem 0,2 mg nafarelinu.

Dávkování

Endometrióza:
Podává se jedna sprejová dávka (0,2 mg nafarelinu) do jednoho nosního otvoru 2x denně (celková denní
dávka 0,4 mg). Nosní otvory se střídají. Léčba se zahajuje mezi druhým až čtvrtým dnem menstruačního
cyklu.

V případě, že se nedostaví odpověď na léčbu, dávka se zdvojnásobuje: podává se jedna sprejová dávka
(0,2 mg nafarelinu) do obou nosních otvorů 2x denně (celková denní dávka 0,8 mg nafarelinu). Léčba
trvá šest měsíců.

Symptomatické děložní myomy před plánovanou myomektomií nebo hysterektomií:

Podává se jedna sprejová dávka (0,2 mg nafarelinu) do jednoho nosního otvoru 2x denně (celková denní
dávka 0,4 mg). Nosní otvory se střídají. Léčba trvá tři měsíce.

Centrální forma pubertas praecox (gonadotropin-dependentní pubertas praecox):
Podávají se dvě sprejové dávky (0,4 mg nafarelinu) do každého nosního otvoru 2x denně (celková denní
dávka 1,6 mg). V případě, že se nedostaví odpověď na léčbu při dávce 1,6 mg denně, dávka se může
zvýšit na 3 sprejové dávky (0,6 mg nafarelinu) 3x denně (celková denní dávka 1,8 mg nafarelinu denně).
Nosní otvory se střídají. Léčba trvá do doby, kdy je žádoucí zahájení puberty.

Pravidelné sledování pacientů s centrální formou pubertas praecox je nezbytné pro posouzení odpovědi
pacienta na léčbu a jeho compliance, především během prvních 3-6 měsíců pro ujištění, zda je suprese
funkce systému hypofýza-ovaria rychlá.

Pokud přípravek v doporučených dávkách používají dívky s centrální formou pubertas praecox, může
se v některých případech objevit krvácení ze spádu, většinou během 6 týdnů po zahájení léčby. Potom
by krvácení mělo ustat.

Ovariální stimulace před in vitro fertilizací
Podává se 1-2 sprejové dávky (0,2-0,4 mg nafarelinu) 2x denně, 1 sprejová dávka do jednoho nebo obou
nosních otvorů ráno, 1 sprejová dávka do jednoho nebo obou nosních otvorů večer (celková denní dávka
0,4-0,8 mg). Léčba se zahajuje buď v časné folikulární fázi (2. den cyklu) nebo ve střední luteální fázi
(obvykle 21. den cyklu). Terapie má pokračovat do dosažení útlumu, pokud toho není dosaženo během
12 týdnů, léčba přípravkem Synarel má být přerušena.

Pokud je dosaženo útlumu, začne se současně s přípravkem Synarel podávat gonadotropin do doby
dosažení vhodné fáze folikulárního vývoje, kdy se oba přípravky vysadí a podáním choriového
gonadotropinu se indukuje ovulace.

Způsob podání
Pacient mírně předkloní hlavu, zavede aplikátor do nosního otvoru a stiskne, poté na chvíli zakloní
hlavu. Mezi jednotlivými dávkami se ponechává časový odstup asi půl minuty.

Důležité informace k používání přípravku Synarel

• Z dávkovače má vycházet jemný sprej, který se vytvoří jen po jeho rychlém a silném stlačení. Je
v pořádku, pokud pacient v jemném spreji zpozoruje i větší kapky léku. Pokud však přípravek
Synarel vychází z dávkovače v podobě tenkého proudu tekutiny namísto jemného spreje, nemusí
přípravek Synarel fungovat zcela správně a je třeba, aby se pacient poradil se svým lékárníkem.
• Upozorněte pacienta, aby se ujistil, že očistil nosní aplikátor po jeho iniciaci (při přípravě k prvnímu
použití). Před každým a po každém použití je třeba nosní aplikátor očistit (viz bod 7 v níže uvedených
Instrukcích pro použití). Při nedodržení tohoto pokynu by se mohl nosní aplikátor ucpat a neprošlo
by jím správné množství léku, které má pacient předepsané. Po použití mají vždy být bezpečnostní
svorka a plastový kryt nasazeny zpět na nosní aplikátor, aby se neucpal.
• Dávkovač je nastaven tak, aby aplikoval pevně dané množství léku. Nezáleží na tom, jak silně ho
bude pacient stlačovat.
• Upozorněte pacienta, aby se nesnažil zvětšit malý otvor v nosním aplikátoru. Větším otvorem by
dávkovač podával nesprávnou dávku přípravku Synarel.

