Sunitinib xantis

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE
Mechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK (receptor tyrosine kinases), které se podílejí na růstu
tumoru, patologické angiogenezi a metastazující progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako
inhibitor receptorů pro růstový faktor z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární
endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk
(KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3, FLT3), receptoru kolonie
stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial
cell-line derived neurotrophic factor receptor, RET). Primární metabolit vykazoval v biochemických a
buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

20/33
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním
gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich
zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib
netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby imatinibem, která
znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny a v léčbě pacientů s
neresekovatelným pNET.

Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) a zvýšení
přežití u GIST, na přežití bez známek progrese (PFS, progression free survival) a na výskytu objektivní
odpovědi (ORR, objective response rates) u nepředléčeného a/nebo na cytokiny refrakterního MRCC a
na PFS u pNET.

Gastrointestinální stromální tumory
Počáteční, otevřená fáze studie se zvyšující se dávkou byla provedena u pacientů s GIST poté, co
selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby („režim 4/2“).

V této studii byl medián času do progrese (TTP) 34,0 týdnů (95% CI: 22,0, 46,0).

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie sunitinibu fáze 3 byla provedena u
pacientů s GIST , kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby v
průběhu nebo následně po léčbě imatinibem (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii
bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placebem perorálně
jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (pacientů užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo placebo). Primárním hodnoceným cílovým
parametrem této studie byl čas do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) definovaný jako
čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. V době předem specifikované
průběžné analýzy byl medián TTP u sunitinibu 28,9 týdnů (95% CI: 21,3, 34,1) jako výsledek
hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdnů (95% CI: 16,0, 32,1) jako výsledek hodnocení nezávislými
posuzovateli, což bylo statisticky významně déle než hodnota TTP, která byla zaznamenána při užívání
placeba, a to 5,1 týdnů (95% CI: 4,4, 10,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdnů (95% CI:
4,4, 10,0) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli. Rozdíl v celkovém přežití (OS) byl
statisticky příznivější pro pacienty užívající sunitinib [poměr rizika (HR): 0,491; (95% interval
spolehlivosti: 0,290; 0,831)], riziko úmrtí bylo v ramenu placeba dvakrát vyšší než v ramenu léčeném
sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise pro
monitorování dat a bezpečnosti (DSMB, Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve
skupině s placebem byla následně nabídnuta otevřená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v otevřené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně
dostávali placebo.

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie opětovně potvrdila
výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2:

Tabulka 2: Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro GIST
Dvojitě zaslepená léčbaa 
21/33
Medián (95% CI) Poměr rizika Placebo
cross-over
skupina
léčbab Cílový
parametr 
Sunitinib Placebo (95% CI) pⴀ
hodnota 
Primární   
TTP (týdny)
Průběžná 27,3 (16,0;
32,1)
6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233;
0,466)
<0,001 -
Závěrečná 26,6 (16,0;
32,1)
6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244;
0,472)
<0,001 10,4 (4,3;
22,0)
Sekundární  
PFS (týdny)c
Průběžná 24,1 (11,1;
28,3)
6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238;
0,467)
<0,001 -
Závěrečná 22,9 (10,9;
28,0)
6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253;
0,475)
<0,001 -
ORR (%)d
Průběžná 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -
Závěrečná 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0;
17,8)
OS (týdny)e
Průběžná - - 0,491 (0,290;
0,831)
0,007 -
Závěrečná 72,7 (61,3;
83,0)
64,9 (45,7;
96,0)
0,876 (0,679;
1,129)
0,306 -
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = výskyt objektivní odpovědi; OS =
celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese tumoru.
a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci (intent-to-treat population, populace léčená dle původního
léčebného záměru) s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak požadováno
b Výsledky účinnosti od 99 pacientů, kteří přešli po odslepení z ramene s placebem na léčbu sunitinibem. Vstupní
výsledky byly při změně anulovány a analýzy účinnosti byly založené na hodnocení zkoušejícími.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky výskytu objektivní odpovědi (ORR) jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž byla potvrzena odpověď
s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.

