Rizmoic

Absorpce

Doba mezi absorpcí a dosažením maximální plazmatické koncentrace naldemedinu podaného nalačno
je přibližně 0,75 hodiny. Absolutní biologická dostupnost naldemedinu nebyla stanovena. Odhaduje
se, že absolutní biologická dostupnost naldemedinu se pohybuje v rozmezí 20 % až 56 %.

Jídlo nemá klinicky významný vliv. Maximální plazmatická koncentrace byla snížená o 35 % a čas do
dosažení maximální plazmatické koncentrace byl prodloužený z 0,75 hodiny při užití nalačno na
2,5 hodiny při užití po jídle, zatímco v ploše pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase
nebyl pozorován významný rozdíl způsobený příjmem potravy. Vzhledem k těmto údajům je možné
naldemedin užívat s jídlem nebo bez jídla
Distribuce

Naldemedin se ve vysoké míře váže na bílkoviny krevního séra, převážně na humánní sérový albumin
a v menším rozsahu také na α1-kyselý glykoprotein a γ-globulin, přičemž průměrný poměr vazby na
bílkoviny u člověka činí 93,2 %. Zdánlivý distribuční objem je přibližně 155 litrů.

Biotransformace

Naldemedin se metabolizuje převážně prostřednictvím CYP3A na nornaldemedin, za minoritního
přispění UGT1A3, jehož působením se tvoří naldemedin 3-G.

Po perorálním podání [14C]-značeného naldemedinu byl hlavním metabolitem v plazmě
nornaldemedin s relativní expozicí v porovnání s naldemedinem přibližně 9 až 13 %. Naldemedin 3-G
byl v plazmě minoritním metabolitem s relativní expozicí v porovnání s naldemedinem méně než 3 %.

Naldemedin také podléhá štěpení v gastrointestinálním traktu za tvorby benzamidinu a karboxylové
kyseliny naldemedinu.

V in vitro studiích při klinicky relevantních koncentracích nedošlo vlivem naldemedinu k inhibici
hlavních enzymů CYP CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A nebo CYP4A11OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K nebo BSEP. Naldemedin
nebyl příčinou významné indukce izoenzymů CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Proto se neočekává,
že by léčba naldemedinem ovlivnila farmakokinetiku souběžně podávaných léků, které jsou substráty
těchto enzymů a přenašečů.

Eliminace

Zdánlivý terminální poločas eliminace naldemedinu je přibližně 11 hodin a zdánlivá úplná clearance
v případě [oxadiazol-14C]-naldemedinu vyloučilo 57,3 % dávky močí a 34,8 % stolicí a v případě
[karbonyl-14C]-naldemedinu se vyloučilo 20,4 % dávky močí a 64,3 % stolicí. Přibližně 20 % dávky
naldemedinu se vylučuje močí v nezměněné formě.

Linearita/nelinearita

Maximální plazmatická koncentrace a plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase
se zvyšovaly téměř proporcionálně v závislosti na dávce v rozmezí dávek 0,1 až 100 mg. Mírný nárůst
koncentrace na čase byl pozorován po opakovaných dávkách podávaných jedenkrát denně nalačno po
dobu 10 dnů.

Farmakokinetika v subpopulacích

Věk, pohlaví, tělesná hmotnost a rasa
Populační farmakokinetickou analýzou údajů z klinických studií s naldemedinem nebyl identifikován
klinicky významný vliv věku, pohlaví, tělesné hmotnosti ani rasy na farmakokinetiku naldemedinu.

Farmakokinetika naldemedinu v pediatrické populaci nebyla zkoumána
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném
stádiu renálního onemocnění zkoumána farmakokinetika naldemedinu po podání jednorázové dávky naldemedinu 200 mikrogramů
a byla porovnána se zdravými subjekty s normální funkcí ledvin.

Farmakokinetika naldemedinu u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce
ledvin nebo u pacientů s ESRD s nutností hemodialýzy a u zdravých subjektů s normální funkcí ledvin
byla podobná.

Plazmatické koncentrace naldemedinu u pacientů s ESRD s nutností hemodialýzy byly podobné, když
byl naldemedin podán před hemodialýzou i po hemodialýze, což naznačuje, že naldemedin nebyl
z krve hemodialýzou odstraněn.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater, klasifikovanou jako lehká podání jednorázové dávky naldemedinu 200 mikrogramů v porovnání se zdravými subjekty s normální
funkcí jater. Farmakokinetika naldemedinu u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce
jater a u zdravých subjektů s normální funkcí jater byla podobná. Vliv těžké poruchy funkce jater