Instrukce pro použití

Příprava dávkovače
Než pacient použije přípravek Synarel poprvé, musí dávkovač iniciovat (připravit k použití). Iniciace se
provádí pouze jednou, před prvním použitím.

1. Odstraní se bezpečnostní svorka a sejme se plastový kryt a odloží se stranou. Lahvička se drží dvěma

prsty za “raménka” ve svislé poloze a směrem od sebe a palcem zespodu lahvičky.



2. Dávkovač se připraví k použití několikerým stlačením zespodu nahoru, pevně a rychle, dokud se
nevytlačí všechen vzduch a neobjeví se jemný sprej. Obvykle to vyžaduje asi 5-7 zmáčknutí. Při dalším
používání už tato příprava není nutná. Pokud je dávkovač takto připravován před každým použitím,
plýtvá se léčivem.


3. Po této přípravě se vyčistí nosní aplikátor:

Lahvička se podrží ve vodorovné poloze a konec nosního aplikátoru se omyje teplou vodou a otírá se
přitom prstem nebo čistou měkkou látkou po dobu 15 sekund.




Nosní aplikátor se nesmí čistit ostrými předměty. Mohlo by dojít k uvolnění nesprávné dávky spreje.
Nesmí se snímat dávkovač z lahvičky, protože by došlo k uvolnění natlakování spreje.

Konec nosního aplikátoru se otře čistou měkkou látkou nebo utěrkou.

Použití nosního aplikátoru
1. Před vlastní aplikací se pacient má vysmrkat.



2. Odstraní se bezpečnostní svorka a sejme se plastový kryt z nosního aplikátoru a odloží se stranou.
Lahvička se drží způsobem popsaným výše.





3. Čištění konce nosního aplikátoru. Lahvička se podrží ve vodorovné poloze a konec nosního aplikátoru
se omyje teplou vodou a otírá se měkkou látkou po dobu 15 sekund.



Nosní aplikátor se nesmí čistit ostrými předměty. Mohlo by dojít k uvolnění nesprávné dávky spreje.
Nosní aplikátor se nesmí snímat z lahvičky, protože by došlo k uvolnění natlakování spreje.

Konec nosního aplikátoru se otře měkkou látkou nebo kapesníkem.

4. Pacient předkloní mírně hlavu. Zavede nosní aplikátor do nosu, směrem k zadní vnější straně nosu.
Druhou nosní dírku si ucpe prstem.



5. Stiskne jedenkrát nosní aplikátor a současně lehce nasaje. Jestliže má pacient předepsáno více dávek,
aplikuje další dávku stejným způsobem do druhé nosní dírky.



6. Pacient vyjme nosní aplikátor z nosní dírky, na několik vteřin zakloní hlavu, aby se sprej rozprostřel
v zadní části nosu.




7. Čištění dávkovače. Lahvička se podrží ve vodorovné poloze a konec nosního aplikátoru se omyje
teplou vodou a otírá se prsty nebo měkkou látkou po dobu 15 sekund.



Nosní aplikátor se nesmí čistit ostrými předměty. Mohlo by dojít k uvolnění nesprávné dávky spreje.
Nosní aplikátor se nesmí snímat z lahvičky, protože by došlo k uvolnění natlakování spreje.

Konec nosního aplikátoru se otře měkkou látkou nebo kapesníkem.

Čištění konce nosního aplikátoru před a po použití je důležité proto, aby se zabránilo ucpání konce
aplikátoru a následnému podání špatné dávky léčiva.

8. Na nosní aplikátor se zpět nasadí bezpečnostní svorka a plastový kryt. Toto je důležité, jelikož to
pomáhá chránit konec nosního aplikátoru před ucpáním.




