Sarclisa

Farmakokinetika izatuximabu byla hodnocena u 476 pacientů s mnohočetným myelomem léčených
intravenózní infuzí izatuximabu v monoterapii nebo v kombinaci s pomalidomidem a
dexamethasonem v dávkách od 1 do 20 mg/kg, podávaných jednou týdně; každé 2 týdny; nebo každé
týdny po dobu 8 týdnů, a poté každé 4 týdny; nebo každý týden po dobu 4 týdnů a poté každé týdny.

Izatuximab vykazuje nelineární farmakokinetiku s ovlivněním základních farmakokinetických dějů
v důsledku vazby na receptor CD38.
Expozice izatuximabu dávkovacího intervalu AUC2týdenní dávce, zatímco v rozmezí dávek 5 a 20 mg/kg jednou týdně po dobu 4 týdnů a poté každé
týdny nebyly pozorovány odchylky mezi proporcionalitou dávek. Důvodem tohoto jevu je vysoký
podíl nelineární clearance v důsledku navázání na cílovou strukturu k celkové clearance při dávkách
pod 5 mg/kg, který se však při vyšších dávkách stává zanedbatelným. Po podání 10 mg/kg
izatuximabu jednou týdně po dobu 4 týdnů a následně každé 2 týdny činil medián doby do dosažení
rovnovážného stavu 18 týdnů s 3,1násobnou akumulací.
V klinické studii ICARIA-MM, provedené u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným
myelomem léčených izatuximabem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem, činily
průměrné hodnoty stavu 351 μg/ml izatuximabu z objemu podle tělesné hmotnosti na fixní objem vedla ke změnám tmax, měla tato změna
jen omezený dopad na farmakokinetickou expozici se srovnatelnou simulovanou hodnotou Cmax
v ustáleném stavu Ctrough srovnatelné. V klinické studii IKEMA, provedené u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním
mnohočetným myelomem léčených izatuximabem v kombinaci karfilzomibem a dexamethasonem,
činily průměrné hodnoty ustáleném stavu 637 μg/ml
Farmakokinetika izatuximabu a pomalidomidu nebo izatuximabu a karfilzomibu nebyla ovlivněna
jejich současným podáním.

Distribuce
Odhadovaný celkový distribuční objem izatuximabu je 8,75 l.

Metabolismus
Předpokládá se, že izatuximab jako velký protein bude metabolizován prostřednictvím nesaturabilních
katabolických proteolytických procesů.

Eliminace
Izatuximab je eliminován dvěma paralelními cestami, nelineární cestou, která je ovlivněna cílovou
strukturou a převládá při nízkých koncentracích, a nespecifickou lineární cestou, která převládá při
vyšších koncentracích. V rozmezí terapeutických plazmatických koncentrací převládá lineární cesta,
která v průběhu času klesá o 50 % na ustálenou hodnotu 9,55 ml/h s terminálním poločasem 28 dnů.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk
Populační farmakokinetické analýzy 476 pacientů ve věku 36 až 85 let prokázaly srovnatelnou
expozici izatuximabu u pacientů ve věku <75 let
Pohlaví
Populační farmakokinetická analýza zahrnující 207 žen klinicky významný vliv pohlaví na farmakokinetiku izatuximabu.

Rasa
Populační farmakokinetická analýza zahrnující 377 europoidních 18 afroamerických rasy na farmakokinetiku izatuximabu.

Tělesná hmotnost
Na základě dat z populační farmakokinetické analýzy od 476 pacientů se clearance izatuximabu
zvýšila se zvyšující se tělesnou hmotností při dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální studie izatuximabu. Z celkového
počtu 476 pacientů v populační farmakokinetické analýze mělo 65 pacientů lehkou poruchu funkce
jater [celkový bilirubin 1 až 1,5násobek horní hranice normálu ULN a jakákoli hodnota ASTfarmakokinetiku izatuximabu. Účinek středně těžké poruchy funkce jater až 3krát ULN a jakákoli hodnota ASTjakákoli hodnota ASTprotilátka, proto se předpokládá, že nebude odstraňován metabolismem zprostředkovaným jaterními
enzymy. Zároveň se očekává, že změny jaterní funkce nebudou mít žádný vliv na eliminaci
izatuximabu
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie izatuximabu.
Z celkového počtu 476 pacientů v populační farmakokinetické analýze mělo 192 pacientů lehkou
poruchu funkce ledvin GFR < 60 ml/min/1,73 m2poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku izatuximabu ve srovnání s osobami s normální funkcí
ledvin.

Pediatrická populace
Izatuximab nebyl hodnocen u pacientů do 18 let.