Sildenafil sandoz

Účinky jiných přípravků na sildenafil

Studie in vitro
Metabolismus sildenafilu je v zásadě zprostředkován hlavně izoformami 3A4 (hlavní cesta) a 2C(vedlejší cesta) cytochromu P450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.

Studie in vivo
Populační farmakokinetické analýzy údajů z klinických studií prokázaly snížení clearance sildenafilu,
pokud se podával společně s inhibitory CYP3A4 (jako je např. ketokonazol, erythromycin, cimetidin).
Ačkoli u těchto pacientů nebyla pozorována zvýšená incidence nežádoucích účinků, je třeba uvážit
zahajovací dávku 25 mg, jestliže se sildenafil podává spolu s inhibitory CYP3A4.

Současné podávání inhibitoru HIV-proteázy ritonaviru, vysoce účinného inhibitoru P450, za
stabilizované hladiny (při 500 mg 2krát denně) se sildenafilem (100 mg jednorázově) zvýšilo o 300 %
(čtyřnásobně) Cmax sildenafilu, a o 1000 % (jedenáctinásobně) zvýšilo plazmatickou AUC sildenafilu.
Za 24 hodin byly hladiny sildenafilu v plazmě stále zhruba 200 ng/ml, ve srovnání přibližně 5 ng/ml,
pokud se sildenafil podal samotný. To odpovídá výrazným účinkům ritonaviru na širokou škálu
substrátů P450. Sildenafil neovlivnil farmakokinetiku ritonaviru. Na základě těchto

farmakokinetických výsledků se současné podávání sildenafilu s ritonavirem nedoporučuje (viz bod
4.4) a rozhodně nesmí maximální dávka sildenafilu v žádném případě přesáhnout 25 mg v průběhu hodin.

Současné podávání inhibitoru HIV-proteázy sachinaviru, inhibitoru CYP3A4, za stabilizované hladiny
(1200 mg třikrát denně) se sildenafilem (100 mg jednorázově) vyvolalo zvýšení Cmax sildenafilu o % a zvýšení AUC sildenafilu o 210 %. Sildenafil neovlivnil farmakokinetiku sachinaviru (viz bod
4.2). Lze očekávat, že silnější inhibitory CYP3A4, např. ketokenazol a itrakonazol budou mít větší
účinky.

Jestliže se sildenafil v dávce 100 mg podal jednorázově společně s erythromycinem, středně silným
inhibitorem CYP3A4 za stabilizované hladiny (500 mg 2krát denně, po 5 dní), zvýšila se systémová
expozice sildenafilu (AUC) o 182 %. U normálních zdravých mužských dobrovolníků nebyl prokázán
účinek azithromycinu (500 mg denně po 3 dny) na AUC, Cmax, tmax, eliminační konstantu nebo
následný poločas sildenafilu anebo jeho hlavního cirkulujícího metabolitu. Cimetidin (800 mg),
inhibitor cytochromu P450, a nespecifický inhibitor CYP3A4 vyvolal při současném podávání se
sildenafilem (50 mg) zdravým dobrovolníkům zvýšení koncentrací sildenafilu v plazmě o 56 %.

Grapefruitová šťáva je slabý inhibitor metabolismu izoenzymu CYP3A4 ve střevní stěně, a může
vyvolat mírná zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Jednorázové dávky antacida (hydroxidu hořečnatého/hydroxidu hlinitého) neovlivnily biologickou
dostupnost sildenafilu.

Ačkoli specifické studie interakcí nebyly provedeny pro všechny přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek současné léčby jinými přípravky na
farmakokinetiku sildenafilu při seskupení sledovaných léčiv jako inhibitory CYP2C9 (např.
tolbutamid, warfarin, fenytoin), inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu, tricyklická antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková diuretika a diuretika
šetřící draslík, ACE inhibitory, blokátory vápníkových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů anebo
induktory metabolismu CYP450 (např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými
dobrovolníky vedlo souběžné podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A[středně silný], CYP2C9 a zřejmě i CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg 2x denně) se sildenafilem
v ustáleném stavu (80 mg 3x denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze
při souběžném podání se silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat větší snížení
plazmatických koncentraci sildenafilu.


