Silapo

Farmakoterapeutická skupina: Jinéantianemicképřípravky, erytropoetin, ATC kód: B03XASilapoje tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravkyhttp://www.ema.europa.eu.
Mechanismus účinku
Erytropoetin hypoxii aje klíčovým regulátorem tvorby erytrocytů. EPO se podílí na všech fázích vývoje erytroidů,
přičemž působí především na úrovni erytroidních prekurzorů. Poté, co se EPO naváže na receptor na
povrchu buňky, aktivuje dráhy pro přenos signálu, které blokují apoptózu, astimuluje proliferaci
erytroidních buněk. Rekombinantní lidský EPO křečíka čínského má sekvenci odélce 165aminokyselin, která je identická slidským EPO vmoči; tyto
2molekuly jsou od sebe ve funkčních testech nerozeznatelné. Zdánlivá molekulová hmotnost
erytropoetinu je 32000 až 40000daltonů.
Erytropoetin je růstový faktor primárně stimulující tvorbu erytrocytů. Receptory erytropoetinu mohou
být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk.
Farmakodynamika
Zdraví dobrovolníci
Po jednorázových dávkách farmakodynamických markerech včetně retikulocytů, erytrocytů ahemoglobinu pozorována odpověď
závislá na dávce. Uzměn vprocentech retikulocytů byl pozorován definovaný profil závislosti
koncentrace na čase smaximem anávratem do výchozího stavu. Pro erytrocyty ahemoglobin byl
zaznamenán méně definovaný profil. Obecně narůstaly všechny farmakodynamické markery lineárně
apři nejvyšších hladinách dávky bylo dosaženo maximální odpovědi.
Další farmakodynamické studie zkoumaly dávku 40000IU jednou týdně versus dávku 150IU/kg
3krát týdně. Navzdory rozdílům vprofilech závislosti koncentrace na čase byla farmakodynamická
odpověď utěchto režimů podobná. Další studie srovnávaly epoetin alfa vdávce 40000IU jednou týdně
sdávkami vrozmezí80000 až 120000IU podávanými subkutánně každé dva týdny. Na základě
výsledků těchto farmakodynamických studií u zdravých subjektů se dávkovací režim 40000IU
jednou týdně zdá být obecně účinnější při tvorbě erytrocytů než dvoutýdenní režimy, a to i navzdory
podobné tvorbě retikulocytů pozorované v jednotýdenním i dvoutýdenním režimu.
Chronické renální selhání
Bylo prokázáno, že epoetin alfa stimuluje erytropoézu uanemických pacientů s chronickým renálním
selháním, včetně pacientů na dialýze a před dialýzou. Prvním důkazem odpovědi na epoetin alfa je
zvýšení počtu retikulocytů během 10dní, následovaný zvýšením počtu erytrocytů, hemoglobinu a
hematokritu, většinou během 2 až 6týdnů. Odpověď hemoglobinu se liší mezi jednotlivými pacienty a
mohou na ni mít vliv zásoby železa a přítomnost souběžných zdravotních problémů.
Anémie indukovaná chemoterapií
Epoetin alfa podávaný 3krát týdně nebo jednou týdně prokazatelně zvyšuje hemoglobin a snižuje
nutnost transfuze po prvním měsíci léčby u anemických pacientů snádorovým onemocněním
podstupujících chemoterapii.
Ve studii srovnávající dávkovací režim150IU/kg 3krát týdně a 40000IU jednou týdně u zdravých
subjektů a anemických subjektů s nádorovým onemocněním byly časové profily změn v procentu
retikulocytů, hemoglobinu a celkového počtu erytrocytů vobou dávkovacích režimech podobné jak u
zdravých subjektů, tak u anemických subjektů s nádorovým onemocněním. Hodnoty AUC příslušných
farmakodynamických parametrů byly podobné u dávkovacích režimů 150IU/kg 3krát týdně a
40000IU jednou týdně jak u zdravých subjektů, tak u anemických subjektů s nádorovým
onemocněním.
