Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

RISPERDAL CONSTA 25 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým
uvolňováním
RISPERDAL CONSTA 37,5 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým
uvolňováním
RISPERDAL CONSTA 50 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým
uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje risperidonum 25 mg.
Jedna lahvička obsahuje risperidonum 37,5 mg.
Jedna lahvička obsahuje risperidonum 50 mg.

ml rekonstituované suspenze obsahuje risperidonum 12,5 mg.
ml rekonstituované suspenze obsahuje risperidonum 18,75 mg.
ml rekonstituované suspenze obsahuje risperidonum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
ml rekonstituované suspenze obsahuje 3 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním.

Injekční lahvička s práškem
Bílý až krémově bílý, volně rozptýlený prášek.

Předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem k rekonstituci
Rozpouštědlo je čirý, bezbarvý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

RISPERDAL CONSTA je indikován k udržovací léčbě schizofrenie u pacientů v současné době
stabilizovaných na orálních antipsychoticích.



4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Úvodní dávka

Pro většinu pacientů se doporučuje dávka 25 mg 1x za dva týdny intramuskulárně. Pro pacienty
na fixní dávce perorálního risperidonu po dva týdny nebo více je vhodné zvážit dále uvedené
schéma přechodu. Pacientům léčeným dávkou perorálního risperidonu 4 mg nebo méně se podá
25 mg přípravku RISPERDAL CONSTA, zatímco pacientům léčeným vyššími perorálními
dávkami se zváží podání dávky 37,5 mg přípravku RISPERDAL CONSTA.

Pokud pacienti neužívají v současnosti perorální risperidon, je nutno zvážit před výběrem i.m.
úvodní dávky léčbu perorální. Doporučená úvodní dávka je 25 mg přípravku RISPERDAL
CONSTA 1x za dva týdny. U pacientů na vyšších dávkách perorálních antipsychotik je nutno
zvážit vyšší úvodní dávku přípravku RISPERDAL CONSTA, a to 37,5 mg.

Po první aplikaci přípravku RISPERDAL CONSTA je zapotřebí vzhledem ke třem týdnům
latence nástupu účinku zajistit po tuto dobu dostatečnou antipsychotickou léčbu perorálním
risperidonem nebo předchozím antipsychotikem (viz bod 5.2).

RISPERDAL CONSTA se nemá používat u akutní exacerbace schizofrenie bez zajištění
dostatečné antipsychotické léčby perorálním risperidonem nebo předchozím antipsychotikem
vzhledem ke třem týdnům latence po první injekci přípravku RISPERDAL CONSTA.

Udržovací dávka:
Pro většinu pacientů se doporučuje dávka 25 mg 1x za dva týdny intramuskulárně. Pro některé
pacienty může být vhodnější vyšší dávka 37,5 mg nebo 50 mg. Nedoporučuje se zvyšovat dávku
častěji než jednou za 4 týdny. Výsledek tohoto zvýšení nelze očekávat dříve než za 3 týdny po
první injekci vyšší dávky. V klinických studiích nebyl pozorován přínos dávky 75 mg. Vyšší
dávky než 50 mg jednou za dva týdny se nedoporučují.

Starší pacienti
Úprava dávky není nutná. Doporučená dávka činí 25 mg 1x za dva týdny intramuskulárně. Pokud
pacienti neužívají v současnosti perorální risperidon, je doporučená dávka 25 mg přípravku
RISPERDAL CONSTA jednou za dva týdny. Pro pacienty na fixní dávce perorálního risperidonu
po dva týdny nebo více je vhodné zvážit dále uvedené schéma přechodu. Pacientům léčeným
dávkou perorálního risperidonu 4 mg nebo méně se podá 25 mg přípravku RISPERDAL
CONSTA, zatímco pacientům léčeným vyššími perorálními dávkami se zváží podání dávky
37,5 mg přípravku RISPERDAL CONSTA.

Po první aplikaci přípravku RISPERDAL CONSTA je zapotřebí vzhledem ke třem týdnům
latence nástupu účinku zajistit po tuto dobu dostatečnou antipsychotickou léčbu (viz bod 5.2).
Klinické údaje u starší populace jsou omezené. U starších pacientů je nutno RISPERDAL
CONSTA užívat s opatrností.

Porucha funkce jater a ledvin
Použití přípravku RISPERDAL CONSTA nebylo dosud sledováno u pacientů s poruchou funkce
jater a ledvin.



V případě potřeby léčby pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin přípravkem RISPERDAL
CONSTA se doporučuje zahájit léčbu dávkou 0,5 mg risperidonu 2x denně perorálně první týden.
Druhý týden je možno užívat 1 mg risperidonu 2x denně nebo 2 mg 1x denně. Pokud je celková
perorální denní dávka nejméně 2 mg dobře snášena, je možno aplikovat injekci přípravku
RISPERDAL CONSTA 25 mg 1x za dva týdny.

Po první aplikaci přípravku RISPERDAL CONSTA je zapotřebí vzhledem ke třem týdnům
latence nástupu účinku zajistit po tuto dobu dostatečnou antipsychotickou léčbu (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
RISPERDAL CONSTA se nedoporučuje k používání u dětí do 18 let věku vzhledem
k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání

RISPERDAL CONSTA se podává jednou za dva týdny hlubokou intramuskulární injekcí do
deltového nebo hýžďového svalu za použití vhodné bezpečnostní jehly. Pro podání do deltového
svalu se používá 1palcová jehla (25mm) a injekce se podává střídavě do obou paží. Pro podání do
hýžďového svalu se používá 2palcová jehla (50mm) a injekce se podává střídavě do obou hýždí.
Není určeno pro intravenózní podání (viz body 4.4 a 6.6).

Návod k přípravě a použití přípravku RISPERDAL CONSTA viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby přípravkem RISPERDAL CONSTA je zapotřebí u pacientů, kteří dosud
nebyli léčeni risperidonem, zjistit snášenlivost perorálního risperidonu (viz bod 4.2).

Starší pacienti s demencí

RISPERDAL CONSTA nebyl studován u starších pacientů s demencí, proto není indikován
k použití v této skupině pacientů. RISPERDAL CONSTA není schválen pro léčbu poruch
chování spojených s demencí.

Zvýšení mortality u starších osob s demencí
V meta-analýze 17 kontrolovaných klinických studií atypických antipsychotik včetně přípravku
RISPERDAL u starších pacientů s demencí léčených atypickými antipsychotiky byla ve srovnání
s placebem zvýšena mortalita. V klinických studiích kontrolovaných placebem s perorálním
přípravkem RISPERDAL byla v této populaci incidence mortality 4,0 % u pacientů léčených
přípravkem RISPERDAL ve srovnání s 3,1 % u skupiny léčené placebem. Poměr odds ratio (95%
interval spolehlivosti) byl 1,21 (0,7; 2,1). Průměrný věk (rozmezí) pacientů, kteří zemřeli, byl
86 let (rozmezí 67 - 100). Údaje ze dvou velkých observačních studií ukázaly, že u starších osob
s demencí léčených klasickými antipsychotiky je nepatrně zvýšené riziko smrti ve srovnání
s osobami, které léčeny nejsou. Neexistují dostatečné údaje, aby bylo možno přesně určit zvýšení
tohoto rizika; příčina tohoto rizika není známa. Do jaké míry lze nálezy zvýšené úmrtnosti


v observačních studiích spojit s antipsychotiky oproti některým charakteristikám pacientů není
jasné.

Současné užívání s furosemidem
V placebem kontrolovaných klinických studiích s perorálně podávaným přípravkem
RISPERDAL u starších pacientů s demencí byla kombinace furosemidu a risperidonu spojena
s vyšší incidencí mortality (7,3 %, průměrný věk 89 let, rozmezí 75 – 97) ve srovnání se skupinou
léčenou samotným risperidonem (3,1 %, průměrný věk 84 let, rozmezí 70 – 96) nebo samotným
furosemidem (4,1 %, průměrný věk 80 let, rozmezí 67 – 90). Zvýšení mortality u pacientů
léčených furosemidem spolu s risperidonem bylo pozorováno ve dvou ze čtyř klinických studií.
Současné užívání risperidonu s dalšími diuretiky (hlavně thiazidovými diuretiky užívanými
v nízké dávce) nebylo s podobnými nálezy spojeno.

