Sunitinib krka

PK sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory. PK
parametry byly během testování podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak u populace pacientů se všemi
solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí 25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou vývoje
plazmatické koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném denním
podávání se sunitinib akumuluje 3- až 4násobně a jeho primární aktivní metabolit 7- až 10násobně.
Koncentrace sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu v ustáleném stavu jsou dosaženy
v průběhu 10-14 dní. Čtrnáctý den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu a jeho aktivního
metabolitu 62,9–101 ng/ml, což je cílová koncentrace predikovaná z preklinických dat, která inhibuje
fosforylační receptor in vitro a následně působí zastavení růstu nádoru či jeho redukci in vivo. Primární
aktivní metabolit se podílí z 23 % až 37 % na celkové expozici. Během testování režimů opakovaných
denních podávání či opakovaných dávkovacích cyklů nebyly pozorovány žádné signifikantní změny
v PK sunitinibu či jeho primárního aktivního metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6–12 hodin do dosažení
maximální koncentrace (Tmax) po podání.

Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce
Během studií byla vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické
proteiny v in vitro vzorcích 95 %, resp. 90 % bez zjevné závislosti na koncentraci. Zdánlivý distribuční
objem sunitinibu (Vd) byl velký – 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené izoformy cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11)
prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky významnou
měrou metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní
metabolit desethylsunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.

Souběžnému podání sunitinibu se silnými induktory či inhibitory CYP3A4 je třeba se vyvarovat, neboť
plazmatické hladiny sunitinibu mohou být změněny (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace
Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů představující
16 % podané dávky. Sunitinib a jeho primární aktivní metabolit byly hlavními složkami
identifikovanými v plazmě, moči a ve stolici a představovaly 91,5 %; 86,4 % resp. 73,8 % radioaktivity
ve sloučených vzorcích v uvedeném pořadí. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a
stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (CL/F) byla 34-62 l/hod. Po
perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl eliminační poločas sunitinibu a jeho primárního
aktivního desethylmetabolitu přibližně 40–60 hodin a 80–110 hodin.


Souběžné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je v podmínkách in vitro substrátem efluxního transportéru BCRP. Ve studii Asouběžné podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax, ani
AUC sunitinibu, ani celkového léčiva (sunitinib + metabolit) (viz bod 4.5). V této multicentrické
otevřené studii fáze 1/2 byla zkoumána bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka a
protinádorová aktivita sunitinibu v kombinaci s gefitinibem u subjektů s MRCC. Farmakokinetika
gefitinibu (250 mg denně) a sunitinibu (37,5 mg [kohorta 1, n = 4] nebo 50 mg [kohorta 2, n = 7] denně
v režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez léčby) při souběžném podávání byla hodnocena jako sekundární
cíl studie. Změny v PK parametrech sunitinibu neměly žádný klinický význam a nenaznačovaly žádné
mezilékové interakce. Avšak vzhledem k relativně nízkému počtu subjektů (n = 7 + 4) a středně velké
variabilitě mezi pacienty ve farmakokinetických parametrech je třeba při interpretacích PK
mezilékových interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice
jednorázové dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
(stupeň A a B dle Childa-Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií u pacientů s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST > 2,5 x ULN (horní hranice
normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci jaterních metastáz.

Porucha funkce ledvin
Populační PK analýza prokázala, že zdánlivá clearance sunitinibu (Cl/F) nebyla ovlivněna clearance
kreatininu (Clcr)v hodnoceném rozmezí (42–347 ml/min). Systémové expozice po jednotlivé dávce
sunitinibu byly u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) v porovnání se subjekty
s normální funkcí ledvin (Clcr > 80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib a jeho primární metabolit nebyly
u subjektů s ESRD hemodialýzou eliminovány, celkové systémové expozice byly ve srovnání se
subjekty s normální funkcí ledvin nižší o 47 % u sunitinibu a o 31 % u jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
PK analýzy populací na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava počáteční dávky dle
tělesné hmotnosti či stavu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30% nižší zdánlivou clearance sunitinibu (Cl/F) než
muži. Tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2). Byly dokončeny
populační PK analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů s GIST a solidními tumory a
pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační analýzy kovariát
s cílem vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost nebo celková plocha povrchu
těla) a rovněž dalších kovariát na důležité PK parametry sunitinibu a jeho aktivního metabolitu. Kromě
testovaných kovariát týkajících se věku a velikosti těla byl významnou kovariátou pro clearance
sunitinibu věk (čím mladší věk pediatrického pacienta, tím nižší zdánlivá clearance). Podobně byla
významnou kovariátou pro zdánlivou clearance aktivního metabolitu i plocha tělesného povrchu (čím
menší plocha povrchu těla, tím nižší zdánlivá clearance).

Na základě integrované populační PK analýzy dat shromážděných ze 3 pediatrických studií (2 studií
zabývajících se solidními nádory u pediatrických pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými
pacienty s GIST; věk: 6 až 11 let a 12 až 17 let) byla navíc významnou kovariátou pro zdánlivou
clearance sunitinibu a jeho aktivního metabolitu i výchozí plocha tělesného povrchu (BSA). Na základě
této analýzy se předpokládá, že dávka přibližně 20 mg/m2 denně u pediatrických pacientů s BSA
v rozmezí 1,10 až 1,87 m2 poskytne srovnatelné plazmatické expozice sunitinibu a jeho aktivnímu
metabolitu (75 až 125 % AUC) jako dávka 50 mg sunitinibu denně v režimu 4/2 u dospělých s GIST

(AUC 1233 ng.h/ml). U studií zabývajících se pediatrickými pacienty byla počáteční dávka sunitinibu
15 mg/m2 (na základě maximální tolerované dávky identifikované ve studii fáze 1 s eskalací dávky, viz
bod 5.1), přičemž u pediatrických pacientů s GIST byla zvýšena na 22,5 mg/m2 a následně na 30 mg/m(nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den) v závislosti na bezpečnosti/toleranci pacienta. U pediatrických
pacientů s GIST byla také podle publikované literatury vypočtená počáteční dávka 16,6 mg/m2 až
36 mg/m2 zvýšena až na 40,4 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den).