Dospělí chirurgičtí pacienti v programu přípravy autologní krevní transfuze
Epoetin alfa prokazatelně stimuluje tvorbu erytrocytů, kterou se zvětšuje objem autologně odebrané
krve, aomezuje pokles hemoglobinu u dospělých pacientů, kteří mají podstoupit velkou plánovanou
operaci a neočekává se u nich odběr dostatečného množství krve k pokrytí perioperačních potřeb.
Největší účinek byl pozorován u pacientů s nízkou koncentrací hemoglobinu Léčba dospělých pacientů, kteří mají podstoupit velkou plánovanou ortopedickou operaci
U pacientů, kteří mají podstoupit velkou plánovanou ortopedickou operaci a mají koncentraci
hemoglobinu před léčbou >10až ≤13 g/dl, epoetin alfa prokazatelně snižuje nutnost alogenní
transfuze aurychluje obnovu erytroidů retikulocytůKlinická účinnost a bezpečnost
Chronické renální selhání
Epoetin alfa byl zkoumán v klinických studiích u dospělých anemických pacientů s chronickým
renálním selháním, včetně pacientů s hemodialýzou nebo před dialýzou, jako léčba anémie a k udržení
hladiny hematokritu v cílovém rozmezí30 až 36%.
V klinických studiích s počátečními dávkami 50 až 150IU/kg třikrát týdně reagovalo přibližně 95%
všech pacientů klinicky významným zvýšením hematokritu. Po přibližně dvou měsících léčby byli
prakticky všichni pacienti nezávislí na transfuzi. Po dosažení cílového hematokritu byla pro každého
pacienta individuálně stanovena udržovací dávka.
Ve třech největších klinických studiích provedených u dospělých pacientů na dialýze byl medián
udržovací dávky potřebné k udržení hematokritu na hladině mezi 30 a 36% přibližně 75IU/kg
podávané 3krát týdně.
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii kvality života u pacientů s
chronickým renálním selháním na hemodialýze bylo po šesti měsících léčby prokázáno klinicky a
statisticky významné zlepšení u pacientů léčených epoetinem alfa oproti pacientům dostávajícím
placebo při měření únavy, fyzických příznaků,vztahů a deprese onemocněním ledvinnavazující studie, ve které bylo prokázáno zlepšení v kvalitě života trvající dalších 12měsíců.
Dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí
V klinických studiích provedených u nedialyzovaných pacientů s chronickým renálním selháním
léčených epoetinem alfa trvala průměrná léčba téměř pět měsíců. Tito pacienti reagovali na léčbu
epoetinem alfa podobným způsobem, jaký byl pozorován u pacientů na dialýze. Nedialyzovaní
pacienti s chronickým renálním selhánímvykazovali na dávce závislé a dlouhodobé zvýšení
hematokritu, pokud byl epoetin alfa podáván intravenózně nebo subkutánně. U každé z těchto cest
podání epoetinu alfa byla pozorována podobná míra nárůstu hematokritu. Dávky epoetinu alfa 75 až
150IU/kg týdně navíc prokazatelně udržují hematokrit vrozmezí36 až 38% po dobu až šesti měsíců.
Ve 2 studiích s prodlouženým intervalem dávkování epoetinu alfa za 2týdny a jednou za 4týdnydostatečná hladina hemoglobinu a tito pacienti splnili protokolem definovaná kritéria pro vyřazení ze
studie týkající se hemoglobinu dávkováním jednou za 2týdny a 3,3% ve skupině s dávkováním jednou za 4týdnyRandomizovaná prospektivní studie s chronickým renálním selháním. Pacienti byli přiřazeni kléčbě epoetinem alfa s cílovou udržovací
koncentrací hemoglobinu 13,5g/dl U 125 příhodě srdečnímu selháníU pacientů selháním byly provedeny souhrnné post-hoc analýzy klinických studií přípravků ESA. Byla
pozorována tendence ke zvýšeným odhadům rizika úmrtí z jakékoli příčiny, kardiovaskulárních a
cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami přípravku ESA nezávisle na
diabetu nebo dialytickém stavu Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií
Epoetin alfa byl zkoumán v klinických studiích u dospělých anemických pacientů s lymfoidními a
solidními nádory a u pacientů v různých chemoterapeutických režimech, včetně režimů s platinou i
bez ní. V těchto studiích epoetin alfa podávaný 3krát týdně a jednou týdně prokazatelně zvyšoval
hemoglobin a snižoval nutnost transfuze po prvním měsíci léčby uanemických pacientů s nádorovým
onemocněním. V některých studiích byla dvojitě zaslepená fáze následovaná otevřenou fází, během
které všichni pacienti dostávali epoetin alfa a bylo pozorováno udržení účinku.