4.3 Kontraindikace

Přípravek Synarel je kontraindikován:
- při hypersenzitivitě na léčivou látku, na gonadotropin-releasing hormon (GnRH) nebo jeho
agonisticky působící analoga, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- při vaginálním krvácení neznámého původu
- v těhotenství
- v období kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V případě vynechání dávky může dojít k ovulaci a eventuálnímu otěhotnění. Pacientky mají proto být
poučeny o nutnosti používat nehormonální antikoncepci. Jestliže pacientka v průběhu léčby otěhotní,
používání přípravku musí být přerušeno a pacientka musí být informována o možných rizicích pro vývoj
plodu či možnosti potratu. Vzhledem k tomu, že v populaci pacientek existuje riziko potratu, není
potvrzena příčinná souvislost s použitím nafarelinu.


Stejně jako u jiných agonistů GnRH jsou v souvislosti s podáváním nafarelinu v kombinaci s
gonadotropinem hlášeny případy ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS). Pacientky léčené
za účelem řízené ovariální stimulace před in vitro fertilizací je třeba pečlivě sledovat. V případě rozvoje
známek OHSS je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.8).

Podobně jako u ostatních léků této skupiny se mohou v průběhu prvních dvou měsíců léčby nafarelinem
objevit ovariální cysty. Často, ale ne vždy, se cysty objevují u pacientek se syndromem polycystických
ovarií. Tyto cysty mohou spontánně vymizet, obvykle mezi čtvrtým až šestým týdnem léčby, v
některých případech je však nutné přerušení léčby nebo i chirurgické řešení.

Pokud se po ukončení léčby opět objeví příznaky endometriózy a fibroidů a uvažuje se o další léčbě
nafarelinem, doporučuje se před znovuzahájením léčby změřit hustotu kostí a přesvědčit se, zda jsou
hodnoty v mezích normy.

Údaje o změnách kostní hustoty u dětí nejsou k dispozici. U dospělých se po 6 měsících podávání
nafarelinu objevilo velmi mírné snížení obsahu minerálů v distálním radiu a druhém metakarpu. Bylo
pozorováno snížení trabekulární kostní hustoty obratlů a celkové hmoty obratlů, v průměru o 8,7 %,
resp. 4,3 %. V období po vysazení přípravku došlo k prakticky úplné obnově kostní hmoty. Celková
kostní hmota obratle, měřená duální fotonovou absorpcí (DPA), poklesla na konci léčby v průměru o
5,9 %. Průměrná celková hmota obratle, měřena DPA šest měsíců po ukončení léčby, byla o 1,4 % nižší
než před zahájením léčby.

Nejsou k dispozici údaje o použití nafarelinu u kontrolované stimulace ovarií u žen s onemocněním
polycystických ovarií, nicméně lze očekávat nadměrnou stimulaci folikulů.

Normální funkce systému hypofýza-ovaria se zpravidla obnoví během 4 až 8 týdnů po ukončení léčby.
Diagnostické testy funkce hypofýzy a ovarií během léčby nafarelinem a v období 4 až 8 týdnů po
ukončení léčby mohou poskytovat nesprávné výsledky.

Jestliže je v průběhu léčby nutné podávání nosních kapek proti zduření nosní sliznice, smí se použít
nejdříve za 30 minut po aplikaci přípravku Synarel (viz bod 4.5).

Kýchání při nebo bezprostředně po aplikaci přípravku může zabránit jeho vstřebání, v takovém případě
je vhodné dávku opakovat.

Přípravek Synarel obsahuje konzervační látku benzalkonium-chlorid.
Benzalkonium-chlorid může způsobit podráždění nebo otok nosní sliznice, zvláště pokud je používán
dlouhodobě.
Je-li podezření na trvalý otok nosní sliznice, je vhodné zvolit přípravek bez konzervační látky. Není-li
takový přípravek dostupný, je vhodné zvážit jiné lékové formy.

U pacientů léčených agonisty GnRH, jako např. nafarelinem, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která
může být i závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu
depresivních symptomů léčeni odpovídajícím způsobem.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S nafarelinem nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie lékových interakcí. Vzhledem k tomu,
že nafarelin je peptid, který je primárně rozkládán peptidázou a nikoli enzymy cytochromu P450, a látka
se při 4 °C váže z 80 % na plazmatické bílkoviny, neočekávají se žádné interakce.