Patofyziologický mechanismus k vysvětlení tohoto jevu není znám a žádná konzistentní příčina
úmrtí nebyla zjištěna. Přesto však je zapotřebí věnovat této kombinaci nebo současnému
podávání dalších vysoce účinných diuretik zvýšenou pozornost a před zahájením léčby touto
kombinací posoudit riziko a prospěch. U pacientů užívajících spolu s risperidonem jiná diuretika
nedošlo ke zvýšení mortality. Nezávisle na léčbě byla obecným rizikovým faktorem mortality
dehydratace, a proto je zapotřebí jí u starších pacientů s demencí zamezit.

Cerebrovaskulární nežádoucí příhody (CVAE)

V randomizovaných placebem kontrolovaných studiích u pacientů s demencí léčených některými
atypickými antipsychotiky bylo pozorováno přibližně trojnásobně zvýšené riziko
cerebrovaskulárních nežádoucích příhod. Sdružená data ze šesti placebem kontrolovaných
klinických studií s přípravkem RISPERDAL u převážně starších pacientů (> 65 let věku)
s demencí ukázala, že CVAE (závažné a nezávažné, kombinované) se vyskytly u 3,3 %
(33/1 009) pacientů léčených risperidonem a u 1,2 % (8/712) pacientů, kterým bylo podáno
placebo. Poměr odds ratio (95% interval spolehlivosti) byl 2,96 (1,34; 7,50). Mechanismus tohoto
zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani pro jiná antipsychotika nebo další
populace pacientů. U pacientů s rizikovými faktory pro cerebrovaskulární příhodu je nutno
RISPERDAL CONSTA používat s opatrností.

Ortostatická hypotenze

Vzhledem k blokádě alfa-aktivity způsobené risperidonem může docházet k (ortostatické)
hypotenzi, zvláště na počátku léčby. V post-marketingu byla pozorována klinicky významná
hypotenze při současné léčbě risperidonem a antihypertenzivy. Risperidon má být podáván s
opatrností pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním (např. při srdečním selhání,
infarktu myokardu, poruchách vodivosti, dehydrataci, hypovolemii nebo při cerebrovaskulárním
onemocnění). V případě přetrvávající klinicky významné ortostatické hypotenze má být
zhodnoceno riziko a přínos další léčby přípravkem RISPERDAL CONSTA.

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza

U antipsychotik, včetně přípravku RISPERDAL CONSTA, byly hlášeny případy leukopenie,
neutropenie a agranulocytózy. Agranulocytóza byla během postmarketingového sledování
hlášena velmi vzácně (< 1/10 000 pacientů).
Pacienty s anamnézou klinicky významného nízkého počtu bílých krvinek nebo leukopenie/


neutropenie vyvolané léčivými přípravky je nutno během počátečních měsíců léčby monitorovat
a zvážit ukončení léčby přípravkem RISPERDAL CONSTA při prvních známkách klinicky
významného poklesu počtu bílých krvinek při nepřítomnosti jeho jiných možných příčin.
U pacientů s klinicky významnou neutropenií je nutno důkladně monitorovat horečku nebo jiné
příznaky infekce, a pokud se takové příznaky objeví, okamžitě je léčit. U pacientů se závažnou
neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1 x 109/l) je nutno léčbu přípravkem RISPERDAL
CONSTA ukončit a sledovat počet bílých krvinek do návratu k normálu.

Tardivní dyskineze / extrapyramidové symptomy (TD/EPS)

Léčba přípravky s antagonistickým účinkem na dopaminové receptory je spojena s rizikem
rozvoje tardivní dyskineze charakterizované rytmickými mimovolními pohyby, především svalů
jazyka a/nebo obličeje. Nástup extrapyramidových příznaků je rizikovým faktorem pro tardivní
dyskinezi. Pokud se objeví příznaky tardivní dyskineze, má být posouzeno vysazení všech
antipsychotik.

U pacientů užívajících současně psychostimulancia (např. methylfenidát) a risperidon je nutná
opatrnost, protože při úpravě dávky jednoho nebo obou přípravků by se mohly objevit
extrapyramidové příznaky. Doporučuje se postupné vysazení léčby stimulantem (viz bod 4.5).

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)

Při léčbě antipsychotiky byl rovněž popsán neuroleptický maligní syndrom projevující se
hypertermií, svalovou rigiditou, vegetativní labilitou, poruchami vědomí a zvýšenými
plazmatickými hladinami kreatinfosfokinázy. K dalším příznakům může patřit myoglobinurie
(rhabdomyolýza) a akutní ledvinové selhání. Při výskytu uvedených příznaků je nutné vysadit
všechna antipsychotika, včetně přípravku RISPERDAL CONSTA.

Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky

Při předepisování antipsychotik včetně přípravku RISPERDAL CONSTA pacientům trpícím
Parkinsonovou chorobou nebo demencí s Lewyho tělísky (DLB) mají lékaři posoudit poměr
rizika a prospěchu. Parkinsonova choroba se s risperidonem může zhoršit. U obou skupin může
být zvýšené riziko neuroleptického maligního syndromu a zvýšená citlivost k antipsychotikům;
tito pacienti byli vyloučeni z klinických hodnocení. K projevům této zvýšené citlivosti může
patřit zmatenost, otupělost, posturální nestabilita s častými pády doprovázející extrapyramidové
příznaky.

Hypersenzitivní reakce

Ačkoli má před zahájením léčby přípravkem RISPERDAL CONSTA být stanovena snášenlivost
perorálního risperidonu, byly u pacientů, kteří dříve tolerovali perorální risperidon, během
postmarketingového sledování vzácně hlášeny anafylaktické reakce (viz body 4.2 a 4.8).
Pokud dojde k hypersenzitivní reakci, přerušte užívání přípravku RISPERDAL CONSTA, zahajte
obecná podpůrná opatření dle klinického stavu a monitorujte pacienta, dokud příznaky a
symptomy neodezní (viz body 4.3 a 4.8).

Hyperglykemie a diabetes mellitus

V průběhu léčby přípravkem RISPERDAL CONSTA byly hlášeny hyperglykemie, diabetes
mellitus a zhoršení již existujícího diabetu. V některých případech byl hlášen předchozí přírůstek


tělesné hmotnosti, což mohlo být spouštěcím faktorem. Spojení s ketoacidózou bylo hlášeno
velmi vzácně a spojení s diabetickým kómatem vzácně. Doporučuje se příslušné klinické
monitorování v souladu s užívanými doporučeními pro antipsychotika. U pacientů léčených
jakýmkoli atypickým antipsychotikem, včetně přípravku RISPERDAL CONSTA, je nutno
monitorovat příznaky hyperglykemie (jako jsou polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a
pacienty s diabetem je nutno pravidelně monitorovat na zhoršení kontroly glukosy.

Přírůstek tělesné hmotnosti

Při užívání přípravku RISPERDAL CONSTA byly hlášeny významné přírůstky tělesné
hmotnosti. Tělesnou hmotnost je nutno pravidelně kontrolovat.

Hyperprolaktinemie

Hyperprolaktinemie je častý nežádoucí účinek během léčby přípravkem RISPERDAL CONSTA.
Je doporučeno stanovit hladinu prolaktinu v plazmě u pacientů s prokázanými nežádoucími
účinky spojených s prolaktinem (např. gynekomastie, menstruační poruchy, anovulace, poruchy
fertility, snížení libida, poruchy erekce a galaktorea).
Studie na tkáňových kulturách ukazují, že buněčný růst v lidských nádorech prsu může být
stimulován prolaktinem. Ačkoli dosud nebyla v klinických a epidemiologických studiích
prokázána přímá souvislost s podáváním antipsychotik, u pacientů s příslušnou anamnézou je
nutno postupovat opatrně. U pacientů s existující hyperprolaktinemií a u pacientů
s dokumentovanými tumory závislými na prolaktinu je nutno RISPERDAL CONSTA používat
s opatrností.

Prodloužení QT

Prodloužení QT intervalu bylo v post-marketingu hlášeno velmi vzácně. Jako u jiných
antipsychotik je nutno při předepisování risperidonu postupovat opatrně u pacientů se známým
kardiovaskulárním onemocněním, prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze, při
bradykardii nebo poruchách elektrolytové rovnováhy (hypokalemie, hypomagnesemie), protože
risperidon může zvýšit riziko arytmogenního účinku a při současném užívání s přípravky, které
prodlužují QT interval.