Z dostupných průkazných údajů vyplývá, že pacienti s hematologickými malignitami a solidními
nádory reagují na léčbu epoetinem alfa totožně a že pacienti s infiltrací nádoru do kostní dřeně či bez
ní reagují na léčbu epoetinemalfa také totožně. Srovnatelná intenzita chemoterapie ve skupině s
epoetinem alfa a s placebem ve studiích chemoterapie byla prokázána podobnou plochou pod časovou
křivkou neutrofilů u pacientů léčených epoetinem alfa a placebem a rovněž podobným podílem
pacientů ve skupině léčené epoetinem alfa a skupině dostávající placebo, jejichž absolutní počet
neutrofilů byl nižší než 1000 a 500buněk/μl.
V prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii prováděné u
375anemických pacientů s různými nemyeloidními malignitami dostávajících chemoterapii bez
obsahu platiny bylo pozorováno významné snížení následků anémie poklesu aktivityof Cancer Therapy-Anaemia FACT-Annádorového onemocnění, CLASneprokázaly významné zlepšení v parametrech kvality života na škále EORTC-QLQ-C30 či CLAS.
V pěti rozsáhlých kontrolovaných studiích zahrnujících celkem 2833pacientů, z nichž čtyři byly
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie, bylo hodnoceno přežití
a progrese nádoru. Do studií byli buď přijati pacienti, kteří dostávali chemoterapii se použily pacientské populace, u kterých nejsou přípravky ESA indikovány: anémie u pacientů s
nádorovým onemocněním neléčených chemoterapií a pacienti s nádorovým onemocněním hlavy a
krku léčení radioterapií. Požadovaná koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla >13g/dl
nebyl pozorován žádný rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty léčenými lidským rekombinantním
erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích byly poměry rizika pro
celkové přežití vrozmezí1,25a2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie prokázaly konzistentní a
nevysvětlenou statisticky významně zvýšenou mortalitu u pacientů s anémií související s různými
běžnými typy nádorových onemocnění, kteří dostávali lidský rekombinantní erytropoetin, oproti
kontrolám. Výsledné celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit pomocí rozdílů ve
výskytu trombózy a souvisejících komplikací mezi pacienty dostávajícími lidský rekombinantní
erytropoetin a pacienty v kontrolní skupině.
U více než 13900pacientů s nádorovým onemocněním bez terapieprovedena analýza údajů na úrovni pacientů. Z metaanalýzy údajů o celkovém přežití byl získán
bodový odhad poměru rizik 1,06 ve prospěch kontrol a upacientů s nádorovým onemocněním dostávajících chemoterapii byl poměr rizik pro celkové
přežití 1,04 a významně zvýšené relativní riziko tromboembolických příhod u pacientů s nádorovým
onemocněním dostávajících lidský rekombinantní erytropoetin U 2098anemických žen s metastatickým nádorovým onemocněním prsu, které podstoupily
chemoterapii první nebo druhé linie, byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie.
Jednalo se o studii non-inferiority, která měla za cíl vyloučit 15% zvýšení rizika progrese nádoru nebo
úmrtí při léčbě epoetinem alfa plus standardní péče klinických dat byl medián přežití bez progrese zkoušejícím 7,4měsíce v každém rameni studie nebylo dosaženo. Významně méně pacientů dostalo transfuzi erytrocytů vrameni s epoetinem
alfa plus SOC příhody vrameni s epoetinem alfa plus SOC Při závěrečné analýze bylo hlášeno 1 653 úmrtí. Medián celkového přežití ve skupině s epoetinem alfa
plus standardní péče určeného zkoušejícím skupině se samotnou SOC stanovení IRC byla 8,0 měsícůve skupině s epoetinem alfa plus SOC a 8,3 měsíce ve skupině se
samotnou SOC Program přípravy autologní krevní transfuze
Účinek epoetinu alfa jako pomůcky při autologních transfuzích krve u pacientů s nízkým
hematokritemvelkou ortopedickou operaci, byl hodnocen v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
provedené u 204pacientů a vjednostranně zaslepené, placebem kontrolované studii u 55pacientů.