Medián celkového přežití (OS, overall survival) u ITT populace byl 72,7 týdnů ve skupině léčené
sunitinibem a 64,9 týdnů ve skupině s placebem (HR: 0.876; 95% CI: 0,679, 1,129; p=0,306). V rámci
této analýzy byli do skupiny s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této skupiny,
kteří následně obdrželi otevřenou léčbu sunitinibem.

Nepředléčený metastazující renální karcinom (MRCC)
Randomizovaná, multicentrická, mezinárodní studie fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
v porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů s nepředléčeným MRCC. Bylo randomizováno
750 pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v opakovaných
6týdenních cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů, po kterých
následuje 2týdenní pauza (režim 4/2) nebo interferon-α podávaný subkutánní injekcí v dávce 3 miliony
jednotek (million units, MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí týden a dále 3krát týdně v po
sobě nenásledujících dnech.

22/33
Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4–46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců
(rozmezí: 0,1–45,6) u léčby interferonem-α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny u
23,7 % pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon-α. Z důvodu
nežádoucích účinků byla léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu-α. K přerušení
léčby došlo u 202 pacientů (54 %) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících interferon-
α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u 98 pacientů (27 %)
užívajících interferon-α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo vyřazení ze studie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala statisticky
signifikantní převahu sunitinibu oproti interferonu-α, v této studii byl medián PFS pro skupinu léčenou
sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem -α; HR byl 0,(95% interval spolehlivosti: 0,320, 0,539, p-hodnota < 0,001). Ostatní cílové parametry zahrnovaly
ORR, celkové přežití (OS, overall survival) a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení bylo
ukončeno po dosažení primárního cílového parametru. V závěrečné analýze byl výskyt objektivní
odpovědi na léčbu jako výsledek hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41 %,
51 %) a v rameni s interferonem-α 12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p<0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem-α. Medián celkového
přežití (OS) byl 114,6 týdnů v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1, 142,9) a 94,9 týdnů v rameni s
interferonem-α (95% CI: 77,7. 117,0) s HR 0,821 (95% CI: 0,673. 1,001; p=0,0510 podle
nestratifikovaného log-rank testu). Celková doba přežití bez progrese (overall PFS) a celkové přežití
(OS), pozorované u ITT populace, která byla vyšetřena základním radiologickým laboratorním
hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro nepředléčený mRCC
Souhrn doby přežití bez progrese (PFS) Sunitinib  
⠀n = 375) 
INFⴀα  
⠀n = 375) 
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala
progrese nebo nezemřel [n (%)]
161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla pozorována
progrese nebo zemřel [n (%)]
214 (57,1) 199 (53,1)
Přežití bez progrese (PFS, týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
p-hodnotaa <0,Souhrn celkového přežití (OS) 
U subjektu hodnocení není známo, zda zemřel
[n (%)]
185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3)
Celkové přežití (OS, týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75% NA (NA, NA) NA (NA, NA)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,23/33
95% CI pro poměr rizika (0Ⰰ㘷㌰㬀 ㄀Ⰰ0013) 
瀀ⴀ桯摮潴愀愀 　Ⰰ〵㄰ 
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů; NA = není k dispozici;
OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
a z dvoustranného log-rank testu

Na cytokiny refrakterní metastazující karcinom ledviny (MRCC)
Studie fáze 2 se sunitinibem byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové
léčbě interleukinem-2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg
sunitinibu perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby
tak, aby byl zachován úplný 6týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl
výskyt objektivní odpovědi (objective response rates, ORR) vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u
solidních tumorů (response evaluation criteria in solid tumor, RECIST).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 36,5 % (95% interval spolehlivosti: 24,7; 49,6) a medián
TTP 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti: 24,0, 46,4).

Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto 6 pacientů
užívalo minimálně jednu 50mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl výskyt objektivní odpovědi (ORR).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response, DR) a celkové
přežití (overall survival, OS).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 35,8 % (95% interval spolehlivosti: 26,8, 47,5). Medián
DR a OS nebyl zatím dosažen.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
(pNET) Podpůrné nezaslepené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 stanovilo účinnost a
bezpečnost podávání sunitinibu 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s
neresekovatelnými pNET. U kohorty 66 pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu,
byla odpověď na léčbu 17% (primární cílový parametr).

Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické hodnocení fáze 3 podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů s
neresekovatelnými pNET.

Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během
předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce
37,5mg jednou denně bez plánované přestávky v terapii (n = 86), nebo placebo (n = 85).

Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění u pacientů, kteří užívali
sunitinib, oproti pacientům, kteří užívali placebo. Dalším cílovým parametrem bylo porovnat celkové
přežití, výskyt objektivní odpovědi na léčbu, výsledky hlášené pacientem a bezpečnost užívání daného
přípravku.

Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné.
Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů,
kteří užívali placebo. Celkem 92 % pacientů z obou skupin mělo jaterní metastázy.
24/33

Použití analog somatostatinu bylo v tomto klinickém hodnocení povoleno.

Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se % pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu
analogy somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu
ve srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců ve skupině, která užívala sunitinib, ve srovnání s
5,5 měsíci ve skupině, která užívala placebo [HR (poměr rizika pro definovanou kohortu k
průměrnému riziku populace): 0,418 (95% CI: 0,263, 0,662) p=0,0001)]; podobné výsledky progrese
onemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST
kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz tabulka 4. HR favorizující použití sunitinibu
byla pozorována u všech podskupin podle hodnocených základních charakteristik včetně počtu
předchozích systémových terapií. Celkově 29 pacientů v rameni sunitinib a 24 v rameni s placebem
nepodstoupilo dříve žádnou systémovou léčbu; mezi těmito pacienty byl HR pro PFS 0,365 (95% CI:
0,156, 0,857), p=0,0156. Podobně u 57 pacientů v rameni se sunitinibem (včetně 28 pacientů s jednou
předcházející systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami)
a 61 pacientů v rameni s placebem (včetně 25 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami), byl HR pro PFS 0,456 (95% CI:
0,264, 0,787), p=0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti
nádoru zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů než ukončení studie byly
léčeny jako případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad/hodnocení léčebného účinku
sunitinibu a podpořila primární analýzu, demonstrující HR 0,507 (95% CI: 0,350, 0,733), p=0,000193.
Pivotní studie u pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé komise pro
sledování léčiv a primární cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejících, obojí mohlo ovlivnit
odhadovaný léčebný efekt.

V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR CT scanů, která podpořila
hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.

Tabulka 4: Účinnost u pNET – výsledky studie fáze Parametr účinnosti Sunitinib  
⠀n = 86) 
Placebo 
⠀n = 85) 
Poměr rizika  
(95%†CI) 
pⴀhodnota 
Přežití bez známek progrese (PFS)
podle hodnocení zkoušejících
[medián, měsíce (95% CI)] 
ᄀⰀ㐀 
(7,4; 19,8)
5,(3,6; 7,4)
0,(0,263; 0,662) 0,0001a
Přežití bez známek progrese (PFS)
[medián, měsíce (95% CI)] podle
hodnocení odpovědi tumoru
založeném na aplikaci RECIST kritérií
na hodnocení tumoru zkoušejícím
12,6
(7,4; 16,9)
5,4
(3,5; 6,0)
0,401
(0,252; 0,640) 0,000066a
Přežití bez známek progrese (PFS)
[medián, měsíce (95% CI)] podle
zaslepené nezávislé centrální revize
hodnocení tumoru
12,6
(11,1; 20,6)
5,8
(3,8; 7,2)
0,315
(0,181; 0,546) 0,000015a
Celkové přežití [5leté sledování]
[medián, měsíce (95% CI)] 
38Ⰰ㘀 
(25Ⰰ㘀㬀 㔶Ⰰ4) 
(代)Ⰰ㄀ 
(16Ⰰ㐀㬀 ㌶Ⰰ8) 
　Ⰰ㜳　 
(0Ⰰ㔰㐀㬀 ㄀Ⰰ057) 　Ⰰ卄㐰愀 
25/33
Výskyt objektivní odpovědi [%, (95%
CI)] 
㤀Ⰰ㌀ 
(3Ⰰ(ᄀ)㬀 ᆬⰀ4) 〠NA 0,0066b
Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů, NA=není k dispozici, pNET=pankreatické neuroendokrinní tumory,
RECIST=kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.
a dvoustranný nestratifikovaný log-rank test
b Fisher’s Exact test