Křeče

RISPERDAL CONSTA je nutno používat opatrně u pacientů s anamnézou křečí nebo jiných
stavů, které potenciálně snižují křečový práh.

Priapismus

Během léčby přípravkem RISPERDAL CONSTA se může objevit priapismus vzhledem
k blokádě alfa-adrenergního účinku risperidonem.

Regulace tělesné teploty

Antipsychotikům je přisuzována vlastnost rušit schopnost těla snižovat tělesnou teplotu.
Pacientům, u kterých dojde k okolnostem přispívajícím ke zvýšení tělesné teploty, např.
intenzivní cvičení, vystavení extrémním teplotám, současná léčba přípravky s anticholinergní
aktivitou nebo dehydratace, je při předepisováni přípravku RISPERDAL CONSTA nutno
věnovat příslušnou péči.



Žilní tromboembolismus
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové
faktory pro VTE, mají být před i během léčby přípravkem RISPERDAL tyto rizikové faktory
rozpoznány a následně mají být uplatněna preventivní opatření.

Peroperační syndrom plovoucí duhovky

U pacientů léčených přípravky s alfa1a-adrenergním antagonistickým účinkem, včetně přípravku
RISPERDAL CONSTA (viz bod 4.8), byl během operací katarakty pozorován peroperační
syndrom plovoucí duhovky (Intaroperative floppy iris syndrome = IFIS).
IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu a po operaci. Před operací má být oční
chirurg informován o užívání přípravků s alfa1a-adrenergním antagonistickým účinkem
v současnosti anebo v minulosti. Potenciální přínos ukončení léčby alfa1- blokátorem před
operací katarakty nebyl stanoven a musí být porovnán s rizikem ukončení léčby antipsychotiky.

Antiemetický účinek

V předklinických studiích s risperidonem byl pozorován antiemetický účinek. Pokud se tento
účinek vyskytne u lidí, může maskovat příznaky a projevy předávkování některými léčivými
přípravky nebo stavy, jako je střevní neprůchodnost, Reyův syndrom a mozkový nádor.

Porucha funkce jater nebo ledvin

Ačkoli použití perorálního risperidonu u pacientů s ledvinovou nebo jaterní nedostatečností bylo
hodnoceno v klinických studiích, u přípravku RISPERDAL CONSTA tomu tak nebylo. U této
skupiny pacientů musí být RISPERDAL CONSTA podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Podání

Je nutno věnovat pozornost tomu, aby přípravek RISPERDAL CONSTA nebyl omylem
aplikován do krevní cévy.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, což znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce přípravku RISPERDAL CONSTA při současném podávání s jinými přípravky nebyly
systematicky hodnoceny. Údaje o interakcích uvedené v tomto bodě jsou založeny na
hodnoceních s perorálním přípravkem RISPERDAL.



Interakce související s farmakodynamikou

Přípravky prodlužující QT interval
Stejně jako u jiných antipsychotik je nutná opatrnost při předepisování risperidonu spolu
s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika (např.
chinidin, disopyramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), tricyklickými antidepresivy
(např. amitriptylin), tetracyklickými antidepresivy (např. maprotilin), některými antihistaminiky,
jinými antipsychotiky, některými antimalariky (např. chinin, meflochin) a přípravky
způsobujícími poruchu elektrolytové rovnováhy (hypokalemie, hypomagnesemie), bradykardii
nebo přípravky, které inhibují metabolismus risperidonu v játrech. Tento seznam je příkladný,
nikoli úplný.

Centrálně účinkující přípravky a alkohol
Risperidon je nutno používat opatrně v kombinaci s dalšími centrálně účinkujícími léčivými
přípravky včetně alkoholu, opiátů, antihistaminik a benzodiazepinů vzhledem ke zvýšenému
riziku sedace.

Levodopa a agonisté histaminu
RISPERDAL CONSTA může zeslabit účinek levodopy a jiných agonistů dopaminu. Je-li tato
kombinace nutná, zejména v konečném stadiu Parkinsonovy choroby, je nutno předepsat nejnižší
účinnou dávku obou přípravků.

Antihypertenziva
V post-marketingovém období byla při současném užívání risperidonu a antihypertenziv
pozorována klinicky významná hypotenze.

Psychostimulancia
Současné užívání psychostimulancií (např. methylfenidátu) a risperidonu může vést ke
vzniku extrapyramidových příznaků po změně jedné léčby nebo obou (viz bod 4.4).

Interakce související s farmakokinetikou
Risperidon je metabolizován převážně prostřednictvím CYP2D6 a v menší míře prostřednictvím
CYP3A4. Jak risperidon tak i jeho aktivní metabolit 9-hydroxyrisperidon jsou substráty P-
glykoproteinu (P-gp). Látky, které ovlivňují aktivitu CYP2D6 nebo silné inhibitory nebo
induktory aktivity CYP3A4 a/nebo P-gp mohou mít účinek na farmakokinetiku účinné
antipsychotické frakce risperidonu.

Silné inhibitory CYP2DSoučasné podávání přípravku RISPERDAL CONSTA se silným inhibitorem CYP2D6 může
zvýšit plazmatické koncentrace risperidonu, ale méně už koncentrace účinné antipsychotické
frakce. Vyšší dávky silného inhibitoru CYP2D6 mohou zvýšit koncentraci účinné antipsychotické
frakce risperidonu (např. paroxetin, viz níže). Předpokládá se, že jiné inhibitory CYP2D6, jako je
chinidin mohou mít vliv na plazmatické koncentrace risperidonu podobným způsobem. Při
zahájení či ukončení léčby a současném užívání paroxetinu, chinidinu nebo jiného silného
inhibitoru CYP2D6, zvláště při vyšších dávkách, má lékař přehodnotit dávkování přípravku
RISPERDAL CONSTA.



Inhibitory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu
Současné užívání přípravku RISPERDAL CONSTA spolu se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo
inhibitory P-gp může podstatně zvýšit plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce
risperidonu. Pokud je při zahájena nebo ukončena léčba současně užívaným itrakonazolem a/nebo
jiným silným inhibitorem CYP3A4 a/nebo P-gp má lékař přehodnotit dávkování přípravku
RISPERDAL CONSTA.

Induktory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu
Současné užívání přípravku RISPERDAL CONSTA spolu se silnými induktory CYP3A4 a/nebo
induktory P-gp může snížit plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce risperidonu.
Pokud je zahájena nebo ukončena léčba současně užívaným karbamazepinem a/nebo jiným
silným induktorem CYP3A4 a/nebo P-gp má lékař přehodnotit dávkování přípravku
RISPERDAL CONSTA. Účinky induktorů CYP3A4 se projevují v závislosti na čase a může
trvat nejméně 2 týdny od zahájení léčby do dosažení maximálního účinku. Naopak při ukončení
léčby může trvat nejméně 2 týdny, než indukce CYP3A4 poklesne.

Léky s vysokou vazbou na proteiny
Pokud je přípravek RISPERDAL CONSTA užíván spolu s přípravky s vysokou vazbou na
proteiny, není klinicky relevantní vytlačení z vazby na plazmatické bílkoviny ani u jednoho z
léků. Při současném podávání těchto přípravků je třeba nahlédnout do informací o přípravku pro
informace o způsobu metabolismu a možné potřebě úpravy dávkování.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Relevance výsledků z těchto studií u
pediatrické populace není známá.

Příklady

Příklady přípravků, které se mohou potenciálně ovlivňovat, nebo u kterých nebyly prokázány
interakce s risperidonem jsou uvedeny níže:

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku risperidonu

Antibakteriální látky:
• Erythromycin, mírný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp nemění farmakokinetiku
risperidonu a účinné antipsychotické frakce.
• Rifampicin, silný induktor CYP3A4 a induktor P-gp snižuje plazmatické koncentrace a
účinné antipsychotické frakce.

Anticholinesterázy:
• Donepezil a galantamin, oba substráty CYP2D6 a CYP3A4, nevykazují klinicky
významný účinek na farmakokinetiku risperidonu ani účinné antipsychotické frakce.