V dvojitě zaslepené studii dostávali pacienti intravenózně epoetin alfa 600IU/kg nebo placebo jednou
denně každé 3 až 4dny po dobu 3týdnů poskytnout v průměru významně více jednotek krve V jednostranně zaslepené studii dostávali pacienti intravenózně epoetin alfa 300IU/kg nebo 600IU/kg,
nebo placebo jednou denně každé 3 až 4dny po dobu 3týdnů epoetinem alfa byli také schopni poskytnout významně více jednotek krve 4,4jednotky; epoetin alfa 600IU/kg = 4,7jednotkyLéčba epoetinem alfa snižovala riziko expozice alogenní krvi o 50% v porovnání s pacienty
nedostávajícími epoetin alfa.
Velká plánovaná ortopedická operace
Účinek epoetinu alfa placebem kontrolované, dvojitě zaslepené klinické studii dospělých pacientů bez nedostatku železa,
kteří měli podstoupit velkou plánovanou ortopedickou operaci kyčle nebo kolene. Epoetin alfa se
podával subkutánně po dobu 10dní před operací, v den operace a po dobu čtyř dní po operaci.Pacienti
byli stratifikováni podle výchozí koncentrace hemoglobinu Epoetin alfa 300IU/kg významně snižoval riziko alogenní krevní transfuze u pacientů s hladinou
hemoglobinu před léčbou >10 až ≤13g/dl. Šestnáct procent pacientů léčených epoetinem alfa
300IU/kg, 23% pacientů léčených epoetinem alfa 100IU/kg a 45% pacientů dostávajících placebo
vyžadovalo transfuzi.
Otevřená studie s paralelními skupinami u dospělých subjektů bez nedostatku železa a s hladinou
hemoglobinu před léčbou ≥10 až ≤13g/dl, kteří měli podstoupit velkou ortopedickou operaci kyčle
nebo kolene, srovnávala epoetin alfa 300IU/kg podávaný denně subkutánně po dobu 10dnů před
operací, v den operace a po dobu čtyř dnů po operaci s epoetinem alfa 600IU/kg podávaným
subkutánně jednou týdně po dobu 3týdnů před operací a v den operace.
V období před léčbou do doby před operací bylo průměrné zvýšení hemoglobinu ve skupině
600IU/kg týdně podobné.
Erytropoetická odpověď pozorovaná u obou léčebných skupin vedla k podobné četnosti transfuzí ve skupině 600IU/kg týdně a 20% ve skupině 300IU/kg denněLéčba dospělých pacientů s MDS s nízkým nebo středním-1 rizikem
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie hodnotila účinnost a
bezpečnost epoetinu alfa u dospělých subjektů s anémií s MDS s nízkým nebo střednímI rizikem.
Subjekty byly při screeningu stratifikovány podle sérové hladiny erytropoetinu transfuzí. Hlavní výchozí charakteristika ve stratu <200mU/ml je uvedena vtabulce níže.
Hlavní výchozí charakteristika pro subjekty s sEPO <200mU/ml při screeningu
Randomizováno
Epoetin alfaPlacebo
Celkem NPrůměr92,1 NAno31 ≤2jednotky erytrocytů16 ˃2 a ≤4jednotky erytrocytů14 ˃4jednotky erytrocytů1 au jednoho subjektu nebyly údaje k sEPO
bve stratu ≥200mU/ml bylo 13subjektů ve skupině s epoetinem alfa a 6subjektů ve skupině s placebem
Erytroidní odpověď byla definována na základě kritérií IWG 2006 jako zvýšení hladiny hemoglobinu o ≥1,5g/dl od výchozí hodnoty nebo pokles jednotek
erytrocytů podaných transfuzí v absolutním čísle nejméně o 4jednotky každých 8týdnů v porovnání
s8týdny před výchozím stavem a s trváním odpovědi po dobu nejméně 8týdnů.
