Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Sitagliptin Polpharma 25 mg potahované tablety
Sitagliptin Polpharma 50 mg potahované tablety
Sitagliptin Polpharma 100 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje sitagliptini hydrochloridum monohydricum odpovídající sitagliptinum 25 mg
Jedna tableta obsahuje sitagliptini hydrochloridum monohydricum odpovídající sitagliptinum 50 mg
Jedna tableta obsahuje sitagliptini hydrochloridum monohydricum odpovídající sitagliptinum 100 mg
Pomocné látky se známým účinkem: sodík.
Jedna tableta 25 mg, 50 mg, 100 mg obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
25 mg tableta: Světle růžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta.
Průměr tablety: 5,9 – 6,3 mm.
50 mg tableta: Světle oranžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně
a vyražením “50” na druhé straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Průměr tablety: 7,9 – 8,3 mm.
100 mg tableta: Světle hnědá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně
a vyražením “100” na druhé straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Průměr tablety: 9,9 – 10,4 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
U dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu je přípravek Sitagliptin Polpharma indikován ke zlepšení
kontroly glykemie:
v monoterapii:
- u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie a
u kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti.
v dvojkombinační perorální terapii v kombinaci:
- s metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu
samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
- s derivátem sulfonylmočoviny v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání
maximální tolerované dávky derivátu sulfonylmočoviny samotného nezajistí dostatečnou úpravu
glykemie a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.
- s agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPARγ) (tj.
thiazolidindionem), kdy použití agonisty PPARγ je vhodné a kdy úprava stravy a cvičení plus agonista
PPARγ samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie.
v trojkombinační perorální terapii v kombinaci:
- s derivátem sulfonylmočoviny a metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při
dvojkombinační terapii těmito léčivými přípravky nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
- s agonistou PPARγ a metforminem, kdy použití agonisty PPARγ je vhodné a kdy úprava stravy a
cvičení plus dvojkombinační terapie těmito léčivými přípravky neposkytuje dostatečnou kontrolu
glykemie.
Přípravek Sitagliptin Polpharma je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (s
metforminem nebo bez něj), pokud úprava stravy a cvičení plus stabilní dávka inzulinu neposkytují
odpovídající kontrolu glykemie.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávka je 100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v kombinaci s metforminem a/nebo agonistou
PPARγ, je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo agonisty PPARγ a přípravek Sitagliptin Polpharma
podávat souběžně.
Jestliže je přípravek Sitagliptin Polpharma užíván v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo s
inzulinem, pak je možné zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko
hypoglykemie (viz bod 4.4).
Při vynechání dávky přípravku Sitagliptin Polpharma je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient
uvědomí. V jeden den se nesmí užít dvojitá dávka.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace [GFR] ≥ 60 až < 90 ml/min) není
nutno dávku upravovat.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min) není nutno dávku
upravovat.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) je dávka přípravku
Sitagliptin Polpharma 50 mg jednou denně.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 15 až < 30 ml/min) nebo v terminálním stádiu
onemocnění ledvin (ESRD) (GFR < 15 ml/min), včetně těch, kteří vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální
dialýzu je dávka přípravku Sitagliptin Polpharma 25 mg jednou denně. Léčbu lze podávat bez ohledu na
načasování dialýzy.
Protože dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporučuje se před zahájením a pravidelně v průběhu
léčby přípravkem Sitagliptin Polpharma vyšetření funkce ledvin.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Podávání
přípravku Sitagliptin Polpharma pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je třeba
opatrnost (viz bod 5.2).
Nicméně protože je sitagliptin primárně eliminován ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha
funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.
Starší pacienti
Dávku není nutno podle věku nijak upravovat.
Pediatrická populace
Sitagliptin nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné
účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Sitagliptin nebyl hodnocen
u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.
Způsob podání
Přípravek Sitagliptin Polpharma lze užívat spolu s jídlem nebo bez něj.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.(viz body 4.4 a 4.8).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecně
Přípravek Sitagliptin Polpharma se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě
diabetické ketoacidózy.
Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno poučit o
charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha. Po vysazení sitagliptinu
(s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně byly hlášeny velmi vzácné
případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu se
musí přípravek Sitagliptin Polpharma a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní
pankreatitida potvrzena, přípravek Sitagliptin Polpharma nesmí být znovu nasazen. U pacientů s
pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.
Hypoglykemie při kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky
V klinických hodnoceních přípravku Sitagliptin Polpharma jako monoterapie a jako součásti kombinované
léčby s léčivými přípravky, o nichž není známo, že by jejich podávání vedlo k hypoglykemii (tj. metformin
a/nebo agonista PPARγ), byla četnost hlášených hypoglykemií navozených sitagliptinem podobná četnostem
u pacientů užívajících placebo. Byla pozorována hypoglykemie, pokud byl sitagliptin používán v kombinaci
s inzulinem nebo derivátem sulfonylmočoviny. Ke snížení rizika hypoglykemie lze tudíž zvážit podávání
nižších dávek derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Sitagliptin se vylučuje ledvinami. K dosažení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u
pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují
hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, doporučuje nižší dávkování (viz body 4.2 a 5.2). Při zvažování
použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky použití takového
antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce.
Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevens- Johnsonova syndromu.
Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby, několik hlášení se vyskytlo po
první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci, užívání přípravku Sitagliptin
Polpharma je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody a zahájit jinou léčbu diabetu.
Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní pemfigoid.
Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Sitagliptin Polpharma se má vysadit.
Sodík
Sitagliptin Polpharma obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky jiných léků na sitagliptin
Dále popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při podávání sitagliptinu je
nízké.
Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym CYP3Aza přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin, hraje metabolismus včetně cesty CYP3A4 pouze
malou roli v clearance sitagliptinu. Metabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci sitagliptinu v souboru
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin (ESRD). Z tohoto
důvodu je možné, že účinné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin)
by mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD.
Účinky účinných inhibitorů CYP3A4 v souboru pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii
hodnoceny.
Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transporter organických
aniontů - 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován probenecidem,
avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Současné podávání inhibitorů OATnebylo in vivo hodnoceno.
Metformin: Současné opakované podávání metforminu v dávce 1 000 mg dvakrát denně spolu se
sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné změně
farmakokinetiky sitagliptinu.
Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným inhibitorem p-
glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné 100mg dávky sitagliptinu a
jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptinu přibližně o 29 % a Cmax
sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly považovány za klinicky
významné. Nedošlo k významné změně renální clearance sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů p-
glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.
Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin: Sitagliptin měl malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu. Při podávání digoxinu v dávce 0,mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v plazmě zvýšila v
průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Nedoporučuje se žádná úprava dávky digoxinu.
Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu by měli být sledováni v případě, že se sitagliptin a digoxin
podávají současně.
Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických studiích
neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu,
rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy velmi nízké tendence k
vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým kationtovým transportérem
(organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
K dispozici není dostatek údajů o podávání sitagliptinu těhotným ženám. Studie se zvířaty prokázaly
reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se Sitagliptin Polpharma nesmí během
těhotenství užívat.
Kojení
Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie se zvířaty prokázaly
vylučování sitagliptinu do mateřského mléka. Během kojení se Sitagliptin Polpharma nesmí užívat.
Fertilita
Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby sitagliptinem na fertilitu samců
ani samic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Sitagliptin Polpharma nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat
stroje. Při řízení nebo obsluze strojů by však mělo být přihlédnuto k tomu, že byly hlášeny závrať a ospalost.
Kromě toho musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud se přípravek Sitagliptin Polpharma
používá v kombinaci se sulfonylmočovinou nebo s inzulinem.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci se
sulfonylmočovinou a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7 až 13,8 % u derivátů sulfonylmočoviny,
9,6 % u inzulinu) (viz bod 4.4).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny dále (Tabulka 1) podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
Tabulka 1. Frekvence výskytu nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných klinických
studiích se sitagliptinem v monoterapii a po uvedení přípravku na trh
Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenie Vzácné
Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí*,†
Četnost není známa
Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie† Časté
Poruchy nervového systému
bolest hlavy Časté
závrať Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc* Četnost není známa
Gastrointestinální poruchy
zácpa Méně časté
zvracení* Četnost není známa
akutní pankreatitida*,†, ‡ Četnost není známa
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida*,†
Četnost není známa
Poruchy kůže a podkožní tkáně
pruritus* Méně časté
angioedém*,† Četnost není známa
vyrážka*,† Četnost není známa
urtikarie*,† Četnost není známa
kožní vaskulitida*,† Četnost není známa
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova
syndromu*,†
Četnost není známa
bulózní pemfigoid* Četnost není známa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
artralgie* Četnost není známa
myalgie* Četnost není známa
bolest zad* Četnost není známa
artropatie* Četnost není známa
Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin* Četnost není známa
akutní selhání ledvin* Četnost není známa
*Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Popis vybraných nežádoucích účinků
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na
kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených sitagliptinem nebo častěji
zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na
kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji u pacientů léčených sitagliptinem (nedosahující
5% hranici, ale objevující se s četností vyšší o 0,5 % u sitagliptinu než v kontrolní skupině) zahrnovaly
osteoartritidu a bolest končetin.
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu s jinými
antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto nežádoucí účinky
zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a metforminem),
chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez něj)), nevolnost a zvracení (časté v
kombinaci s metforminem), nadýmání (časté v kombinaci s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu (časté
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a metforminem), periferní edém (časté v kombinaci s
pioglitazonem nebo v kombinaci s pioglitazonem a metforminem), somnolenci a průjem (méně časté v
kombinaci s metforminem) a sucho v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu)).
Pediatrická populace
V klinických studiích se sitagliptinem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku od 10 do
17 let byl profil nežádoucích účinků srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých.
Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala v populaci
všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně,
pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a 7 339 pacientů léčených placebem.
V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na
kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se
sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin a/nebo
derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem a 2,5 % u
pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo derivát
sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem a 0,7 %
u pacientů s placebem.
Incidence případů pankreatidy potvrzených posouzením byla 0,3 % u pacientů se sitagliptinem a 0,2 %
u pacientů s placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48,
100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až mg sitagliptinu. Minimální zvýšení QTc, nepovažované za klinicky významné, bylo pozorováno v jedné
studii se sitagliptinem v dávce 800 mg. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií žádné zkušenosti.
Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do 600 mg za den podávaných po
dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až 28 dní pozorovány žádné na dávce
závislé nežádoucí účinky.
V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit nevstřebanou látku
z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení elektrokardiogramu) a v případě potřeby
zavést podpůrnou léčbu.
Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se přibližně během 3 – 4hodinové dialýzy z
organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná delší dialýza, lze
o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), ATC
kód: A10BH01.
Mechanismus účinku
Sitagliptin Polpharma patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl
peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku může být
zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony včetně
glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze dependentního
inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a jejich koncentrace se v reakci na
jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci
glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP
syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými signálními dráhami
zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo
inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při
vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání glukozy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci
glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu
vedou ke snížení produkce glukózy játry s výsledným poklesem koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-a GIP jsou závislé na glukóze, a to tak, že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není stimulace
uvolňování inzulinu ani potlačování sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí,
že stimulace uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že
GLP-1 neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je
omezován enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů.
Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické
koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných inkretinů zvyšuje sitagliptin
uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy. U diabetiků 2. typu
s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k nižším hodnotám hemoglobinu
A1c (HbA1c) a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle. Glukózo-dependentní mechanismus
sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů sulfonylmočoviny, která zvyšuje sekreci inzulinu i při
nízké koncentraci glukózy, a může tak u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců
způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v
terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.
Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního GLP-1,
zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou měrou. Současné
podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, nikoli
však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.
Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu (viz Tabulka 2).
Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii. Podávání
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné trvající 18 týdnů a
druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c, koncentrací glukózy v plazmě
nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle (PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo
pozorováno zlepšení hodnot náhradních ukazatelů funkce beta-buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model
Assessment-β), poměru proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým
odběrem vzorků (frequently-sampled meal tolerance test). Zjištěný výskyt hypoglykemie u pacientů
užívajících sitagliptin byl podobný jako u placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke
zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u
pacientů užívajících placebo.
Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem a
jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání s
placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání s výchozími
hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem. V těchto studiích
byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených hyperglykemií.
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu v kombinaci s
metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu a metforminu
poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem zaznamenali v porovnání
s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání sitagliptinu k
pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Změny výchozích hodnot
tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem
podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů) s
metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla průměrná
denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící)
byla průměrná dávka 44,3 U/den. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických
parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.
Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát denně v
kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání s každou s terapií
samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a
metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů na
sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie
byla ve všech léčebných skupinách podobná.
Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované léčby*
Studie Střední hodnota
výchozí hladiny
HbA1c (%)
Střední hodnota změny
oproti výchozí hladině
HbA1c (%)†
Dle placeba korigovaná
střední hodnota změny
HbA1c (%)†
(95 % interval
spolehlivosti)
Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg jednou denně§
(N= 193)
8,0 -0,5 -0,6‡
(-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg jednou denně‖
(N= 229)
8,0 -0,6 -0,8‡
(-1,0, -0,6)
Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný
ke stávající léčbě metforminem‖
(N=453)
8,0 -0,7 -0,7‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný
ke stávající léčbě pioglitazonem‖
(N=163)
8,1 -0,9 -0,7‡
(-0,9, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný
ke stávající léčbě glimepiridem‖
(N=102)
8,4 -0,3 -0,6‡
(-0,8, -0,3)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný
ke stávající léčbě glimepiridem +
metforminem‖
(N=115)
8,3 -0,6 -0,9‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidán
ke stávající léčbě pioglitazonem +
metforminem#
(N=152)
8,8 -1,2 -0,7‡
(-1,0, -0,5)
Zahajovací léčba (dvakrát denně) ‖:
Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg
(N=183)
8,8 -1,4 -1,6‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)‖:
Sitagliptin 50 mg + metformin 1,000 mg
(N=178)
8,8 -1,9 -2,1‡
(-2,3, -1,8)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidán
ke stávající léčbě inzulinem (+/-
metformin)‖
(N=305)
8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶
(-0,7, -0,4)
* Populace všech léčených pacientů (analýza záměru léčit (intention-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před
antihyperglykemickou léčbou a na výchozí hodnotu.
‡ p<0.001 porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.
§ HbA1c (%) v 18. týdnu.
‖ HbA1c (%) ve 24. týdnu.
# HbA1c (%) ve 26. týdnu.
¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při Návštěvě (ano/ne), inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě
působící]), a výchozí hodnota. Interakce podle strata léčby (používání metforminu a inzulinu) nebyly
významné (p > 0,10).
Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti
a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (N = 528) v porovnání s metforminem (N = 522) u
pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy a cvičení a neléčených antidiabetiky
(neléčeni po dobu alespoň 4 měsíců). Střední hodnota dávky metforminu byla přibližně 1 900 mg za den.
Snížení HbA1c ze střední hodnoty výchozích hodnot 7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u
metforminu (analýza skupiny léčené dle protokolu – Per Protocol Analysis). Celková incidence
gastrointestinálních nežádoucích účinků považovaných za související s léčivem u pacientů léčených
sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů léčených metforminem. Incidence hypoglykemie
nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná (sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). V obou skupinách
došlo k poklesu tělesné hmotnosti z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin -1,9 kg).
Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu
(derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených metforminem v
monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota použité dávky glipizidu
ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s přibližně 40 % pacientů, kteří vyžadovali dávku
glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné účinnosti ukončilo více
pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední
hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám, zatímco u pacientů léčených glipizidem
došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 oproti +1,1 kg). V této studii byl poměr proinzulinu k
inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem a zhoršen u
léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) byla významně nižší než
ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit inzulin
šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu glargin s
metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. Výchozí hodnota
HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou
dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukózy nalačno získaných z testů krve odebrané z prstu. Ve 24.
týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u
pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem
nebo bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s
metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence
hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) a
36,8 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj). Rozdíl byl způsoben
především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů
hypoglykemie (9,4 versus 19,1 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace
< 50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,76 % u sitagliptinu a -
0,64 % u glipizidu (analýza pacientů dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol Analysis)). V této
studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně obecně podobný
profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší, než ve skupině léčené
glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud jde o změnu výchozí tělesné
hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).
Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den byla
provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení
výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu V této studii byl profil účinnosti a
bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných
studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie se mezi léčenými
skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,3 %; glipizid, 10,8 %).
V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo 50 mg jednou
denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední hodnoty snížení HbA1c (sitagliptin -
0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) obecně podobné jako u jiných
studií monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.2).
Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi 6,5 %
a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin (7 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny
HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být
zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s
poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem a
placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001. Primární složený kardiovaskulární cíl byl první
výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo
hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt
kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt
jednotlivých složek primárního složeného cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.
Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s běžnou
léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných kardiovaskulárních
nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).
Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů
Sitagliptin 100 mg Placebo
N (%)
Incidence na
paciento-
roků*
N (%)
Incidence na
paciento-
roků*
Hazard Ratio
(95% CI)
p-hodnota†
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7,332 7,339
Primární
složený cíl
Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu,
nefatální cévní
mozková příhoda
nebo
hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris)
839 (11,4)
4,
851 (11,6)
4,
0,98 (0,1,08)
<0,Sekundární
složený cíl
(Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu
nebo nefatální
cévní mozková
příhoda)
745 (10,2)
3,
746 (10,2)
3,
0,99 (0,1,10)
<0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární
úmrtí
380 (5,2)
1,
366 (5,0)
1,
1,03 (0,1,19)
0,Každý infarkt
myokardu (fatální
i nefatální)
300 (4,1)
1,
316 (4,3)
1,
0,95 (0,1,11)
0,Každá cévní
mozková příhoda
(fatální i
nefatální)
178 (2,4)
0,
183 (2,5)
0,
0,97 (0,1,19)
0,Hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris
116 (1,6)
0,
129 (1,8)
0,
0,90 (0,1,16)
0,Úmrtí z jakékoli
příčiny
547 (7,5)
2,
537 (7,3)
2,
1,01 (0,1,14)
0,Hospitalizace pro
srdeční selhání‡
228 (3,1)
1,
229 (3,1)
1,
1,00 (0,1,20)
0,
* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého
období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu
non-inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-
hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení
studie.
Pediatrická populace
Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu, kteří
nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 6,5 % do 10 %) nebo
užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 7 % do 10 %). Pacienti byli
randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin 100 mg jednou denně nebo placebo po dobu
20 týdnů.
Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla po
20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n=95) bylo 0,0 %
ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je rozdíl o -0,2 % (95% CI: -0,7; 0,3). Viz bod
4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Následně po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán, s
vrcholem plazmatické koncentrace (median Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC sitagliptinu
v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá vliv na farmakokinetiku, lze
přípravek Sitagliptin Polpharma užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Hodnota AUC v plazmě rostla v
závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro Cmax a C24hod (Cmax rostlo rychleji než hodnota
dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota dávky).
Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu zdravým
dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký
(38 %).
Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně důležitou
cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.
Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě
metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se, že by
přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že hlavním
enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.
Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2Cnebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.
Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se přibližně
100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %). Zdánlivý
terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodin. Sitagliptin se při
opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování ledvinami představovala přibližně
350 ml/min.
Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem lidského
transportéru organických aniontů (human organic anion transporter-3, hOAT-3), který se může podílet na
vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven.
Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na zprostředkovávání vylučování
sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost vylučování
sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin není substrátem pro OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2 transportéry. In
vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo p-glykoprotein (až do 250 μM) zprostředkující
transport v terapeuticky důležitých plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv
na plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-
glykoproteinu.
Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2.
typu.
Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené dávky
sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s normálními
zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou
funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl prostřednictvím populačních
farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů
s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (včetně ESRD). Ve
srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně 1,2krát
vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a přibližně 1,6krát vyšší u
pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min). Protože zvýšení tohoto rozsahu
nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.
Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min), včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z
organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky).
K dosažení podobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u
pacientů s GFR < 45 ml/min doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre ≤ 9) není nutno dávku
přípravku Sitagliptin Polpharma upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre
> 9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami,
nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu nějak ovlivňovala.
Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a II
neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci byly u
starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně o 19 %.
Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována u
pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu upravená
na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty s diabetem 2. typu
užívajícími 100 mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při srovnání s dospělými
pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg.U pediatrických pacientů ve
věku < 10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.
Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není nutná.
Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických údajů z
populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný
vliv.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší než je
expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při 19násobné expozici u člověka. Ve 14týdenní
studii u potkanů byl abnormální vývoj řezáků pozorován u potkanů při expozici 67krát vyšší než je hodnota
v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto
zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují
neurální toxicitu, jako dýchání s otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita
a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při
dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc
histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu
nebyl zjištěn při expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.
V preklinických studiích se neprokázala genotoxicita sitagliptinu. U myší neměl sitagliptin kancerogenní
účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů při systémové
expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů hepatotoxicita koreluje s
indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů nejspíše důsledkem chronické
jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému prostoru z hlediska bezpečnosti (19násobek
hodnoty bez negativního účinku) nejsou tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.
U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny žádné
nežádoucí účinky na plodnost.
Ve studii vývoje před narozením a po narození u potkanů nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.
Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s podáváním látky potomkům potkanů při úrovni systémové
expozice 29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována při více než
29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velkému rozsahu z hlediska bezpečnosti
nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve značném
množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma: 4:1).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulóza
hydrogenfosforečnan vápenatý
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
koloidní bezvodý oxid křemičitý
natrium-stearyl-fumarát
Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
Makrogol mastek
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry Al/PVC/PVDC ve vnějším obalu.