Antiepileptika:
• Karbamazepin, silný induktor CYP3A4 a induktor P-gp prokazatelně snižuje plazmatické
koncentrace účinné antipsychotické frakce risperidonu. Podobné účinky mohou být


pozorovány např. u fenytoinu a fenobarbitalu, které také indukují jaterní enzym CYP3A4,
stejně jako P-glykoprotein.
• Topiramát mírně snižuje biologickou dostupnost risperidonu , nikoli však účinné
antipsychotické frakce. Proto není pravděpodobné, že by tato interakce měla klinický
význam.

Antimykotika:
• Itrakonazol, silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp, v dávce 200 mg/den zvyšuje
plazmatické koncentrace účinné psychotické frakce přibližně o 70 % při dávce
risperidonu 2 až 8 mg/den.
• Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp, v dávce 200 mg/den zvyšuje
plazmatické koncentrace risperidonu a snižuje plazmatické koncentrace 9-
hydroxyrisperidonu.

Antipsychotika:
• Fenothiaziny mohou zvyšovat plazmatické koncentrace risperidonu, nikoli však účinné
antipsychotické frakce.

Antivirotika:
• Inhibitory proteázy: nejsou dostupné údaje z oficiálního hodnocení, nicméně vzhledem
k tomu, že ritonavir je silným inhibitorem CYP3A4 a slabým inhibitorem CYP2D6,
mohou ritoanvir a ritonavirem zesílené inhibitory proteázy zvýšit koncentrace účinné
antipsychotické frakce risperidonu .

Betablokátory:
• Některé betablokátory mohou zvyšovat plazmatické koncentrace risperidonu, nikoli však
účinné antipsychotické frakce.

Blokátory kalciových kanálů:
• Verapamil, mírný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp, zvyšuje plazmatické koncentrace
risperidonu a účinné antipsychotické frakce.

Gastrointestinální přípravky:
• Antagonisté H2-receptorů: cimetidin a ranitidin, oba slabé inhibitory CYP2D6 a
CYP3A4, zvyšují biologickou dostupnost risperidonu, pouze minimálně však zvyšují
dostupnost účinné antipsychotické frakce.

SSRI a tricyklická antidepresiva:
• Fluoxetin, silný inhibitor CYP2D6, zvyšuje plazmatické koncentrace risperidonu, ale
méně už účinné antipsychotické frakce.
• Paroxetin, silný inhibitor CYP2D6, zvyšuje plazmatické koncentrace risperidonu, ale
při dávce do 20 mg/den už méně koncentrace účinné antipsychotické frakce. Vyšší dávky
paroxetinu však mohou zvýšit plazmatickou koncentraci i u účinné antipsychotické
frakce.
• Tricyklická antidepresiva mohou zvyšovat plazmatické koncentrace risperidonu, ale
nikoli účinné antipsychotické frakce. Amitriptylin neovlivňuje farmakokinetiku
risperidonu ani účinné antipsychotické frakce.
• Sertralin, slabý inhibitor CYP2D6, a fluvoxamin, slabý inhibitor CYP3A4, v dávce až do
100 mg/den nejsou spojovány s klinicky významnými změnami v koncentracích účinné


antipsychotické frakce risperidonu. Nicméně denní dávky sertralinu nebo fluvoxaminu
vyšší než 100 mg mohou zvýšit koncentrace účinné antipsychotické frakce risperidonu.

Účinky risperidonu na farmakokinetiku ostatních přípravků

Antiepileptika:
• Risperidon neprokázal klinicky významný účinek na farmakokinetiku valproátu nebo
topiramátu.

Antipsychotika:
• Aripiprazol, substrát CYP2D6 a CYP3A4: risperidon v tabletách nebo injekcích
neovlivňuje farmakokinetiku aripiprazolu a jeho aktivního metabolitu
dehydroaripiprazolu.

Digitalisové glykosidy:
• Risperidon neprokázal klinicky významný účinek na farmakokinetiku digoxinu.

Lithium:
• Risperidon neprokázal klinicky významný účinek na farmakokinetiku lithia.

Současné užívání risperidonu s furosemidem

• Viz informace v bodě 4.4 týkající se zvýšené úmrtnosti starších pacientů s demencí,
užívajících současně furosemid.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání risperidonu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Risperidon nebyl ve studiích na zvířatech teratogenní, ale byly pozorovány jiné typy reprodukční
toxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik
(včetně přípravku RISPERDAL CONSTA), existuje riziko nežádoucích účinků včetně
extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce
trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru,
somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto novorozenci mají být pečlivě
monitorováni.

RISPERDAL CONSTA nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Ve studiích na zvířatech byl risperidon i 9-hydroxy-risperidon vylučován do mléka. Bylo
prokázáno, že se risperidon a 9-hydroxy-risperidon vylučují v malém množství také do lidského
mateřského mléka. O nežádoucích účincích na kojené děti nejsou dostupné údaje. Výhody kojení
proto mají být posouzeny oproti potenciálnímu riziku pro dítě.



Fertilita

Podobně jako další léčivé přípravky, které antagonizují dopaminové D2 receptory, zvyšuje
RISPERDAL hladinu prolaktinu. Hyperprolaktinemie může potlačovat hypothalamický GnRH,
což vede ke snížení sekrece gonadotropinu hypofýzou. To může dále inhibovat reprodukční
funkce u ženských i mužských pacientů narušením gonadální steroidogeneze.

V předklinických studiích nebyly pozorovány relevantní účinky.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

RISPERDAL CONSTA má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje
vzhledem k jeho účinku na nervový systém a účinku na zrak (viz bod 4.8). Proto pacienti mají být
upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální
vnímavost.


4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (výskyt  1/10) jsou: nespavost, úzkost, bolest hlavy,
infekce horních cest dýchacích, parkinsonismus a deprese.
Nežádoucí účinky, jevící se jako závislé na dávce, zahrnují parkinsonismus a akatizii.

V post-marketingu byly hlášeny závažné reakce v místě injekce, včetně nekrózy v místě injekce,
abscesu, celulitidy, vředu, hematomu, cysty a nodu. Četnost je klasifikována jako „není známo“
(z dostupných údajů nelze určit). Jednotlivé případy vyžadovaly chirurgický zákrok.

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené z klinických hodnocení a post-marketingové
zkušenosti s risperidonem podle kategorie četností z klinických hodnocení s přípravkem
RISPERDAL CONSTA. Používána je následující terminologie a frekvence: velmi časté ( 1/10),
časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů
Nežádoucí účinky
Četnost
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce
a infestace
infekce horních
cest dýchacích
pneumonie, bronchitida,
sinusitida, infekce
močových cest, chřipka
infekce dýchacích cest,
cystitida, infekce ucha, infekce
oka, tonsilitida, onychomykóza,
celulitida, infekce, lokalizovaná
infekce, virová infekce,
akarodermatitida, subkutánní
absces

Poruchy krve
a lymfatického
systému
anemie snížení počtu bílých krvinek,
trombocytopenie, snížení
hematokritu
agranulocytóza c,
neutropenie, zvýšení
počtu eozinofilů



Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktická reakce c
Endokrinní
poruchy
hyperprolaktinemie a přítomnost glukosy v moči nepřiměřená sekrece
antidiuretického
hormonu

Poruchy
metabolismu
a výživy
hyperglykemie, zvýšení
tělesné hmotnosti, zvýšení
chuti k jídlu, snížení tělesné
hmotnosti, snížení chuti k
jídlu
diabetes mellitus b, anorexie,
zvýšení hladin triglyceridů v
krvi, zvýšení hladiny
cholesterolu v krvi
otrava vodou c,
hypoglykemie,
hyperinsulinemie c,
polydipsie
diabetická
ketoacidóza

Psychiatrické
poruchy
nespavost d,
deprese, úzkost
porucha spánku,
agitovanost, snížení libida
mánie, stav zmatenosti,
anorgasmie, nervozita, noční
můry
katatonie,
somnabulismus,
porucha příjmu potravy
spojená se spánkem
(SRED), otupělost

Poruchy
nervového
systému
parkinsonismusd,
bolest hlavy
útlum/ospalost, akatizie d,
dystonie d, závrať,
dyskineze d, tremor
tardivní dyskineze, cerebrální
ischemie, ztráta vědomí,
konvulze d, synkopa,
psychomotorická hyperaktivita,
porucha rovnováhy, abnormální
koordinace, posturální závrať,
porucha pozornosti, dysartrie,
dysgeuzie, hypestezie,
parestezie
neuroleptický maligní
syndrom,
cerebrovaskulární
porucha, neodpovídání
na podněty, snížená
úroveň vědomí,
diabetické kóma,
titubace hlavy

