Senshio

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, selektivní
modulátory estrogenních receptorů, ATC kód: G03XC05.

Farmakodynamické účinky

Snížené hladiny estrogenu, k nimž dochází po menopauze, vedou k VVA, charakterizované sníženým
dozráváním vaginálních epitelových buněk, progresivním snížením vaskularity vaginálních tkání a
sníženou lubrikací. Obsah glykogenu ve vaginálních epitelových buňkách se rovněž snižuje, což má za
následek sníženou kolonizaci laktobakteriemi a zvýšení vaginálního pH. Tyto změny mají za následek
klinické příznaky, zahrnující vaginální suchost, zčervenání, petechie, bledost a křehkost sliznice.
Kromě toho mohou mít tyto změny za následek chronické symptomy spojené s VVA, z nichž
nejčastější je vaginální suchost a dyspareunie.

Biologické působení ospemifenu je zprostředkováno vázáním ospemifenu a jeho hlavního metabolitu
na estrogenní receptory. Relativní přispění metabolitu k farmakologickému účinku je odhadováno na
přibližně 40 %. Toto vázání má za následek aktivaci některých estrogenových drah a blokádu jiných estrogenových drah především mateřskou sloučeninou.

Neklinické nálezy prokazují, že ospemifen a jeho hlavní metabolit mají ve vagině podobný účinek
jako estrogen a zvyšuje buněčné zrání a mucifikaci vaginálního epitelu. V prsní žláze mají
predominantně účinek jako antagonista estrogenu. V kosti má ospemifen účinek jako agonista.
V děloze má ospemifen a jeho hlavní metabolit slabé parciální účinky jako agonista/antagonista. Tyto
neklinické nálezy odpovídají nálezům z klinických studií, v nichž byly prokázány výhody ospemifenu
pro vaginální fyziologii bez zjevných účinků estrogenového typu na prsní tkáň Klinická bezpečnost
Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost a bezpečnost ospemifenu byla primárně určována ze dvou multicentrických,
placebem kontrolovaných klinických studií v délce trvání 12 týdnů klinické studie dlouhodobé bezpečnostní v délce trvání 52 týdnů menopauze s VVA. V těchto klinických studiích celkem 1 102 subjektů užívalo 60 mg ospemifenu a
787 subjektů užívalo placebo.
Ve dvou 12týdenních studiích užívalo placebo. Všechny pacientky dostaly nehormonální vaginální lubrikant k použití podle potřeby;
a proto účinky na koncové body účinnosti ve skupině užívající ospemifen byly navíc k těm, které byly
dosaženy se samotným lubrikantem. Populace studie sestávala ze všeobecně zdravých žen po
menopauze ve věku od 41 do 80 let povrchových buněk ve vaginálním stěru, vaginální pH > 5,0 a bylo požadováno, aby měly alespoň
jeden střední nebo závažný symptom VVA, přičemž bylo po pacientkách požadováno, aby určily,
který symptom je pro ně nejnepříjemnější pro něž byla posuzována změna oproti výchozímu stavu: procentní podíl parabazálních buněk
a povrchových buněk ve vaginálním stěru, vaginální pH a nejnepříjemnější symptom
Dlouhodobá studie kontrolovaná studie bezpečnosti a účinnosti na 426 ženách po menopauze s intaktní dělohou. Ze
426 subjektů zařazených do studie bylo 363 ospemifenu 60 mg jedenkrát denně a 63 Průměrný věk účastnic byl 61,7 ve skupině užívající ospemifen 60 mg a 62,9 let ve skupině užívající
placebo.

Klinická účinnost

Fyziologické odezvy Ospemifen pivotních klinických studiích průměrným poklesem oproti výchozímu stavu v procentním podílu parabazálních buněk a vaginálního
pH a statisticky významným zvýšením oproti výchozímu stavu v procentním podílu povrchových
buněk v porovnání s placebem v objektivních měřítcích ospemifen v dlouhodobé studii trvající až 52 týdnů. Velikost účinku byla ve všech třech klinických
studiích podobná.