Rýma neovlivňuje nosní vstřebávání nafarelinu. Používání oxymetazolin-hydrochloridu u pacientů
s pereniální rinitidou 30 minut před aplikací nafarelinu snížilo významně rozsah nosní absorpce
nafarelinu (39% snížení AUC0-8h, 49% snížení Cmax) v porovnání s absorpcí zjištěnou u pacientů
s normální nosní sliznicí. Současnému použití přípravků proti zduření nosní sliznice je vhodné zabránit

(viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Bezpečnost nafarelinu během těhotenství nebyla klinicky potvrzena.

Reprodukční studie použití nafarelinu u potkanů prokázaly toxicitu pro plod při dávce 10x vyšší než je
dávka pro člověka. Tato toxicita nebyla pozorována u myší ani u králíků (viz bod 5.3). Při podání během
těhotenství může nafarelin způsobit poškození plodu (viz bod 5.3). Proto je použití nafarelinu během
těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3).

Není známo, zda nafarelin přechází do mateřského mléka. Protože nejsou k dispozici údaje o účincích
nafarelinu na kojence, je kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Synarel nemá vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Zahájení léčby nafarelinem může způsobit přechodné vzplanutí endometriózy a dlouhodobé podávání
může indukovat stav podobný menopauze.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny u 282 dospělých pacientů léčených
nafarelinem s následujícími frekvencemi: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a frekvence není známa (z
dostupných údajů nelze určit).

Dospělí
MedDRA
Třída orgánových systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému časté Hypersenzitivita na lék (bolest na hrudi,
dušnost, pruritus, vyrážka, kopřivka)
Endokrinní poruchy časté Nedostatek estrogenu
Poruchy metabolismu a
výživy
velmi časté Zvýšení tělesné hmotnosti
časté Snížení tělesné hmotnosti
Psychiatrické poruchy velmi časté Emoční labilita/změny nálady, snížení libida
časté Deprese, nespavost, zvýšení libida
Poruchy nervového systému velmi časté Bolest hlavy
časté Parestezie
Cévní poruchy velmi časté Návaly horka
časté Hypertenze, hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
velmi časté Rýma
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
velmi časté Akné, seborea
časté Hirsutismus
méně časté Alopecie
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
velmi časté Myalgie
méně časté Artralgie
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
velmi časté Atrofie prsů, suchost pochvy
časté Falešná menopauza, krvácení z pochvy
méně časté Zvětšení prsů, cysta na vaječníku
není známo Ovariální hyperstimulační syndrom,
endometrióza (zhoršení)

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
velmi časté Edém
Vyšetření časté Snížení kostní hmoty

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny u 155 dětských pacientů léčených nafarelinem
s následujícími frekvencemi: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

Děti
MedDRA
Třída orgánových systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému časté Hypersenzitivita na lék (bolest na hrudi,
dušnost, pruritus, vyrážka, kopřivka)
Psychiatrické poruchy časté Emoční labilita
Cévní poruchy časté Návaly horka
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
časté Rýma
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
časté Akné, hirsutismus, seborea, tělesný zápach
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
časté Zvětšení prsů, výtok nebo krvácení z pochvy

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U zvířat nemělo subkutánní podání až 60násobku doporučené dávky pro člověka (uvedené v μg/kg
tělesné hmotnosti) za následek nežádoucí účinky. Perorálně podaný nafarelin prochází enzymatickým
rozkladem v gastrointestinálním traktu a je tudíž inaktivní.