Poruchy oka rozmazané vidění zánět spojivek, suché oko,
zvýšená tvorba slz, oční
hyperemie
okluze retinální arterie,
glaukom, porucha
hybnosti očí, protáčení
očí, fotofobie, tvorba
ospalků, syndrom
plovoucí duhovky
(peroperační)c

Poruchy ucha
a labyrintu
vertigo, tinitus, bolest ucha
Srdeční
poruchy
tachykardie fibrilace síní, atrioventrikulární
blokáda, poruchy vedení
vzruchu, prodloužení QT na
EKG, bradykardie, abnormální
EKG, palpitace
sinusová arytmie
Cévní poruchy hypertenze, hypotenze ortostatická hypotenze plicní embolie, žilní
trombóza, návaly

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe, faryngolaryngeální
bolest, kašel, kongesce
nosní sliznice
hyperventilace, kongesce
sliznic dýchacích cest, sípání,
epistaxe
syndrom spánkové
apnoe, aspirační
pneumonie, plicní
kongesce, šelest,
dysfonie, respirační
onemocnění

Gastro-
intestinální
poruchy
bolest břicha, břišní
diskomfort, zvracení,
nauzea, zácpa,
gastroenteritida, průjem,
dyspepsie, sucho v ústech,
bolest zubů
inkontinence stolice, dysfagie,
flatulence
pankreatitida,
obstrukce střev, otok
jazyka, fekalom,
cheilitida
ileus
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
vyrážka svědění, alopecie, ekzém, suchá
kůže, erytém, změna zbarvení
kůže, akné, seboroická
dermatitida
poléková vyrážka,
kopřivka,
hyperkeratóza, lupy,
poruchy kůže, kožní
léze
angioedém Stevensův-
Johnsonův
syndrom /
toxická
epidermální
nekrolýzac


Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
svalové spasmy,
muskuloskeletální bolest,
bolest zad, artralgie
zvýšení hladiny kreatin-
fosfokinázy v krvi, ztuhlost
kloubů, otok kloubů, svalová
slabost, bolest krční páteře
rhabdomyolýza,
abnormální držení těla

Poruchy ledvin
a močových cest
inkontinence moči polakisurie, retence moči,
dysurie

Stavy spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
syndrom z vysazení
léku u novorozenců c

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
erektilní dysfunkce,
amenorea, galaktorea
porucha ejakulace, opoždění
menstruace, porucha
menstruace d, gynekomastie,
sexuální dysfunkce, bolest prsů,
nepříjemný pocit v prsou,
vaginální výtok
priapismus c, překrvení
prsů, zvětšení prsů,
sekrece z prsů

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
otok d, pyrexie, bolest na
hrudi, astenie, únava, bolest,
reakce v místě injekce
otok obličeje, zimnice, zvýšení
tělesné teploty, abnormální
chůze, žízeň, nepříjemný pocit
na hrudi, malátnost, abnormální
pocit, induracec
hypotermie, snížení
tělesné teploty, chlad
končetin, syndrom z
vysazení léku,
diskomfort

Poruchy jater
a žlučových cest
zvýšení hladin jaterních
transamináz, zvýšení
hladiny gamaglutamyl-
transferázy
zvýšení hodnot jaterních
enzymů
žloutenka
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
pád bolest spojená se zákrokem
a Hyperprolaktinemie může v některých případech vést ke gynekomastii, menstruačním potížím, amenoree, anovulaci, galaktoree,
poruše fertility, sníženému libidu, či erektilní dysfukci.
b V placebem kontrolovaných hodnoceních byl diabetes mellitus hlášen u 0,18 % risperidonem léčených pacientů ve srovnání
s 0,11 % ve skupině s placebem. Celkový výskyt ze všech klinických hodnocení byl u pacientů léčených risperidonem 0,43 %.
c Nebylo pozorováno v klinických hodnoceních s přípravkem RISPERDAL CONSTA ale po uvedení risperidonu na trh.
d Může se vyskytnout extrapyramidová porucha: Parkinsonismus (hypersekrece slin, muskuloskeletální ztuhlost, parkinsonismus,
slinění, fenomén „ozubeného kola“, bradykineze, hypokineze, ztuhlost obličeje, svalové napětí, akineze, ztuhlost šíje, svalová
ztuhlost, parkinsonská chůze a abnormální glabelární reflex, parkinsonský klidový třes), akatizie (akatizie, neklid, hyperkineze a
syndrom neklidných nohou), třes, dyskineze (dyskineze, svalové záškuby, choreoatetóza, atetóza a myoklonus), dystonie. Dystonie
zahrnuje dystonii, hypertonii, tortikolis, mimovolní svalové stahy, svalové stahy, blefarospasmus, okulogyraci, paralýzu jazyka,
spasmus tváře, laryngospasmus, myotonii, opistotonus, orofaryngeální spasmus, pleurototonus, spasmus jazyka a trismus. Je nutno
si uvědomit, že bylo zahrnuto širší spektrum příznaků, které nemusejí mít nutně extrapyramidový původ. Insomnie zahrnuje
iniciální insomnii, střední insomnii; Konvulze zahrnují konvulze typu grand mal; Menstruační poruchy zahrnují nepravidelnou
menstruaci, oligomenoreu; Otok zahrnuje celkový otok, periferní otok, hydrostatický intersticiální edém.

Nežádoucí účinky pozorované u lékových forem obsahujících paliperidon

Paliperidon je účinným metabolitem risperidonu, proto se profily nežádoucích účinků obou látek
(včetně perorálních a injekčních lékových forem) prolínají. Navíc k výše uvedeným nežádoucím
účinkům byly při užívání přípravků s paliperidonem pozorovány následující nežádoucí účinky,
které lze očekávat také u přípravku RISPERDAL CONSTA.

Srdeční poruchy
Syndrom posturální ortostatické tachykardie

Anafylaktická reakce



V postmarketingovém sledování u pacientů, kteří dříve tolerovali perorální risperidon byly
vzácně hlášeny případy anafylaktické reakce po injekci přípravku RISPERDAL CONSTA (viz
bod 4.4).

Účinky třídy

Podobně jako u jiných antipsychotik byly po uvedení na trh hlášeny velmi vzácné případy
prodloužení QT intervalu. Další účinky na srdce spojené s touto skupinou přípravků hlášené u
antipsychotik, která prodlužují QT interval, zahrnují arytmii, ventrikulární fibrilaci, ventrikulární
tachykardii, náhlé úmrtí, zástavu srdce a torsade de pointes.

Žilní tromboembolismus

V souvislosti s antipsychotiky byly hlášeny případy žilního tromboembolismu, včetně případů
plicní embolie a hluboké žilní trombózy (frekvence není známa).

Přírůstek tělesné hmotnosti

Ve 12týdenní dvojitě slepé placebem kontrolované klinické studii došlo u 9 % pacientů léčených
přípravkem RISPERDAL CONSTA k přírůstku tělesné hmotnosti  7 % ve srovnání se 6 %
pacientů, kterým bylo podáváno placebo. V jednoleté otevřené studii u přípravku RISPERDAL
CONSTA byly změny tělesné hmotnosti obvykle ±7 % oproti výchozímu stavu; přírůstek tělesné
hmotnosti  7 % mělo 25 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vzhledem k tomu, že předávkování při parenterálním podání je oproti perorálnímu méně
pravděpodobné, je prezentována informace pro perorální podání.

Příznaky

Všeobecně se jedná o příznaky vyplývající z vystupňování známých farmakologických účinků
risperidonu. Patří k nim ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze a extrapyramidové
symptomy. Při předávkování byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a křečí. Torsade de
pointes byly hlášeny v souvislosti s kombinovaným předávkováním perorálním přípravkem
RISPERDAL a paroxetinem.

V případě akutního předávkování je zapotřebí zjistit, zda se nejedná o současné předávkování
více přípravky.