Obrázek 1: PFS analýza ve studii fáze 3 u pNET – Kaplan-Meierův graf


osa x = Čas (měsíce); osa y = Pravděpodobnost přežití bez známek progrese (%);
── Sunitinib (n=86) Medián 11,4 měsíců
------ Placebo (n=85) Medián 5,5 měsíců;
Poměr rizika = 0,42 95% CI (0,26 – 0,66) p = 0,0001
Počet subjektů s rizikem
Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese, pNET = pankreatické
neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíců (95% interval spolehlivosti: 20,6, medián
nedosažen) pro rameno se sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v ramenu s placebem (95% interval
spolehlivosti: 15,5, medián nedosažen) HR: 0,409 (95% interval spolehlivosti: 0,187, 0,894),
p=0,0204] nebyla konečná. V rameni sunitinibu bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba 21 úmrtí.

Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta
léčba sunitinibem v rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem
zbývajícím pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově 59 z pacientů (69,4 %) z ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla určená pro
pacienty po progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie, byli v rameni s
placebem. Data celkového přežití pozorovaná po 5letém sledování v této rozšířené otevřené studii
ukázala HR 0,730 (95% interval spolehlivosti: 0,504, 1,057).
26/33

Výsledky z dotazníku European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire (EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života a 5 oblastí
činností (fyzická, funkční, kognitivní, emoční a společenská) byla u pacientů léčených sunitinibem
zachována ve srovnání s placebem s limitovaným výskytem nežádoucích účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastazujícím, dobře diferencovaným, neresektovatelným
pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze 4 ke zhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sunitinibu.

Sto šest pacientů (kohorta 61 nepředléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších
liniích) podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu
kontinuálního denního dávkování.

Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9;
16,7), tak v nepředléčené kohortě (95% CI: 7,4; 16,8).

Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu 1. fáze s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk: 18 až let) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako
primární diagnózu. V první části studie byla pozorována dávku limitující kardiotioxicita, a proto byla
studie pozměněna, aby vyloučila pacienty s předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím
(včetně antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé části studie zahrnující pacienty s předchozí
protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční toxicitu byl sunitinib všeobecně dobře
snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m2 denně (MTD) v režimu 4/2. Žádný ze subjektů
hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo pozorováno u pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m2 , aniž by se prokázal
jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky přípravku byly celkově podobné účinkům
pozorovaným u dospělých (viz bod 4.8).

Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované
průběžné analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl
ve skupině s HGG 2,3 měsíce a ve skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině s
HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími
účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly v obou skupinách společně pokles počtu neutrofilů (pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]) (viz bod 4.8).

Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve
věku 13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m2 denně a mg/m2 denně, a dostupná publikovaná data (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů s
GIST) prokázaly, že léčba sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %) po
selhání léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacientů se stabilním onemocněním)
nebo de novo / po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze 1/2 bylo
u 3 ze 6 pacientů pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával
neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů
(66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie,
27/33
neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V
publikacích jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3. stupně: únava (2),
gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí účinky
přípravku (včetně anémie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).

Populační farmakokinetická (PK) analýza a farmakokinetická/farmakodynamická (PK/PD) analýza
byla provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat farmakokinetické a klíčové cílové parametry
bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientů s GIST (věk: 6 až 17 let). Tato analýza byla
založena na údajích shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od pediatrických
pacientů se solidními tumory. Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší věk a menší
velikost těla negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska bezpečnosti a
účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn mladším věkem
nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sunitinibem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledviny nebo ledvinné
pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mezoblastického
nádoru ledvin, renálního medulárního karcinomu a rabdomyosarkomu ledviny), (viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sunitinibem u všech skupin pediatrické populace pro léčbu gastroenteropankreatických a
neuroendokrinních tumorů (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a feochromocytomu),
(viz bod 4.2).