Balení po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Sitagliptin Polpharma 25 mg potahované tablety: 18/221/20-C
Sitagliptin Polpharma 50 mg potahované tablety: 18/222/20-C
Sitagliptin Polpharma 100 mg potahované tablety: 18/223/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 2. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
22. 10.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Sitagliptin Polpharma 25 mg potahované tablety
Sitagliptin Polpharma 50 mg potahované tablety
Sitagliptin Polpharma 100 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje sitagliptini hydrochloridum monohydricum odpovídající sitagliptinum 25 mg
Jedna tableta obsahuje sitagliptini hydrochloridum monohydricum odpovídající sitagliptinum 50 mg
Jedna tableta obsahuje sitagliptini hydrochloridum monohydricum odpovídající sitagliptinum 100 mg
Pomocné látky se známým účinkem: sodík.
Jedna tableta 25 mg, 50 mg, 100 mg obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
25 mg tableta: Světle růžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta.
Průměr tablety: 5,9 – 6,3 mm.
50 mg tableta: Světle oranžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně
a vyražením “50” na druhé straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Průměr tablety: 7,9 – 8,3 mm.
100 mg tableta: Světle hnědá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně
a vyražením “100” na druhé straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Průměr tablety: 9,9 – 10,4 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
U dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu je přípravek Sitagliptin Polpharma indikován ke zlepšení
kontroly glykemie:
v monoterapii:
- u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie a
u kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti.
v dvojkombinační perorální terapii v kombinaci:
- s metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu
samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
- s derivátem sulfonylmočoviny v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání
maximální tolerované dávky derivátu sulfonylmočoviny samotného nezajistí dostatečnou úpravu
glykemie a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.
- s agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPARγ) (tj.
thiazolidindionem), kdy použití agonisty PPARγ je vhodné a kdy úprava stravy a cvičení plus agonista
PPARγ samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie.
v trojkombinační perorální terapii v kombinaci:
- s derivátem sulfonylmočoviny a metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při
dvojkombinační terapii těmito léčivými přípravky nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
- s agonistou PPARγ a metforminem, kdy použití agonisty PPARγ je vhodné a kdy úprava stravy a
cvičení plus dvojkombinační terapie těmito léčivými přípravky neposkytuje dostatečnou kontrolu
glykemie.
Přípravek Sitagliptin Polpharma je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (s
metforminem nebo bez něj), pokud úprava stravy a cvičení plus stabilní dávka inzulinu neposkytují
odpovídající kontrolu glykemie.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávka je 100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v kombinaci s metforminem a/nebo agonistou
PPARγ, je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo agonisty PPARγ a přípravek Sitagliptin Polpharma
podávat souběžně.
Jestliže je přípravek Sitagliptin Polpharma užíván v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo s
inzulinem, pak je možné zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko
hypoglykemie (viz bod 4.4).
Při vynechání dávky přípravku Sitagliptin Polpharma je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient
uvědomí. V jeden den se nesmí užít dvojitá dávka.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace [GFR] ≥ 60 až < 90 ml/min) není
nutno dávku upravovat.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min) není nutno dávku
upravovat.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) je dávka přípravku
Sitagliptin Polpharma 50 mg jednou denně.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 15 až < 30 ml/min) nebo v terminálním stádiu
onemocnění ledvin (ESRD) (GFR < 15 ml/min), včetně těch, kteří vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální
dialýzu je dávka přípravku Sitagliptin Polpharma 25 mg jednou denně. Léčbu lze podávat bez ohledu na
načasování dialýzy.
Protože dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporučuje se před zahájením a pravidelně v průběhu
léčby přípravkem Sitagliptin Polpharma vyšetření funkce ledvin.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Podávání
přípravku Sitagliptin Polpharma pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je třeba
opatrnost (viz bod 5.2).
Nicméně protože je sitagliptin primárně eliminován ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha
funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.
Starší pacienti
Dávku není nutno podle věku nijak upravovat.
Pediatrická populace
Sitagliptin nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné
účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Sitagliptin nebyl hodnocen
u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.
Způsob podání
Přípravek Sitagliptin Polpharma lze užívat spolu s jídlem nebo bez něj.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.(viz body 4.4 a 4.8).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecně
Přípravek Sitagliptin Polpharma se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě
diabetické ketoacidózy.
Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno poučit o
charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha. Po vysazení sitagliptinu
(s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně byly hlášeny velmi vzácné
případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu se
musí přípravek Sitagliptin Polpharma a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní
pankreatitida potvrzena, přípravek Sitagliptin Polpharma nesmí být znovu nasazen. U pacientů s
pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.
Hypoglykemie při kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky
V klinických hodnoceních přípravku Sitagliptin Polpharma jako monoterapie a jako součásti kombinované
léčby s léčivými přípravky, o nichž není známo, že by jejich podávání vedlo k hypoglykemii (tj. metformin
a/nebo agonista PPARγ), byla četnost hlášených hypoglykemií navozených sitagliptinem podobná četnostem
u pacientů užívajících placebo. Byla pozorována hypoglykemie, pokud byl sitagliptin používán v kombinaci
s inzulinem nebo derivátem sulfonylmočoviny. Ke snížení rizika hypoglykemie lze tudíž zvážit podávání
nižších dávek derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Sitagliptin se vylučuje ledvinami. K dosažení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u
pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují
hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, doporučuje nižší dávkování (viz body 4.2 a 5.2). Při zvažování
použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky použití takového
antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce.
Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevens- Johnsonova syndromu.
Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby, několik hlášení se vyskytlo po
první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci, užívání přípravku Sitagliptin
Polpharma je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody a zahájit jinou léčbu diabetu.
Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní pemfigoid.
Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Sitagliptin Polpharma se má vysadit.
Sodík
Sitagliptin Polpharma obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky jiných léků na sitagliptin
Dále popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při podávání sitagliptinu je
nízké.
Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym CYP3Aza přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin, hraje metabolismus včetně cesty CYP3A4 pouze
malou roli v clearance sitagliptinu. Metabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci sitagliptinu v souboru
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin (ESRD). Z tohoto
důvodu je možné, že účinné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin)
by mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD.
Účinky účinných inhibitorů CYP3A4 v souboru pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii
hodnoceny.
Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transporter organických
aniontů - 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován probenecidem,
avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Současné podávání inhibitorů OATnebylo in vivo hodnoceno.
Metformin: Současné opakované podávání metforminu v dávce 1 000 mg dvakrát denně spolu se
sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné změně
farmakokinetiky sitagliptinu.
Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným inhibitorem p-
glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné 100mg dávky sitagliptinu a
jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptinu přibližně o 29 % a Cmax
sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly považovány za klinicky
významné. Nedošlo k významné změně renální clearance sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů p-
glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.
Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin: Sitagliptin měl malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu. Při podávání digoxinu v dávce 0,mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v plazmě zvýšila v
průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Nedoporučuje se žádná úprava dávky digoxinu.
Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu by měli být sledováni v případě, že se sitagliptin a digoxin
podávají současně.
Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických studiích
neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu,
rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy velmi nízké tendence k
vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým kationtovým transportérem
(organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
K dispozici není dostatek údajů o podávání sitagliptinu těhotným ženám. Studie se zvířaty prokázaly
reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se Sitagliptin Polpharma nesmí během
těhotenství užívat.
Kojení
Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie se zvířaty prokázaly
vylučování sitagliptinu do mateřského mléka. Během kojení se Sitagliptin Polpharma nesmí užívat.
Fertilita
Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby sitagliptinem na fertilitu samců
ani samic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Sitagliptin Polpharma nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat
stroje. Při řízení nebo obsluze strojů by však mělo být přihlédnuto k tomu, že byly hlášeny závrať a ospalost.
Kromě toho musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud se přípravek Sitagliptin Polpharma
používá v kombinaci se sulfonylmočovinou nebo s inzulinem.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci se
sulfonylmočovinou a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7 až 13,8 % u derivátů sulfonylmočoviny,
9,6 % u inzulinu) (viz bod 4.4).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny dále (Tabulka 1) podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
Tabulka 1. Frekvence výskytu nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných klinických
studiích se sitagliptinem v monoterapii a po uvedení přípravku na trh
Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenie Vzácné
Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí*,†
Četnost není známa
Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie† Časté
Poruchy nervového systému
bolest hlavy Časté
závrať Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc* Četnost není známa
Gastrointestinální poruchy
zácpa Méně časté
zvracení* Četnost není známa
akutní pankreatitida*,†, ‡ Četnost není známa
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida*,†
Četnost není známa
Poruchy kůže a podkožní tkáně
pruritus* Méně časté
angioedém*,† Četnost není známa
vyrážka*,† Četnost není známa
urtikarie*,† Četnost není známa
kožní vaskulitida*,† Četnost není známa
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova
syndromu*,†
Četnost není známa
bulózní pemfigoid* Četnost není známa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
artralgie* Četnost není známa
myalgie* Četnost není známa
bolest zad* Četnost není známa
artropatie* Četnost není známa
Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin* Četnost není známa
akutní selhání ledvin* Četnost není známa
*Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Popis vybraných nežádoucích účinků
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na
kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených sitagliptinem nebo častěji
zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na
kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji u pacientů léčených sitagliptinem (nedosahující
5% hranici, ale objevující se s četností vyšší o 0,5 % u sitagliptinu než v kontrolní skupině) zahrnovaly
osteoartritidu a bolest končetin.
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu s jinými
antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto nežádoucí účinky
zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a metforminem),
chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez něj)), nevolnost a zvracení (časté v
kombinaci s metforminem), nadýmání (časté v kombinaci s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu (časté
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a metforminem), periferní edém (časté v kombinaci s
pioglitazonem nebo v kombinaci s pioglitazonem a metforminem), somnolenci a průjem (méně časté v
kombinaci s metforminem) a sucho v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu)).
Pediatrická populace
V klinických studiích se sitagliptinem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku od 10 do
17 let byl profil nežádoucích účinků srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých.
Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala v populaci
všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně,
pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a 7 339 pacientů léčených placebem.
V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na
kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se
sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin a/nebo
derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem a 2,5 % u
pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo derivát
sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem a 0,7 %
u pacientů s placebem.
Incidence případů pankreatidy potvrzených posouzením byla 0,3 % u pacientů se sitagliptinem a 0,2 %
u pacientů s placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48,
100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až mg sitagliptinu. Minimální zvýšení QTc, nepovažované za klinicky významné, bylo pozorováno v jedné
studii se sitagliptinem v dávce 800 mg. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií žádné zkušenosti.
Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do 600 mg za den podávaných po
dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až 28 dní pozorovány žádné na dávce
závislé nežádoucí účinky.
V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit nevstřebanou látku
z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení elektrokardiogramu) a v případě potřeby
zavést podpůrnou léčbu.
Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se přibližně během 3 – 4hodinové dialýzy z
organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná delší dialýza, lze
o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), ATC
kód: A10BH01.
Mechanismus účinku
Sitagliptin Polpharma patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl
peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku může být
zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony včetně
glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze dependentního
inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a jejich koncentrace se v reakci na
jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci
glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP
syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými signálními dráhami
zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo
inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při
vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání glukozy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci
glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu
vedou ke snížení produkce glukózy játry s výsledným poklesem koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-a GIP jsou závislé na glukóze, a to tak, že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není stimulace
uvolňování inzulinu ani potlačování sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí,
že stimulace uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že
GLP-1 neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je
omezován enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů.
Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické
koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných inkretinů zvyšuje sitagliptin
uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy. U diabetiků 2. typu
s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k nižším hodnotám hemoglobinu
A1c (HbA1c) a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle. Glukózo-dependentní mechanismus
sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů sulfonylmočoviny, která zvyšuje sekreci inzulinu i při
nízké koncentraci glukózy, a může tak u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců
způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v
terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.
Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního GLP-1,
zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou měrou. Současné
podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, nikoli
však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.
Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu (viz Tabulka 2).
Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii. Podávání
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné trvající 18 týdnů a
druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c, koncentrací glukózy v plazmě
nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle (PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo
pozorováno zlepšení hodnot náhradních ukazatelů funkce beta-buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model
Assessment-β), poměru proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým
odběrem vzorků (frequently-sampled meal tolerance test). Zjištěný výskyt hypoglykemie u pacientů
užívajících sitagliptin byl podobný jako u placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke
zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u
pacientů užívajících placebo.
Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem a
jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání s
placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání s výchozími
hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem. V těchto studiích
byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených hyperglykemií.
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu v kombinaci s
metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu a metforminu
poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem zaznamenali v porovnání
s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání sitagliptinu k
pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Změny výchozích hodnot
tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem
podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů) s
metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla průměrná
denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící)
byla průměrná dávka 44,3 U/den. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických
parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.
Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát denně v
kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání s každou s terapií
samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a
metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů na
sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie
byla ve všech léčebných skupinách podobná.
Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované léčby*
Studie Střední hodnota
výchozí hladiny
HbA1c (%)
Střední hodnota změny
oproti výchozí hladině
HbA1c (%)†
Dle placeba korigovaná
střední hodnota změny
HbA1c (%)†
(95 % interval
spolehlivosti)
Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg jednou denně§
(N= 193)
8,0 -0,5 -0,6‡
(-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg jednou denně‖
(N= 229)
8,0 -0,6 -0,8‡
(-1,0, -0,6)
Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný
ke stávající léčbě metforminem‖
(N=453)
8,0 -0,7 -0,7‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný
ke stávající léčbě pioglitazonem‖
(N=163)
8,1 -0,9 -0,7‡
(-0,9, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný
ke stávající léčbě glimepiridem‖
(N=102)
8,4 -0,3 -0,6‡
(-0,8, -0,3)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný
ke stávající léčbě glimepiridem +
metforminem‖
(N=115)
8,3 -0,6 -0,9‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidán
ke stávající léčbě pioglitazonem +
metforminem#
(N=152)
8,8 -1,2 -0,7‡
(-1,0, -0,5)
Zahajovací léčba (dvakrát denně) ‖:
Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg
(N=183)
8,8 -1,4 -1,6‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)‖:
Sitagliptin 50 mg + metformin 1,000 mg
(N=178)
8,8 -1,9 -2,1‡
(-2,3, -1,8)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidán
ke stávající léčbě inzulinem (+/-
metformin)‖
(N=305)
8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶
(-0,7, -0,4)
* Populace všech léčených pacientů (analýza záměru léčit (intention-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před
antihyperglykemickou léčbou a na výchozí hodnotu.
‡ p<0.001 porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.
§ HbA1c (%) v 18. týdnu.
‖ HbA1c (%) ve 24. týdnu.
# HbA1c (%) ve 26. týdnu.
¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při Návštěvě (ano/ne), inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě
působící]), a výchozí hodnota. Interakce podle strata léčby (používání metforminu a inzulinu) nebyly
významné (p > 0,10).
Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti
a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (N = 528) v porovnání s metforminem (N = 522) u
pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy a cvičení a neléčených antidiabetiky
(neléčeni po dobu alespoň 4 měsíců). Střední hodnota dávky metforminu byla přibližně 1 900 mg za den.
Snížení HbA1c ze střední hodnoty výchozích hodnot 7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u
metforminu (analýza skupiny léčené dle protokolu – Per Protocol Analysis). Celková incidence
gastrointestinálních nežádoucích účinků považovaných za související s léčivem u pacientů léčených
sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů léčených metforminem. Incidence hypoglykemie
nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná (sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). V obou skupinách
došlo k poklesu tělesné hmotnosti z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin -1,9 kg).
Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu
(derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených metforminem v
monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota použité dávky glipizidu
ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s přibližně 40 % pacientů, kteří vyžadovali dávku
glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné účinnosti ukončilo více
pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední
hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám, zatímco u pacientů léčených glipizidem
došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 oproti +1,1 kg). V této studii byl poměr proinzulinu k
inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem a zhoršen u
léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) byla významně nižší než
ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit inzulin
šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu glargin s
metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. Výchozí hodnota
HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou
dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukózy nalačno získaných z testů krve odebrané z prstu. Ve 24.
týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u
pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem
nebo bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s
metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence
hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) a
36,8 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj). Rozdíl byl způsoben
především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů
hypoglykemie (9,4 versus 19,1 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace
< 50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,76 % u sitagliptinu a -
0,64 % u glipizidu (analýza pacientů dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol Analysis)). V této
studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně obecně podobný
profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší, než ve skupině léčené
glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud jde o změnu výchozí tělesné
hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).
Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den byla
provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení
výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu V této studii byl profil účinnosti a
bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných
studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie se mezi léčenými
skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,3 %; glipizid, 10,8 %).
V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo 50 mg jednou
denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední hodnoty snížení HbA1c (sitagliptin -
0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) obecně podobné jako u jiných
studií monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.2).
Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi 6,5 %
a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin (7 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny
HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být
zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s
poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem a
placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001. Primární složený kardiovaskulární cíl byl první
výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo
hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt
kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt
jednotlivých složek primárního složeného cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.
Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s běžnou
léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných kardiovaskulárních
nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).
Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů
Sitagliptin 100 mg Placebo
N (%)
Incidence na
paciento-
roků*
N (%)
Incidence na
paciento-
roků*
Hazard Ratio
(95% CI)
p-hodnota†
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7,332 7,339
Primární
složený cíl
Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu,
nefatální cévní
mozková příhoda
nebo
hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris)
839 (11,4)
4,
851 (11,6)
4,
0,98 (0,1,08)
<0,Sekundární
složený cíl
(Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu
nebo nefatální
cévní mozková
příhoda)
745 (10,2)
3,
746 (10,2)
3,
0,99 (0,1,10)
<0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární
úmrtí
380 (5,2)
1,
366 (5,0)
1,
1,03 (0,1,19)
0,Každý infarkt
myokardu (fatální
i nefatální)
300 (4,1)
1,
316 (4,3)
1,
0,95 (0,1,11)
0,Každá cévní
mozková příhoda
(fatální i
nefatální)
178 (2,4)
0,
183 (2,5)
0,
0,97 (0,1,19)
0,Hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris
116 (1,6)
0,
129 (1,8)
0,
0,90 (0,1,16)
0,Úmrtí z jakékoli
příčiny
547 (7,5)
2,
537 (7,3)
2,
1,01 (0,1,14)
0,Hospitalizace pro
srdeční selhání‡
228 (3,1)
1,
229 (3,1)
1,
1,00 (0,1,20)
0,
* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého
období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu
non-inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-
hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení
studie.
Pediatrická populace
Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu, kteří
nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 6,5 % do 10 %) nebo
užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 7 % do 10 %). Pacienti byli
randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin 100 mg jednou denně nebo placebo po dobu
20 týdnů.
Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla po
20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n=95) bylo 0,0 %
ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je rozdíl o -0,2 % (95% CI: -0,7; 0,3). Viz bod
4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Následně po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán, s
vrcholem plazmatické koncentrace (median Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC sitagliptinu
v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá vliv na farmakokinetiku, lze
přípravek Sitagliptin Polpharma užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Hodnota AUC v plazmě rostla v
závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro Cmax a C24hod (Cmax rostlo rychleji než hodnota
dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota dávky).
Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu zdravým
dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký
(38 %).
Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně důležitou
cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.
Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě
metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se, že by
přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že hlavním
enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.
Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2Cnebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.
Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se přibližně
100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %). Zdánlivý
terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodin. Sitagliptin se při
opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování ledvinami představovala přibližně
350 ml/min.
Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem lidského
transportéru organických aniontů (human organic anion transporter-3, hOAT-3), který se může podílet na
vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven.
Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na zprostředkovávání vylučování
sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost vylučování
sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin není substrátem pro OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2 transportéry. In
vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo p-glykoprotein (až do 250 μM) zprostředkující
transport v terapeuticky důležitých plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv
na plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-
glykoproteinu.
Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2.
typu.
Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené dávky
sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s normálními
zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou
funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl prostřednictvím populačních
farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů
s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (včetně ESRD). Ve
srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně 1,2krát
vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a přibližně 1,6krát vyšší u
pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min). Protože zvýšení tohoto rozsahu
nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.
Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min), včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z
organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky).
K dosažení podobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u
pacientů s GFR < 45 ml/min doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre ≤ 9) není nutno dávku
přípravku Sitagliptin Polpharma upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre
> 9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami,
nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu nějak ovlivňovala.
Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a II
neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci byly u
starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně o 19 %.
Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována u
pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu upravená
na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty s diabetem 2. typu
užívajícími 100 mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při srovnání s dospělými
pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg.U pediatrických pacientů ve
věku < 10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.
Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není nutná.
Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických údajů z
populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný
vliv.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší než je
expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při 19násobné expozici u člověka. Ve 14týdenní
studii u potkanů byl abnormální vývoj řezáků pozorován u potkanů při expozici 67krát vyšší než je hodnota
v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto
zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují
neurální toxicitu, jako dýchání s otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita
a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při
dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc
histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu
nebyl zjištěn při expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.
V preklinických studiích se neprokázala genotoxicita sitagliptinu. U myší neměl sitagliptin kancerogenní
účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů při systémové
expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů hepatotoxicita koreluje s
indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů nejspíše důsledkem chronické
jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému prostoru z hlediska bezpečnosti (19násobek
hodnoty bez negativního účinku) nejsou tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.
U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny žádné
nežádoucí účinky na plodnost.
Ve studii vývoje před narozením a po narození u potkanů nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.
Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s podáváním látky potomkům potkanů při úrovni systémové
expozice 29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována při více než
29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velkému rozsahu z hlediska bezpečnosti
nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve značném
množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma: 4:1).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulóza
hydrogenfosforečnan vápenatý
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
koloidní bezvodý oxid křemičitý
natrium-stearyl-fumarát
Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
Makrogol mastek
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry Al/PVC/PVDC ve vnějším obalu.
Balení po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Sitagliptin Polpharma 25 mg potahované tablety: 18/221/20-C
Sitagliptin Polpharma 50 mg potahované tablety: 18/222/20-C
Sitagliptin Polpharma 100 mg potahované tablety: 18/223/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 2. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
22. 10.
Více o léku Sitagliptin polpharma
Sitagliptin polpharma
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 375 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 1 290 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 19 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 29 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 139 CZK |