Léčba

Je nutné udržovat průchodnost dýchacích cest a zajistit adekvátní okysličení a ventilaci. Okamžitě
je nutno zahájit monitorování kardiovaskulárních funkcí a udržovat je kontinuálně s cílem
detekce možných arytmií.

Specifické antidotum přípravku RISPERDAL není známo, proto je zapotřebí zahájit podpůrnou
léčbu. Hypotenzi a cirkulační kolaps je nutno léčit adekvátním způsobem - intravenózním
podáním tekutin a/nebo sympatomimetiky. Při závažných extrapyramidových příznacích mají být
podávána anticholinergika. Pacient má být podroben pečlivému lékařskému dohledu a
monitorován až do normalizace stavu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX
Mechanismus účinku

Risperidon je selektivní monoaminergní antagonista s jedinečnými vlastnostmi. Vyznačuje se
vysokou afinitou k serotoninergním 5-HT2 a dopaminergním D2 receptorům. Risperidon se rovněž
váže na alfa1-adrenergní receptory a s nižší afinitou na H1-histaminové a alfa2-adrenergní
receptory. Risperidon nemá afinitu k cholinergním receptorům. Ačkoliv je risperidon velmi
silným D2 antagonistou, s čímž souvisí jeho terapeutický účinek na pozitivní příznaky
schizofrenie, ve srovnání s klasickými antipsychotiky způsobuje nižší útlum psychomotorické
aktivity a méně často navozuje katalepsii. Vyvážený centrální serotoninový a dopaminový
antagonismus může snižovat pohotovost k nežádoucím extrapyramidovým účinkům a současně
rozšiřovat terapeutickou účinnost na negativní a afektivní symptomy schizofrenie.

Klinická účinnost

Účinnost přípravku RISPERDAL CONSTA (25 mg a 50 mg) při léčbě projevů psychotických
poruch (schizofrenie/schizoafektivních poruch) byla sledována v průběhu 12týdenní placebem
kontrolované klinické studie u dospělých psychotických hospitalizovaných a ambulantních
pacientů, kteří splňovali DSM-IV (Drug Safety Management) kritéria pro schizofrenii.

Ve 12týdenní srovnávací studii stabilizovaných pacientů se schizofrenií byl shledán RISPERDAL
CONSTA stejně účinný jako perorální tabletové lékové formy. Byla rovněž sledována
dlouhodobá (50 týdnů) bezpečnost a účinnost přípravku RISPERDAL CONSTA v otevřené studii
u stabilizovaných psychotických hospitalizovaných a ambulantních pacientů, kteří splňovali
DSM-IV kritéria pro schizofrenii nebo schizoafektivní poruchy. Prodloužený účinek u přípravku
RISPERDAL CONSTA byl udržován na stejné výši (Obrázek 1).



Obrázek 1. Časový průběh průměrných hodnot celkového PANSS skóre (LOCF - Last
observation carried forward) u pacientů se schizofrenií
Týden
Pr
ůměrná
hodnota
Zahájení24681012Ukončení
Placebo
RIS 25 mg
RIS 50 mg


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po aplikaci přípravku RISPERDAL CONSTA dochází k úplné absorpci risperidonu.

Po jednorázové intramuskulární injekci přípravku RISPERDAL CONSTA se léčivo uvolňuje
v nízké úvodní dávce (< 1 % dávky) s následnou latencí tří týdnů. Hlavní uvolňování léčiva
nastupuje od třetího týdne dále, udržuje se od 4. do 6. týdne a klesá v sedmém týdnu. Během
prvních tří týdnů léčby přípravkem RISPERDAL CONSTA proto má být podávána perorální
antipsychotická suplementace (viz bod 4.2).

Kombinací uvolňování léčiva a dávkovacího režimu (intramuskulární injekce každé dva týdny) je
dosaženo stálých plazmatických koncentrací. Terapeutické plazmatické koncentrace přetrvávají
do 4. až 6. týdne po poslední aplikaci přípravku RISPERDAL CONSTA.

Po opakované intramuskulární injekci 25 nebo 50 mg přípravku RISPERDAL CONSTA 1x za
dva týdny se pohybují střední plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce mezi
9,9 - 19,2 ng/ml a vrcholové plazmatické koncentrace mezi 17,9 - 45,5 ng/ml. U pacientů, kterým
bylo aplikováno 25 - 50 mg 1x za dva týdny, nebyla během dlouhodobého podávání (12 měsíců)
pozorována akumulace risperidonu.

Výše uvedené studie byly provedeny s podáním do hýžďového svalu. Intramuskulární injekce do
deltového a hýžďového svalu jsou ve stejné dávce bioekvivalentní a tudíž zaměnitelné.

Distribuce

Risperidon je rychle distribuován. Distribuční objem činí 1 - 2 l/kg. V plazmě se risperidon váže
na albumin a kyselý alfa1- glykoprotein. Podíl risperidonu vázaného na plazmatické proteiny
představuje 90 %, u účinného metabolitu 9-hydroxy-risperidonu 77 %.



Biotransformace a eliminace

Risperidon je metabolizován cytochromem CYP2D6 na 9-hydroxy-risperidon, jehož
farmakologický účinek je podobný risperidonu. Risperidon a 9-hydroxy-risperidon tvoří účinnou
antipsychotickou frakci. CYP2D6 je předmětem genetického polymorfismu. Rychlí
metabolizátoři CYP2D přeměňují risperidon na 9-hydroxy-risperidon rychle, zatímco pomalí
metabolizátoři CYP2D jej přeměňují mnohem pomaleji. Ačkoli rychlí metabolizátoři mají nižší
hladinu risperidonu a vyšší hladinu 9-hydroxy-risperidonu než pomalí metabolizátoři,
farmakokinetika kombinace risperidonu a 9-hydroxy-risperidonu (tj. aktivní antipsychotické
frakce) po jednorázovém a opakovaném podání je obdobná jak u rychlých tak i pomalých
metabolizátorů CYP2D6.

Další cestou metabolizace risperidonu je N-dealkylace. In vitro studie na lidských jaterních
mikrozomech ukázaly, že risperidon v klinicky významných koncentracích neinhibuje podstatně
metabolismus látek metabolizovaných isoenzymy cytochromu P450 včetněCYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Jeden týden po podání perorálního
risperidonu je 70 % dávky vyloučeno močí a 14 % stolicí. V moči představují risperidon a
9-hydroxy-risperidon 35 – 45 % perorálně podané dávky. Zbývající podíl tvoří neaktivní
metabolity. Eliminační fáze je úplně ukončena přibližně za 7 až 8 týdnů po poslední injekci
přípravku RISPERDAL CONSTA.

Linearita

Farmakokinetika risperidonu je lineární také v rozmezí dávek 25 – 50 mg při podání injekce
jednou za 2 týdny.

Starší pacienti, porucha funkce jater a ledvin

Studie farmakokinetiky s jednorázovým perorálním podáním perorálního risperidonu prokázala u
starších pacientů v průměru o 43 % vyšší plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce,
o 38 % delší poločas a snížení clearance účinné antipsychotické frakce o 30 %.
U dospělých se středně závažnou poruchou funkce ledvin byla clearance aktivní složky ~48%
hodnoty clearance u mladých zdravých dospělých (ve věku 25 – 35 let). U dospělých se závažnou
poruchou funkce ledvin byla clearance aktivní složky ~31% hodnoty clearance u mladých
zdravých dospělých. Poločas aktivní složky byl 16,7 hod. u zdravých mladých dospělých;
24,9 hod. u dospělých se středně závažnou poruchou funkce ledvin (nebo ~1,5krát delší než u
mladých dospělých) a 28,8 hod. u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (nebo ~1,7krát
delší než u mladých dospělých).
U pacientů s jaterní insuficiencí byly plazmatické koncentrace risperidonu normální, ale
průměrná volná plazmatická frakce risperidonu byla zvýšena přibližně o 37,1 %.
Clearance po perorálním podání a eliminační poločas risperidonu a jeho aktivní složky u
dospělých se středně závažnou a závažnou poruchou funkce jater nebyly významně odlišné od
těchto parametrů u mladých zdravých dospělých osob.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky

Vztah mezi plazmatickými koncentracemi účinné antipsychotické frakce a změnami v celkovém
PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) a celkovém ESRS (Extrapyramidal Symptom
Rating Scale) skóre nebyl nalezen v žádné klinické studii fáze III, kde byla sledována účinnost a
bezpečnost.