Nikorandil je sloučenina nitrátu a aktivátoru draslíkového kanálu. Vzhledem k obsahu nitrátové
komponenty má potenciál vést k vážným interakcím se sildenafilem.

Účinek sildenafilu na jiné přípravky

Studie in vitro
Sildenafil je slabý inhibitor cytochromu P450, a to izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A(IC50>150 μM). Nalezené vrcholové plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 1 μM po
doporučených dávkách naznačují, že je nepravděpodobné, že by sildenafil změnil clearance substrátů
těchto izoenzymů.


Nejsou k dispozici údaje o interakci sildenafilu a nespecifických inhibitorů fosfodiesterázy jako např.
s theofylinem nebo dipyridamolem.

Studie in vivo


V souladu se známými účinky na řetězec metabolických reakcí oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1)
bylo zjištěno, že sildenafil potencuje hypotenzní účinky nitrátů, a jeho současné podávání s donory
oxidu dusnatého nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podávání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-sympatolytika může vyvolat u malého počtu
vnímavých jedinců symptomatickou hypotenzi. Ta se nejpravděpodobněji objeví do 4 hodin po podání
sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech specifických interakčních studiích bylo alfa-sympatolytikum
doxazosin (4 mg a 8 mg) současně se sildenafilem (25 mg, 50 mg nebo 100 mg) podáno pacientům
s benigní hyperplazií prostaty (BPH), stabilizovaným léčbou doxazosinem. V těchto studovaných
souborech byly pozorovány průměrné hodnoty dodatečného snížení krevního tlaku vleže 7/7 mm Hg,
9/5 mm Hg a 8/4 mm Hg, a průměrné hodnoty dodatečného snížení krevního tlaku vestoje 6/6 mm Hg,
11/4 mm Hg a 4/5 mm Hg. Jestliže se sildenafil a doxazosin podávaly současně pacientům
stabilizovaným na doxazosinu, objevily se s malou frekvencí údaje o pacientech se symptomatickou
posturální hypotenzí. Tato hlášení zahrnovala závratě a točení hlavy, ale nikoli synkopu.

Nebyly zjištěny významné interakce při současném podávání sildenafilu (50 mg) s
látkami tolbutamidem (250 mg) nebo warfarinem (40 mg), které jsou obě metabolizovány působením
CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení doby krvácení vyvolané acetylsalicylovou kyselinou
(150 mg).

Sildenafil (50 mg) nepotencoval hypotenzní účinky alkoholu u zdravých dobrovolníků s průměrnými
maximálními hodnotami alkoholu v krvi 80 mg/dl.

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv se neukázaly rozdíly profilů nežádoucích účinků u
pacientů užívajících současně sildenafil oproti pacientům, kteří dostávali placebo: diuretika, beta-
sympatolytika, ACE inhibitory, antagonisté angiotensinu II, antihypertenzní přípravky (vazodilatační a
centrálně působící), blokátory adrenergních neuronů, blokátory vápníkových kanálů a alfa-
sympatolytika. Ve specifické interakční studii, kdy sildenafil (100 mg) byl podáván spolu
s amlodipinem hypertonikům, bylo zjištěno dodatečné snížení systolického krevního tlaku vleže o mm Hg. Odpovídající dodatečné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mm Hg. Tato
snížení krevního tlaku byla podobná jako snížení zjištěná po podání sildenafilu samotného zdravým
dobrovolníkům (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivnil farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV-proteázy
sakvinaviru a ritonaviru, které jsou oba substráty izoenzymu CYP3A4.

U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg 3x
denně) a bosentanu (125 mg 2x denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42% nárůst Cmax
bosentanu.

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů
s hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.