Revlimid

Z důvodu obav ohledně bezpečnosti se Revlimid nemá používat u dětí a dospívajících od narození do
méně než 18 let
• Starší osoby
V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl
v klinických studiích podáván pacientům s mnohočetným myelomem do věku 91 let, pacientům
s myelodysplastickými syndromy do věku 95 let a pacientům s lymfomem z plášťových buněk
do věku 88 let
U starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky
postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci
Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a více mají být před
zvážením léčby důkladně vyšetřeni
Pro pacienty nad 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je počáteční dávka
dexamethasonu 20 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních léčebných cyklů.

Pro pacienty nad 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem není navržena
žádná úprava dávky.

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starších, kterým byl
podáván lenalidomid, došlo k většímu výskytu závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků,
které vedly k ukončení léčby.

Kombinovaná léčba lenalidomidem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
byla méně tolerovaná u pacientů nad 75 let ve srovnání s mladší populací. Tito pacienti ukončili léčbu
častěji kvůli intoleranci s pacienty do 75 let.

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou přechozí terapií
Procento pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 65 let a starších se ve skupinách
lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason významně nelišilo. Nebyl zjištěn žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty, ale vyšší predispozici u
starších osob nelze vyloučit.

Myelodysplastické syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku nad 65 let a mladšími pacienty.

Lymfom z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku 65 let a více a pacienty ve věku do 65 let.

Folikulární lymfom
U pacientů s folikulárním lymfomem léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem ve věku
65 let a starších byl celkový výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty do 65 let podobný.
Mezi oběma věkovými skupinami nebyl pozorován celkový rozdíl v účinnosti.

• Pacienti s poruchou funkce ledvin
Lenalidomid je vylučován primárně ledvinami; pacienti s vyšším stupněm poruchy funkce ledvin
mohou hůře tolerovat léčbu doporučeno sledovat funkci ledvin.

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a mnohočetným myelomem, myelodysplastickými
syndromy, lymfomem z plášťových buněk nebo folikulárním lymfomem není potřeba dávku upravit.
Následující úpravy dávky jsou doporučeny při zahájení léčby a v průběhu léčby pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin.
Nejsou zkušenosti z klinických hodnocení fáze 3 s terminálním stadiem onemocnění ledvin renal disease, ESRD
Mnohočetný myelom
Funkce ledvin Středně těžká porucha funkce ledvin
10 mg jednou denněTěžká porucha funkce ledvin
7,5 mg jednou denně15 mg obden
Terminální stadium onemocnění ledvin mg jednou denně. V den provedení
dialýzy se má dávka podat po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná.
Myelodysplastické syndromy
Funkce ledvin ClcrÚprava dávky
Středně těžká porucha funkce ledvin
Počáteční
dávka
mg jednou denně
28denních cyklůDávková
hladina -1*
2,5 mg jednou denně
28denních cyklůDávková
hladina -2*
2,5 mg obden
28denních cyklůTěžká porucha funkce ledvin
Počáteční
dávka
2,5 mg jednou denně
28denních cyklůDávková
hladina -1*
2,5 mg obden
28denních cyklůDávková
hladina -2*
2,5 mg dvakrát týdně
28denních cyklůTerminální stadium onemocnění ledvin

Ve dnech, kdy je prováděna dialýza, je
třeba dávku podávat až po dialýze.
Počáteční
dávka
2,5 mg jednou denně
28denních cyklůDávková
hladina -1*
2,5 mg obden
28denních cyklůDávková
hladina -2*
2,5 mg dvakrát týdně
28denních cyklů* Doporučené kroky při snižování dávky během léčby a jejího opětovného zahájení, k léčbě neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4.
stupně nebo jiné toxicity 3. nebo 4. stupně vyhodnocené jako spojené s lenalidomidem, jak je popsáno výše.
Lymfom z plášťových buněk
Funkce ledvin 28denních cyklůStředně těžká porucha funkce ledvin
10 mg jednou denněTěžká porucha funkce ledvin
7,5 mg jednou denně15 mg obden
Terminální stadium onemocnění ledvin mg jednou denně. V den provedení
dialýzy se má dávka podat po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná
Folikulární lymfom
Funkce ledvin 28denních cyklůStředně těžká porucha funkce ledvin
10 mg jednou denně1, Těžká porucha funkce ledvin
mg jednou denně
Terminální stadium onemocnění ledvin mg jednou denně. V den provedení
dialýzy se má dávka podat po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient léčbu toleruje.
V případě snížení dávky za účelem zmírnění neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiných toxicit 3. nebo
4. stupně v souvislosti s podáváním lenalidomidu nepodávejte u pacientů s počáteční dávkou 10 mg dávky nižší než 5 mg každý
druhý den nebo 2,5 mg jednou denně.
Po zahájení léčby lenalidomidem má být následující úprava dávky lenalidomidu u pacientů s poruchou
funkce ledvin založena na toleranci léčby individuálního pacienta, jak je popsáno výše.