Pohlaví, rasa a kouření

Analýza farmakokinetiky u populace neprokázala žádný významný vliv pohlaví, rasy nebo
kouření na farmakokinetiku risperidonu nebo účinné antipsychotické frakce.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podobně jako u perorálního risperidonu byly ve studiích (sub)chronické toxicity u potkanů a psů
s přípravkem RISPERDAL CONSTA (až do 12 měsíců intramuskulárního podání) největším
účinkem prolaktinem způsobená stimulace prsní žlázy, změny genitálu u samců i samic a účinky
na centrální nervový systém (CNS), které souvisely s farmakodynamickou aktivitou risperidonu.
Ve studiích toxicity s perorálním risperidonem u mláďat potkanů byly pozorovány vyšší mortalita
mláďat a zpožďování fyzického vývoje. Ve 40týdenní studii u štěňat s perorálním risperidonem
bylo zpožděno pohlavní zrání. Růst dlouhých kostí nebyl dotčen u psů při 3,6násobku maximální
humánní perorální expozice pro dospívající (1,5 mg/den) na základě posouzení AUC; účinek na
dlouhé kosti a pohlavní zrání byly pozorovány při 15násobku maximální humánní perorální
expozice pro dospívající.

Risperidon nebyl teratogenní u potkanů a králíků. V reprodukčních studiích s risperidonem u
potkanů byly pozorovány nežádoucí účinky na páření a na porodní hmotnost a přežití mláďat.
U potkanů byla intrauterinní expozice risperidonu spojena s kognitivním deficitem v dospělosti.
Další antagonisté dopaminu měli při podání březím zvířatům negativní vliv na učení a motorický
vývoj mláďat.

Aplikace přípravku RISPERDAL CONSTA laboratorním samcům i samicím potkanů v dávce
40 mg/kg/2 týdny po 12 a 24 měsíců vyvolala osteodystrofii. Účinná dávka vyvolávající
osteodystrofii u potkanů vztažena k mg/m2 byla osminásobkem doporučené dávky pro člověka a
dle plazmatické koncentrace 2násobkem předpokládané plazmatické koncentrace u člověka po
aplikaci nejvyšší doporučené dávky. Osteodystrofie nebyla pozorována u psů, kterým byl
aplikován přípravek RISPERDAL CONSTA po 12 měsíců v dávce až do 20 mg/kg/2 týdny. Tato
dávka představuje 14násobek plazmatických koncentrací po aplikaci nejvyšší doporučené dávky
u člověka.

Neexistují důkazy genotoxického potenciálu.

Jak lze očekávat u silného dopaminového D2-antagonisty, ve studiích perorální karcinogenity
risperidonu u potkanů a myší bylo pozorováno zvýšení výskytu adenomů hypofýzy (myši),
endokrinních adenomů slinivky (potkani) a adenomů mléčné žlázy (oba druhy).

Ve studii karcinogenity s přípravkem RISPERDAL CONSTA podávaným intramuskulárně u
laboratorních potkanů Wistar (Hannover) (v dávkách 5 a 40 mg/kg/2 týdny) byla pozorována
zvýšená incidence tumorů endokrinního pankreatu, hypofýzy a adrenálních medulárních tumorů u
dávky 40 mg/kg, zatímco tumory prsní žlázy byly pozorovány u dávek 5 a 40 mg/kg. Tyto
tumory pozorované po perorálním a intramuskulárním podání lze spojit s prodlouženým
antagonismem dopaminu D2 a hyperprolaktinemií. Studie na tkáňových kulturách dále naznačují,
že by buněčný růst v lidských tumorech prsu mohl být stimulován prolaktinem. U obou skupin
byla pozorována hyperkalcemie přispívající ke zvýšení incidence adrenálních medulárních
tumorů u potkanů léčených přípravkem RISPERDAL CONSTA. Není důvod předpokládat, že
hyperkalcemie může způsobit u člověka feochromocytom.



Ledvinové tubulární adenomy se objevily u samců potkanů léčených přípravkem RISPERDAL
CONSTA při dávkování 40 mg/kg/2 týdny. Ledvinové tumory se nevyskytovaly při nízkém
dávkování, u 0,9% roztoku NaCl nebo v kontrolní skupině s vehikulem obsahujícím mikročástice.
Mechanismus vzniku ledvinových tumorů u samců laboratorních potkanů Wistar (Hannover) není
znám. Ke zvýšení incidence ledvinových tumorů nedošlo u studií karcinogenity při perorálním
podání risperidonu u laboratorních potkanů Wistar (Wiga) nebo u „Swiss“ myší. Studie
karcinogenity po perorálním podání vedené za účelem zjištění podkmenových rozdílů v profilu
nádorů svědčí o podstatném rozdílu ve spontánních, na stáří závislých nenádorových ledvinových
změnách, rozdílu ve zvýšení sérových hladin prolaktinu a ledvinových změnách mezi
podkmenem Wistar (Hannover) a Wistar (Wiga). Nebyly zjištěny žádné údaje o ledvinových
změnách u psů po dlouhodobé aplikaci přípravku RISPERDAL CONSTA.

Význam osteodystrofie, tumorů způsobených prolaktinem a předpokládaných ledvinových
tumorů specifických pro podkmeny laboratorních potkanů ve smyslu rizika pro člověka není
znám.

Po aplikaci vysokých dávek přípravku RISPERDAL CONSTA bylo u psů a potkanů pozorováno
lokální podráždění v místě injekce. Ve 24měsíční studii intramuskulární karcinogenity u
laboratorních potkanů nebyla zjištěna vyšší incidence lokálních tumorů ve skupině s vehikulem
ani ve skupině s léčivou látkou.

In vitro a in vivo modely na zvířatech ukazují, že vysoké dávky risperidonu mohou způsobit
prodloužení QT intervalu, což bylo spojováno s teoreticky zvýšeným rizikem torsade de pointes u
pacientů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek
Polyglaktin

Rozpouštědlo
Polysorbát Sodná sůl karmelózy
Hydrogenfosforečnan sodný
Kyselina citronová
Chlorid sodný
Hydroxid sodný
Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky při 2 - 8 °C



Po rekonstituci: Chemická a fyzikální stabilita je prokázána při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou
doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím v odpovědnosti uživatele a
normálně by doba neměla být delší než 6 hodin při 25 °C, pokud rekonstituce neproběhla za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Celé balení se uchovává v chladničce (2 - 8 °C).

Pokud není k dispozici chladnička, RISPERDAL CONSTA může být před aplikací uchováván při
teplotě nepřesahující 25 °C maximálně 7 dní.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Aplikátor injekční lahvičky pro rekonstituci bez injekční jehly
- Jedna lahvička obsahující prášek.
- Jeden adaptér na lahvičku pro rekonstituci.
- Jedna předplněná injekční stříkačka obsahující rozpouštědlo pro RISPERDAL CONSTA.
- Dvě jehly Terumo SurGuard 3 pro intramuskulární injekci [ 21G UTW 1palcová (0,8 mm x
25 mm) bezpečnostní jehla s bezpečnostním zařízením pro podání do deltového svalu a 20G
TW 2palcová (0,9 mm x 51 mm) bezpečnostní jehla s bezpečnostním zařízením pro podání
do hýžďového svalu].

RISPERDAL CONSTA je dostupný v baleních obsahujících 1 nebo 5 (svázaných) balení.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Důležité informace
K zajištění úspěšného podání přípravku RISPERDAL CONSTA je nutno věnovat důkladnou
pozornost „Pokynům pro použití“ rozepsaným po jednotlivých krocích.

Použijte dodané komponenty
Složky (komponenty) v tomto balení jsou speciálně navrženy pro použití přípravku RISPERDAL
CONSTA. RISPERDAL CONSTA musí být rekonstituován pouze rozpouštědlem, které je
součástí tohoto balení.

Nenahrazujte žádné komponenty tohoto balení.

Neuchovávejte suspenzi po rekonstituci
Aplikujte dávku co nejdříve po naředění, aby se zabránilo usazování.

Správné dávkování


Musí být podán celý obsah lahvičky, aby bylo zajištěno dosažení zamýšlené dávky přípravku
RISPERDAL CONSTA.