Léčba předávkování musí být symptomatická a podpůrná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: nafarelin
ATC kód: H01CA02

Nafarelin je silně agonisticky působící analog GnRH. Je-li podán jednorázově, stimuluje uvolňování
hypofyzárních gonadotropinů, luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH), s
následným zvýšením tvorby steroidních hormonů ve vaječnících a varlatech. Na počátku terapie se
mohou přechodně objevit příznaky endometriózy. Při opakovaném podávání stimulační působení
nafarelinu postupně slábne. Denní podávání vede během tří až čtyř týdnů ke snížení sekrece
hypofyzárních gonadotropinů a/nebo jsou secernovány gonadotropiny se sníženou biologickou
účinností s následným potlačením tvorby steroidních pohlavních hormonů. Důsledkem je stav podobný
menopauze. Vývoj sekundárních pohlavních znaků se zastavuje, podélný růst a zrání skeletu se

zpomalují.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po nazálním podání je nafarelin rychle absorbován a přechází do oběhu. Po podání 0,4 mg dosáhne
hladina v plasmě vrcholu za 20 minut, biologický poločas v plasmě je asi 4 hodiny u dospělého, 2,hodin u dětí. Biologická dostupnost po nazálním podání je v průměru 2,8 % (rozmezí od 1,2 % do 5,%). Podávání 0,2 mg až 0,4 mg nafarelinu 2x denně 18 zdravým ženám po dobu 22 dní nevedlo ke
kumulaci léčivé látky.

Přípravky působící dekongesci nosní sliznice, podané 30 minut před aplikací nafarelinu, snižují jeho
absorpci.

V in vitro studiích s krevní plasmou dospělého člověka bylo prokázáno, že 78 – 84 % nafarelinu se váže
na plazmatické bílkoviny, převážně na albuminovou frakci.

Po subkutánním podání 14C-nafarelinu třem subjektům, 44 - 56% celkové radioaktivity bylo vyloučeno
močí, 19 - 44% stolicí. Zhruba 3 % se objevily v moči jako nemetabolizovaný nafarelin. V průměru bylo
zachyceno 83 % podané dávky. Bylo identifikováno 6 metabolitů, jejich biologická aktivita nebyla
zjišťována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obdobně jako u jiných agonistů GnRH, dlouhodobé parenterální podávání vysokých dávek
laboratorním zvířatům vyvolává hyperplazie a neoplazie endokrinních orgánů, včetně předního laloku
hypofýzy (adenom/karcinom) u myší a potkanů, nádory Langerhansových ostrůvků pankreatu, dřeně
nadledvin, varlat a ovarií pouze u potkanů. Metastázy těchto nádorů nebyly pozorovány. Rok trvající
podávání vysokých dávek nafarelinu opicím nevyvolalo nádory ani proliferativní změny. Neexistuje
důkaz kancerogenních účinků analogů GnRH na člověka.

Ve studiích prováděných na bakteriálních a savčích kulturách nebyly zjištěny mutagenní vlastnosti
nafarelinu.

Reprodukční studie na potkanech obojího pohlaví prokázala plnou reverzibilitu potlačení fertility po
ukončení léčby po kontinuálním podávání po dobu 6 měsíců.

Po intramuskulárním podání potkanům v 6. - 15. den březosti v dávce 0,4, 1,6 a 6,4 μg/kg/den (0,6-,
2,5- a 10násobná nazální dávka pro člověka), vykazovaly 4 z 80 plodů ve skupině s nejvyšší dávkou
výrazné abnormality, které se však v opakované studii na potkanech nevyskytly.

Navíc, studie provedené na myších a králících nárůst abnormalit plodu neprokázaly.

U potkanů se projevila zvýšena fetální mortalita v závislosti na dávce a pokles váhy plodu po nejvyšší
dávce.

Tyto efekty na fetální mortalitu u potkanů jsou logickým důsledkem změn hormonálních hladin
způsobených přípravkem.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sorbitol, benzalkonium-chlorid, kyselina octová 96%, čištěná voda, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l
nebo roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l (k úpravě pH)


6.2 Inkompatibility

Nejsou známy.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem. Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá skleněná lahvička potažená PVC, pumpa, nosní adaptér, pojistný kroužek, plastový chránič,
papírový přířez, krabička.

Velikost balení: 4 ml (30 dávek), 8 ml (60 dávek)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Nosní podání.
Aby bylo možné zajistit, že bude podána správná dávka přípravku, je důležité nosní aplikátor po iniciaci
dávkovače (při přípravě k prvnímu použití) očistit. Nosní aplikátor je třeba před a po každém použití
očistit, aby nedošlo k jeho ucpání (viz bod 4.2).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer, spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/059/98-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13.5.1998
Datum posledního prodloužení registrace: 2.12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 11.