Sunitinib vipharm

PK sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory. PK
parametry byly během testování podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak u populace pacientů se všemi
solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí 25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném denním podávání se sunitinib
akumuluje 3- až 4násobně a jeho primární aktivní metabolit 7- až 10násobně. Koncentrace sunitinibu a jeho
primárního aktivního metabolitu v ustáleném stavu jsou dosaženy v průběhu 10-14 dní. Čtrnáctý den je
kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu a jeho aktivního metabolitu 62,9–101 ng/ml, což je cílová
koncentrace predikovaná z preklinických dat, která inhibuje fosforylační receptor in vitro a následně působí
zastavení růstu nádoru či jeho redukci in vivo. Primární aktivní metabolit se podílí z 23 % až 37 % na celkové
expozici. Během testování režimů opakovaných denních podávání či opakovaných dávkovacích cyklů nebyly
pozorovány žádné signifikantní změny v PK sunitinibu či jeho primárního aktivního metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6–12 hodin do dosažení
maximální koncentrace (Tmax) po podání.

Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce
Během studií byla vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické proteiny v
in vitro vzorcích 95 %, resp. 90 % bez zjevné závislosti na koncentraci. Zdánlivý distribuční objem sunitinibu
(Vd) byl velký – 2 230 l, což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené izoformy cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) prokázaly, že
sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky významnou měrou
metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní metabolit
desethylsunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.

Souběžnému podání sunitinibu se silnými induktory či inhibitory CYP3A4 je třeba se vyvarovat, neboť
plazmatické hladiny sunitinibu mohou být změněny (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace
Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů představující % podané dávky. Sunitinib a jeho primární aktivní metabolit byly hlavními složkami identifikovanými v
plazmě, moči a ve stolici a představovaly 91,5 %; 86,4 % resp. 73,8 % radioaktivity ve sloučených vzorcích
v uvedeném pořadí. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a stolici, ale obecně nebyly nalezeny
v plazmě. Celková perorální clearance (Cl/F) byla 34-62 l/hod. Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům
byl eliminační poločas sunitinibu a jeho primárního aktivního desethylmetabolitu přibližně 40–60 hodin a 110 hodin.

26
Souběžné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je v podmínkách in vitro substrátem efluxního transportéru BCRP. Ve studii A6181038 souběžné
podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax, ani AUC sunitinibu,
ani celkového léčiva (sunitinib + metabolit) (viz bod 4.5). V této multicentrické otevřené studii fáze 1/2 byla
zkoumána bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka a protinádorová aktivita sunitinibu v
kombinaci s gefitinibem u subjektů s MRCC. Farmakokinetika gefitinibu (250 mg denně) a sunitinibu (37,mg [kohorta 1, n = 4] nebo 50 mg [kohorta 2, n = 7] denně v režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez léčby) při
souběžném podávání byla hodnocena jako sekundární cíl studie. Změny v PK parametrech sunitinibu neměly
žádný klinický význam a nenaznačovaly žádné mezilékové interakce. Avšak vzhledem k relativně nízkému
počtu subjektů (n = 7 + 4) a středně velké variabilitě mezi pacienty ve farmakokinetických parametrech je
třeba při interpretacích PK mezilékových interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice jednorázové
dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B dle Childa-
Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater
stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií u pacientů s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST > 2,5 x ULN (horní hranice
normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci jaterních metastáz.

Porucha funkce ledvin
Populační PK analýza prokázala, že zdánlivá clearance sunitinibu (Cl/F) nebyla ovlivněna clearance
kreatininu (Clcr) v hodnoceném rozmezí (42–347 ml/min). Systémové expozice po jednotlivé dávce
sunitinibu byly u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) v porovnání se subjekty s
normální funkcí ledvin (Clcr > 80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib a jeho primární metabolit nebyly u
subjektů s ESRD hemodialýzou eliminovány, celkové systémové expozice byly ve srovnání se subjekty s
normální funkcí ledvin nižší o 47 % u sunitinibu a o 31 % u jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
PK analýzy populací na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava počáteční dávky dle tělesné
hmotnosti či stavu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30 % nižší zdánlivou clearance sunitinibu (Cl/F) než muži.
Tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2). Byly dokončeny
populační PK analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů s GIST a solidními tumory a
pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační analýzy kovariát s cílem
vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost nebo celková plocha povrchu těla) a rovněž
dalších kovariát na důležité PK parametry sunitinibu a jeho aktivního metabolitu. Kromě testovaných kovariát
týkajících se věku a velikosti těla byl významnou kovariátou pro clearance sunitinibu věk (čím mladší věk
pediatrického pacienta, tím nižší zdánlivá clearance). Podobně byla významnou kovariátou pro zdánlivou
clearance aktivního metabolitu i plocha tělesného povrchu (čím menší plocha povrchu těla, tím nižší zdánlivá
clearance).

Na základě integrované populační PK analýzy dat shromážděných ze 3 pediatrických studií (2 studií
zabývajících se solidními nádory u pediatrických pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými pacienty s
GIST; věk: 6 až 11 let a 12 až 17 let) byla navíc významnou kovariátou pro zdánlivou clearance sunitinibu a
jeho aktivního metabolitu i výchozí plocha povrchu těla (BSA). Na základě této analýzy se předpokládá, že
dávka přibližně 20 mg/m2 denně u pediatrických pacientů s BSA v rozmezí 1,10 až 1,87 m2 poskytne
27
srovnatelné plazmatické expozice sunitinibu a jeho aktivnímu metabolitu (75 až 125 % AUC) jako dávka mg sunitinibu denně v režimu 4/2 u dospělých s GIST (AUC 1233 ng.h/ml). U studií zabývajících se
pediatrickými pacienty byla počáteční dávka sunitinibu 15 mg/m2 (na základě maximální tolerované dávky
identifikované ve studii fáze 1 s eskalací dávky, viz bod 5.1), přičemž u pediatrických pacientů s GIST byla
zvýšena na 22,5 mg/m2 a následně na 30 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den) v závislosti na
bezpečnosti/toleranci pacienta. U pediatrických pacientů s GIST byla také podle publikované literatury
vypočtená počáteční dávka 16,6 mg/m2 až 36 mg/m2 zvýšena až na 40,4 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku
50 mg/den).