Nepoužívejte opakovaně
Zdravotnické prostředky vyžadují specifické materiálové vlastnosti, aby mohly být použity, jak
bylo zamýšleno. Tyto vlastnosti byly ověřeny pouze pro jednorázové použití. Jakýkoliv pokus o
opakované použití aplikátoru může vést k narušení jeho celistvosti a zhoršení použití.

JEDNORÁZOVÉ ZAŘÍZENÍ


Obsah balení




Krok
Sestavení jednotlivých částí

Otevření blistru

Připojení lahvičky k adaptéru

Předplněná injekční
stříkačka
píst bílý okraj
bílý
kryt rozpouštědlo
Lahvička
barevný kryt
mikrosféry
Adaptér na lahvičku
víčko
kloboučku
hrot
jehly
obruba
Terumo SurGuard-3 pro
i.m. aplikaci
1palcová
jehla do
deltového
svalu
2palcová
jehla do
hýžďového
svalu
průhledné
pouzdro jehly
ochranný
bezpečnostní
kryt jehly



Vyčkejte 30 minut
Vyjměte z chladničky
balení přípravku a před
rekonstitucí jej
ponechte stát k docílení
pokojové teploty
přibližně 30 minut.

Neohřívejte přípravek
žádným jiným
způsobem.


Odstraňte kryt z
lahvičky
Oddělte barevný kryt z
injekční lahvičky.

Otřete vršek šedé zátky
desinfekčním
tampónem.
Nechte oschnout na
vzduchu.

Neodstraňujte šedou
gumovou zátku.
Připravte si adaptér
Uchopte sterilní blistr
jak je znázorněno.
Odlepte papírovou část
blistru.

Nevyjímejte adaptér z
blistru.

Nedotýkejte se špičky
jehly. Mohlo by to
způsobit kontaminaci.

Připojte adaptér k
lahvičce
Umístěte lahvičku na
tvrdý povrch a držte ji
za její spodek. Umístěte
adaptér na střed šedé
gumové zátky. Tlačte
adaptér směrem dolů na
horní část lahvičky,
dokud nebude bezpečně
usazen na místě.

Nepokládejte adaptér
na lahvičku šikmo.
Rozpouštědlo by mohlo
při přesunu do lahvičky
prosáknout.



Připojení předplněné injekční stříkačky k adaptéru
nesprávně



Odstranění sterilního
blistru


Držte lahvičku ve svislé
poloze, aby tekutina
nevytékala.
Držte lahvičku za její
spodní část a sejměte
z adaptéru sterilní blistr.

Neprotřepávejte.

Nedotýkejte se
odkrytého kloboučku
adaptéru.
Může to způsobit
kontaminaci.

Správné uchopení
Uchopte stříkačku
za bílý okraj na
jejím konci.

Během spojování
nedržte stříkačku za
skleněnou část.


Odstranění krytu
Držte bílý okraj
stříkačky a oddělte
bílý kryt.
Neotáčejte nebo
neodřezávejte bílý
kryt.
Nedotýkejte se
špičky stříkačky.
Mohlo by to způsobit
kontaminaci.



Oddělený kryt
můžete vyhodit.


Připojení stříkačky
k adaptéru
Držte adaptér za
jeho obrubu, aby se
nehýbal. Držte
stříkačku za bílý
okraj a poté vsuňte
její špičku do otvoru
adaptéru.
Nedržte stříkačku
za její skleněnou
část. Může to
způsobit, že se bílý
kroužek uvolní nebo
odpojí.
Připojte stříkačku k
adaptéru pevným
točivým pohybem
ve směru
hodinových ručiček,
dokud pevně
nepřiléhá.
Nepřetáhněte.
Přetažení může
způsobit zlomení
špičky stříkačky.



Krok
Rekonstituce mikrosfér
Nesprávně
! Vyjměte adaptér ze
sterilního blistru jen
v případě, že jste
připraveni oddělit bílý kryt
z injekční stříkačky.
PRASK!
Takto vypadá stříkačka
po odstranění bílého
krytu.



Aplikace
rozpouštědla
Vstříkněte obsah
injekční stříkačky s
rozpouštědlem do
lahvičky.



Rozpuštění
mikrosfér v
rozpouštědle
Třepejte lahvičkou
důkladně nejméně
10 sekund a píst při
tom přidržujte
směrem dolů, jak je
znázorněno.
Zkontrolujte suspenzi.
Když je správně
promíchána, je
stejnorodá, hustá a
mléčně zbarvená. V
tekutině jsou viditelné
mikrosféry (částice).
Ihned přistupte k
dalšímu kroku, aby
nedošlo k usazení
suspenze.

Přemístění suspenze
do stříkačky
Obraťte lahvičku
dnem vzhůru.
Pomalu táhněte píst a
nasávejte všechnu
tekutinu z lahvičky
do stříkačky.

Odstranění
adaptéru
Držte stříkačku za
bílý okraj a
odšroubujte
stříkačku od
adaptéru.
Oddělte
perforovanou část
nálepky na lahvičce.
Nalepte odtrženou
část nálepky na
stříkačku kvůli
identifikaci.

Injekční lahvičku a
adaptér znehodnoťte
příslušným
způsobem.


Krok
Připojení jehly
Obsah lahvičky je
nyní pod tlakem.
Tlačte píst palcem
směrem dolů.


Výběr příslušné jehly
Vyberte jehlu dle místa
podání (hýžďového nebo
deltového).

Nasazení jehly
Otevřete sáček s jehlou a
uchopte ji za její konec, jak
je znázorněno.
Uchopte stříkačku za bílý
okraj a nasaďte jehlu na
klobouček pevným točivým
pohybem ve směru
hodinových ručiček až do
konce.
Nedotýkejte se odkrytého
kloboučku jehly. Může to
způsobit kontaminaci.


Rozpuštění mikrosfér
Úplně odstraňte blistr. Těsně
před injekcí protřepejte znovu
důkladně obsah ve stříkačce,
protože mohlo dojít k
usazování suspenze.


Krok
Aplikace injekce
1palcová jehla
do deltového
svalu
2palcová jehla
do hýžďového
svalu



Odstranění
průhledného krytu
jehly
Odklopte
bezpečnostní kryt
jehly směrem ke
stříkačce tak, jak je
znázorněno. Poté
uchopte injekční
stříkačku za bílý
okraj a opatrně
sejměte průhledný
kryt jehly.
Neotáčejte
průhledným krytem
jehly, protože by
mohlo dojít k
uvolnění spojení v
kloboučku.

Odstranění
vzduchových
bublin
Držte stříkačku
jehlou vzhůru a
jemně poklepejte
stříkačku, aby se
vzduchové bubliny
dostaly do horní
části. Pomalým a
opatrným
posouváním pístu
směrem nahoru
vytlačte vzduch ze
stříkačky.

Aplikace injekce
Okamžitě aplikujte
celý obsah injekční
stříkačky
intramuskulárně
(i.m.) do hýžďového
nebo deltového
svalu pacienta.
Pro podání do
hýžďového svalu
zvolte vnější horní
kvadrant hýžďové
oblasti.
Neaplikujte
intravenózně.


Bezpečnostní kryt
jehly
Jednou rukou
zatlačte na
bezpečnostní kryt
jehly v úhlu
45 stupňů proti
pevnému tvrdému
povrchu. Stlačte
kryt pevným a
rychlým pohybem,
dokud se jehla úplně
nezasune do
bezpečnostního
krytu.

Zamezení poranění
jehlou
Nepoužívejte obě
ruce.
Bezpečnostní kryt
jehly záměrně
neodpojujte a
neporušujte pravidla
bezpečné
manipulace s ním.
Nepokoušejte se
narovnat jehlu nebo
používat
bezpečnostní kryt,
pokud je jehla
ohnutá nebo
poškozená.


Správná likvidace
jehel
Zkontrolujte, zda je
jehla úplně
zasunuta do
bezpečnostního
krytu. Vyhoďte
všechny části do
určené nádoby.
Také vyhoďte další
nepoužitou jehlu
přiloženou v balení.



Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag s.r.o., Walterovo náměstí 329/1, 158 00 Praha 5, Česká republika


poté


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

RISPERDAL CONSTA 25 mg: 68/068/03-C
RISPERDAL CONSTA 37,5 mg: 68/069/03-C
RISPERDAL CONSTA 50 mg: 68/070/03-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 4.