Sorafenib zentiva

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX02

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který má jak antiproliferační, tak i antiangiogenní vlastnosti, což
bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Sorafenib
inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez thymu a zároveň


redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných v
nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, a FLT-3) a v cévním systému tumoru
(CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-β). RAF kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco cKIT,
FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-β jsou receptory tyrozinkináz.

Klinická účinnost
Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla studována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem
(HCC) a u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC).

Hepatocelulární karcinom
Studie 3 (studie 100554) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie fáze III, které se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním
karcinomem. Demografické charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve skupině
pacientů léčených sorafenibem a v placebové skupině srovnatelné s ohledem na výkonnostní stav dle
ECOG škály (výkonnostní stav 0: 54 % vs. 54 %; výkonnostní stav 1: 38 % vs. 39 %; výkonnostní
stav 2: 8 % vs. 7 %), TNM klasifikace (stadium I: < 1 % vs. < 1 %; stadium II: 10,4 % vs. 8,3 %;
stadium III: 37,8 % vs. 43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %) a BCLC skóre (stadium B: 18,1 % vs.
16,8 %; stadium C: 81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: < 1 % vs. 0 %).

Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS (celkové přežití) v plánované interim analýze překročila
předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky signifikantně lepší
výsledky OS při léčbě sorafenibem, v porovnání s placebem (HR: 0,69; p = 0,00058, viz tabulka 2).

Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s poruchou funkce jater Child-Pugh B a do studie byl
zařazen pouze jeden pacient s poruchou funkce jater Child-Pugh C.

Tabulka 2: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u pacientů s hepatocelulárním
karcinomem

Parametr účinnosti Sorafenib
(n = 299)
Placebo
(n= 303)
p-hodnota HR
(95% CI)
Celkové přežití
(Overall Survival – OS)
[medián, týdny (95% CI]
46,3
(40,9; 57,9)
34,4
(29,4; 39,4)
0,00058* 0,69
(0,55; 0,87)
Doba do progrese
(Time to Progression – TTP)
[medián, týdny (95% CI] **
24,0
(18,0; 30,0)
12,3
(11,7; 17,1)
0,000007 0,58
(0,45; 0,74)
CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik (sorafenib oproti placebu)
* statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí statistické
významnosti dle O‘Brien Fleming, jejíž hodnota je 0,0077.
** nezávislé radiologické hodnocení

Druhá mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze III (studie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u 226 pacientů s pokročilým
hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji, a na Tchaj-wanu,
potvrdila nálezy získané ve studii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu
(HR(OS): 0,68, p = 0,01414).



Dle předem stanovených stratifikačních faktorů (výkonnostní stav dle ECOG škály, přítomnost nebo
nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření tumoru) byl poměr rizik
ve studii 3 i 4 setrvale příznivější při podávání sorafenibu než při podávání placeba. Explorativní
analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly na začátku studie přítomny
vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek.

Renální karcinom
Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého karcinomu ledvin (RCC, renal cell carcinoma)
byla studována v rámci dvou klinických studií:

Studie 1 (studie 11213) byla fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s karcinomem z jasných
renálních buněk a nízkým nebo středním rizikem dle MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center). Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití bez progrese (PFS –
progression-free survival).

Přibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 (ECOG
performance status = 0), polovina byla byla dle MSKCC v prognostické skupině s nízkým rizikem.

PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím RECIST
kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl 167 dní u
pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů v placebové
skupině (HR = 0,44; 95% interval spolehlivosti: 0,35–0,55; p < 0,000001). Věk, MSKCC prognostická
skupina, ECOG PS a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného účinku.

Předběžná analýza (druhá předběžná analýza) celkového přežití byla provedena u 367 úmrtí z pacientů. Nominální alfa hodnota pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití byl 19,3 měsíců u
pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíci u pacientů v placebové
skupině (HR = 0,77; 95% interval spolehlivosti: 0,63–0,95; p = 0,015). V době této analýzy přešlo
okolo 200 pacientů z placebové skupiny do skupiny sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienyů s metastazujícími malignitami včetně RCC.
Pacienti se stabilním onemocněním léčení sorafenibem byli randomizováni do placebové skupiny
nebo pokračovali v terapii sorafenibem. Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo výrazně delší ve
skupině sorafenibu (163 dní), než ve skupině s placebem (41 dní) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Prodloužení intervalu QT
V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacientů zaznamenáváno měření QT/QTc před léčbou
(výchozí hodnota) a po léčbě. Po jednom 28denním léčebném cyklu, v době nejvyšší koncentrace
sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 ms a QTcF o 9 ± 18 ms ve srovnání s výchozí
hodnotou (placebo). U žádného ze subjektů nebyly nalezeny během EKG monitorování po léčbě
hodnoty QTcB nebo QTcF > 500 ms (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u
všech podskupin pediatrické populace pro karcinom ledvin a karcinom ledvinné pánvičky (kromě
nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mesoblastického nefromu, medulárního
karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvin) a karcinom jater a karcinom intrahepatálních
žlučových cest (kromě hepatoblastomu) (viz bod 4.2).