Somatuline autogel

Farmakoterapeutická skupina: hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga, somatostatin a
analoga.
ATC kód: H01CB
Mechanismus účinku
Lanreotid je oktapeptidový analog přirozeného somatostatinu. Stejně jako somatostatin je lanreotid
inhibitor různých endokrinních, neuroendokrinních, exokrinních a parakrinních funkcí. Lanreotid
vykazuje vysokou vazebnou afinitu k lidským receptorům pro somatostatin (SSTR) 2 a 5, a
redukovanou afinitu k lidským SSTR 1, 3 a 4. Účinek na lidský SSTR 2 a 5 je hlavním mechanismem
účinku zodpovědného za snížení GH. Lanreotid je aktivnější než přirozený somatostatin a prokazuje
delší trvání účinku.

Lanreotid, stejně jako somatostatin, vykazuje všeobecný exokrinní antisekretorický účinek. Snižuje
bazální sekreci motilinu, žaludečního inhibičního peptidu a pankreatického polypeptidu, ale nemá
signifikantní účinek na sekretin nalačno nebo na sekreci gastrinu. Dále snižuje hladiny plasmatického
chromograninu A a močové 5-HIAA (kyselina 5-hydroxyindoloctová) u pacientů s GEP-NETs a
zvýšenými hladinami těchto tumorových markerů.

Lanreotid zjevně snižuje jídlem indukované zvýšení průtoku v arteria mesenterica superior a ve vena
portae. Lanreotid signifikantně snižuje prostaglandinem E1 stimulovanou jejunální sekreci vody,
sodíku, draslíku a chloridu. Lanreotid snižuje hladinu prolaktinu u dlouhodobě léčených pacientů
s akromegalií.

V otevřené studii byl Somatuline Autogel 120 mg podáván každých 28 dní po dobu 48 týdnů 90-ti
dosud neléčeným akromegalickým pacientům s diagnostikovaným hypofyzárním makroadenomem.
Pacienti, u kterých se v průběhu trvání studie očekávala potřeba operace hypofýzy nebo radioterapie,
byli vyloučeni.

Zatímco počet pacientů, kteří dosáhli požadovaných hodnot, nedosáhl statistické významnosti, u pacientů (63% - 95% CI:52% - 73%) bylo v týdnu 48 pozorováno klinicky významné zmenšení
objemu tumoru o ≥ 20%. Zmenšení o méně než 20% bylo získáno u 24/89 pacientů (27%) a zvětšení
objemu tumoru bylo pozorováno u 9/89 pacientů (10%). V týdnu 48 bylo průměrné procentuální
zmenšení objemu tumoru 26,8 %. Při počátečním vyšetření byly hladiny růstového hormonu ≤ 2,5 μg/l
u 13 (14,4%) pacientů a hladiny IGF-1 byly v normálním rozsahu u 1 (1,1%) pacienta.

V týdnu 48 byly hladiny růstového hormonu pod 2,5 μg/l u 77,8% pacientů a hladiny IGF-1 byly
normalizovány u 50 %. Normalizované hladiny IGF-1 se současnou hladinou růstového hormonu pod
2,5 μg/l byly pozorovány u 43,5 % pacientů.
Většina pacientů hlásila zřetelnou úlevu od symptomů akromegalie jako je bolest hlavy (38,7%),
únava (56,5%), nadměrné pocení (66,1%), artralgie (59,7%) a otoky měkkých tkání (66,1%). Snížení
objemu tumoru stejně jako hladin růstového hormonu a IGF-1 bylo pozorováno od 12. až do 48.
týdne. Ze studie byli vyloučeni pacienti, u kterých se v průběhu trvání studie očekávala potřeba
operace hypofýzy nebo radioterapie.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná studie fáze III s fixní
dobou trvání 96 týdnů s přípravkem Somatuline Autogel byla provedena u pacientů
s gastroenteropankreatickými neuroendokrinními tumory za účelem hodnocení antiproliferativního
účinku lanreotidu.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 tak, že dostávali buď Somatuline Autogel 120 mg každých
28 dní (n=101) nebo placebo (n=103). Randomizace byla rozvrstvena dle předchozí terapie při vstupu
a přítomnosti/absenci progrese na počátku podle hodnocení RECIST 1.0 (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors) během 3 až 6 měsíců screeningové fáze.

Pacienti měli metastatické a/nebo lokálně pokročilé inoperabilní onemocnění s histologicky
potvrzeným dobře nebo středně dobře diferencovaným tumorem primárně lokalizovaným v pankreatu
(44,6% pacientů), středním střevě (35,8%), zadním střevě (6,9%) nebo jiné/neznámé primární
lokalizace (12,7%).

69% pacientů s GEP-NETs mělo tumor stupně 1 (G1), definovaný buď indexem proliferace Ki67≤ 2%
(50,5% z celkové populace pacientů) nebo mitotický index < 2 mitózy/10 HPF (18,5% z celkové
populace pacientů) a 30% pacientů s GEP-NETs mělo tumor v nižším rozsahu stupně 2 (G2)
(definováno indexem Ki67> 2% - ≤ 10%). Stupeň nebyl k dispozici u 1% pacientů. Ze studie byli
vyloučeni pacienti s G2 GEP-NETs s vyšším buněčným indexem proliferace (Ki 67 >10% - ≤ 20%) a
G3 GEP neuroendokrinním karcinomem (Ki 67 index > 20%).
Celkově mělo 52,5% pacientů nálož tumoru v játrech ≤10%, 14,5% mělo nálož tumoru v játrech > a ≤25% a 33% mělo nálož tumoru v játrech >25%.

Primárním cílem bylo přežití bez progrese (PFS) měřeno buď jako doba do progrese dle RECIST 1.nebo doba do úmrtí během 96 týdnů od prvního podání léčby. Analýza PFS využila nezávislého
centrálně hodnoceného radiologického hodnocení progrese.

Tabulka 1: Výsledky účinnosti studie fáze III
Medián přežití bez progrese
(týdny)


Poměr rizika
(95% CI)

Snížení rizika
progrese nebo
úmrtí


p-value
Somatuline
Autogel
(n=101 )
Placebo
(n=103 )

> 96 týdnů 72.00 týdnů

(95% CI : 48.57, 96.00)
0.
(0.304, 0.729)
53% 0.
Graf 1- Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese



Příznivý účinek lanreotidu na snížení rizika progrese nebo úmrtí byl konzistentní bez ohledu na
lokalizaci primárního nádoru, nálož tumoru v játrech, předchozí chemoterapii, počátečním Ki67,
stupni tumoru nebo dalších předem specifikovaných vlastnostech jak ukazuje Tabulka 2.

Klinicky relevantní přínos léčby s přípravkem Somatuline Autogel byl pozorován u pacientů s tumory
pankreatu, středního střeva a jiného/neznámého původu, jak bylo v celkové populaci studie. Omezený
počet pacientů s tumory zadního střeva (14/204) přispěl k obtížnosti interpretace výsledků v této
podskupině. Dostupná data naznačovala nulový přínos lanreotidu u těchto pacientů.

Graf 2 – Výsledky Coxovy analýzy proporcionálních rizik proměnných PFS

K přechodu z placeba do otevřené studie se Somatuline Autogelem během prodloužení studie došlo
u 45,6% (47/103) pacientů.

Pediatrická populace
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Somatuline Autogel u všech podskupin pediatrické populace u akromegalie a hypofyzárního
gigantismu (pro informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Evropská agentura pro léčivé
přípravky uvedla gastroenteropankreatické tumory (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu,
fechromocytomu) na seznam třídy výjimek.