Erytroidní odpověď v prvních 24týdnech studie byla prokázána u 27/85 s epoetinem alfa v porovnání s 2/45 subjekty s odpovědí náležely do strata s sEPO <200mU/ml během screeningu. V tomto stratu
vykázalo 20/40 24týdnů v porovnání s 7/31 transfuzi dosáhly primárního cílového parametru ve smyslu poklesu jednotek erytrocytů podaných
transfuzí s absolutním počtem nejméně 4jednotek každých 8týdnů v porovnání s 8týdny před
výchozím stavemMedián doby od výchozího stavu do první transfuze byl statisticky významně delší ve skupině
sepoetinem alfa než ve skupině s placebem první transfuze ve skupině s epoetinem alfa ještě dále zvýšila subjektů, které patřily do skupiny s epoetinem alfa a dostaly transfuzi, se snížilo z 51,8% v 8týdnech
před výchozím stavem na 24,7% mezi týdny 16 a 24 v porovnání se skupinou s placebem, ve které
došlo za stejné časové období k nárůstu v četnosti transfuzí z 48,9% na 54,1%.
Pediatrická populace
Chronické renální selhání
Epoetin alfa byl hodnocen v otevřené, nerandomizované klinické studii s otevřeným dávkováním o
délce 52týdnů, které se účastnili pediatričtí pacienti s chronickým renálním selháním podstupující
hemodialýzu.Medián věku pacientů přijatých do studie byl 11,6let Epoetin alfa se podával intravenózně v dávce 75IU/kg/týden ve 2 nebo 3rozdělených dávkách po
dialýze, titrovaných po 75IU/kg/týden v intervalech 4týdnů dokud nebylo dosaženo zvýšení hemoglobinu 1g/dl/měsíc. Požadované rozmezíkoncentrace
hemoglobinu bylo 9,6 až 11,2g/dl. Této koncentrace hemoglobinu dosáhlo osmdesát jedna procent
pacientů. Medián doby do dosažení cíle byl 11týdnů amedián dávky při dosažení cíle byl
150IU/kg/týden. Do režimu dávkování 3krát týdně patřilo 90% pacientů, kteří dosáhli cíle.
Po 52týdnech zůstalo ve studii 57% pacientů, kteří dostávali medián dávky 200IU/kg/ týden.
Klinické údaje o subkutánním podávání u dětí jsou omezené. V 5malých, otevřených,
nekontrolovaných studiích podáván subkutánně dětem při počáteční dávce 100IU/kg/ týden až 150IU/kg/ týden s možností
navýšit dávku až na 300IU/kg/týden. V těchto studiích byla většina pacientů před dialýzou 27pacientů podstupovalo peritoneální dialýzu a 2byli na hemodialýze, přičemž věkové rozmezíbylo
mezi 4měsíci a 17lety. Celkově měly tyto studie svá metodologická omezení, léčba však byla spojena
s pozitivními trendy směrem k vyšším hladinám hemoglobinu. Nebyly hlášeny žádné nečekané
nežádoucí příhody Anémie indukovaná chemoterapií
Epoetin alfa 600IU/kg vrandomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii o délce 16týdnů a v
randomizované, kontrolované, otevřené studii o délce 20týdnů s anemickými pediatrickými pacienty
dostávajícími myelosupresivní chemoterapii jako léčbu různých dětských nemyeloidních malignit.
V 16týdenní studii významný vliv na pacientem nebo rodičem uváděné skóre v dotazníku Paediatric Quality of Life
Inventory porovnání s placebem rozdíl mezi podílem pacientů vyžadujících transfuzi erytrocytů mezi skupinou s epoetinem alfa a s
placebem.
Ve 20týdenní studii parametru účinnosti, tj. v podílu pacientů vyžadujících transfuzi erytrocytů po 28.dni epoetinem alfa a 69% pacientů se standardní léčbou