Symptomy Nejnepříjemnější symptom klasifikovanou následovně: Žádná=0, Mírná=1, Střední=2, Závažná=3. V tabulce 1 je uvedena
průměrná změna ve skóre závažnosti MBS po 12 týdnech s asociovaným statistickým testováním
rozdílu oproti placebu pro klinické studie 1 a 2.

Tabulka 1: Analýza primární účinnosti – změna oproti výchozímu stavu do týdne
12 v nejnepříjemnějším symptomu
Klinické
hodnocení Suchost Dyspareunie
60 mg OSP Placebo Hodnota p 60 mg OSP Placebo Hodnota p
Studie 1 -1,26 -0,84 0,021 -1,19 -0,89 0,Studie 2 -1,3 -1,1 0,0803 -1,5 -1,2 0,
Tabulka 2 uvádí procentní podíl subjektů, které hlásily změnu v MBS v týdnu 12.
„Zlepšení” bylo definováno jako snížení skóre závažnosti o 1 nebo více.
„Úleva“ byla definována jako žádné nebo jen mírné symptomy v týdnu 12.
„Podstatné zlepšení“ bylo omezeno na pacientky, které měly střední až závažné MBS ve výchozím
stavu a změnily se ze závažných na mírné nebo ze závažných nebo středních na žádné.

Tabulka 2. Procentní podíl pacientek se zlepšením, úlevou nebo podstatným zlepšením MBS po
12 týdnech užívání ospemifenu oproti placebu
Zlepšení Úleva Podstatné
zlepšení
60 mg OSP Placebo 60 mg OSP Placebo 60 mg OSP Placebo
Studie Suchost
74,6% 57,7% 66,1% 49,0% 42,4% 26,9%
P=0,0101 P=0,0140 P=0,Studie Suchost
70,6% 68,2% 61,9% 53,2% 46,3% 34,3%
P=0,7134 P=0,1380 P=0,Studie Dyspareunie
68,3% 54,1% 57,5% 41,8% 40,8% 29,5%
P=0,0255 P=0,0205 P=0,Studie Dyspareunie
79,9% 63,9% 63,0% 47,4% 52,8% 38,7%
P=0,0000 P=0,0001 P=0,
V obou klinických studiích byl pozorován trend ve zlepšení MBS z výchozího stavu do týdne 4 ve
prospěch ospemifenu v porovnání s placebem, přestože rozdíl nebyl statisticky významný.

Klinická bezpečnost
V rámci všech placebem kontrolovaných klinických hodnocení ospemifenu došlo ke vzniku hluboké
žilní trombózy s frekvencí přibližně 3,65 případů na 1 000 pacientek za rok na 60 mg ospemifenu

Endometriální bezpečnost u žen byla posuzována ve výchozím stavu a za 12 týdnů ve dvou
12týdenních studiích fáze III které dokončily pokračovací fázi klinické studie 1 v dlouhodobé 52týdenní bezpečnostní studii endometriální bezpečnost byla posuzována na základě endometriální biopsie ve výchozím stavu a za
12 měsíců. Celkem 317 subjektů užívajících ospemifen a 64 subjektů užívajících placebo absolvovalo
biopsii ve výchozím stavu a za 52 týdnů. V žádném časovém okamžiku nebyly hlášeny žádné případy
endometriální hyperplazie.

U jednoho subjektu subjektu z žádné skupiny se v průběhu klinických studii nevyvinul karcinom endometria ani karcinom
prsu. V rámci všech placebem kontrolovaných klinických studií nebyl žádný velký rozdíl
v nežádoucích příhodách v souvislosti s prsem mezi ospemifenem a placebem. Incidence
abnormálních, avšak klinicky nevýznamných nálezů při palpaci prsu a mamografii se snížila
v populaci užívající ospemifen v dávce 60 mg v průběhu jednoročního klinického hodnocení z 1,6 % na 0,6 % a z 11,8 % na 8,1 %. Oproti tomu, se u populace užívající placebo incidence výskytu
abnormálních, avšak klinicky nevýznamných, nálezů mamografie zvýšila z 6,5 % na 8,3 %. Na
začátku ani na konci studie nedošlo u skupiny užívající placebo k abnormálním nálezům při palpaci
prsu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s ospemifenem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci VVA viz bod 4.2.