• Pacienti s poruchou funkce jater
Účinky lenalidomidu nebyly formálně u pacientů s poruchou funkce jater studovány a pro tuto skupinu
neexistují specifická dávkovací doporučení.

Způsob podání
Perorální podání.
Tobolky Revlimid se mají užívat perorálně každý den přibližně ve stejnou dobu dle rozpisu. Tobolky
se nesmí otevírat, lámat ani kousat. Tobolky je třeba polykat celé, nejlépe zapít vodou. Tobolky se
mohou užívat s jídlem nebo bez něho.

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jeden konec tobolky, aby se
minimalizovalo riziko její deformace nebo rozlomení.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těhotné ženy.
• Ženy ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je lenalidomid podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné před
zahájením léčby pročíst příslušný souhrn údajů o přípravku.

Varování před těhotenstvím
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic
malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u člověka jeho teratogenní účinky.

Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět
Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje
alespoň jedno z následujících kritérií:
• věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 rok během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky• předčasné selhání vaječníků potvrzené specializovaným gynekologem
• předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie
• genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

Poradenství
U žen ve fertilním věku je lenalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna následující
kritéria:
• Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě
• Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně po 4 týdny před
začátkem léčby, po celou dobu léčby a nejméně 4 týdny po jejím ukončení
• I když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci
• Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření
• Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle
informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství
• Žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání lenalidomidu, kterému předchází negativní
těhotenský test
• Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy nejméně každé 4 týdny, kromě
případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů
• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním
lenalidomidu.

U mužů užívajících lenalidomid farmakokinetická data ukázala, že lenalidomid je během léčby
přítomen ve spermatu v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení
užívání látky ve spermatu nedetekovatelný zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např. s poruchou funkce ledvin, musí všichni muži
užívající lenalidomid splňovat následující podmínky:
• Být si vědomi očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se
ženou, která může otěhotnět
• Chápat nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou,
která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci vazektomii• Být si vědomi, že je nutné okamžitě informovat ošetřujícího lékaře, pokud jejich partnerka
otěhotní v období, kdy užívají přípravek Revlimid, nebo krátce poté, co přestanou užívat
přípravek Revlimid, a že se doporučuje vyšetření partnerky u lékaře se specializací nebo
zkušenostmi v teratologii ke zhodnocení a dalšímu doporučení.

Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:
• Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí antikoncepce patřičně vědoma a je schopna jim dostatečně porozumět.
• Pacientka uzná výše uvedené podmínky.

Antikoncepce
Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce po nejméně
týdny před léčbou, během ní a nejméně 4 týdny po léčbě lenalidomidem, a také po dobu případného
přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc
potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána ke specializovanému
lékaři, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být nasazena.

Vhodné metody antikoncepce například jsou:
• implantát
• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel
• postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu
• sterilizace podvazem vejcovodů
• pohlavní styk pouze s mužem po vazektomii; vazektomie musí být potvrzena dvěma
negativními testy spermatu
• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron
Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem
užívajících lenalidomid v rámci kombinované terapie, a v menší míře u pacientek s mnohočetným
myelomem, s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk užívajících
lenalidomid v monoterapii, se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje Pokud pacientka v současnosti používá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na
některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu
4−6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost steroidních antikoncepčních
přípravků může být během současného podávání dexamethasonu snížena
Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce
v době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání
antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií.

Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují vzhledem k potenciálnímu riziku infekce
v době zavedení a nadměrné ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek s
neutropenií nebo trombocytopenií.

Těhotenské testy
V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí
25 mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek
se týká i žen ve fertilním věku, které praktikují absolutní a trvalou pohlavní abstinenci. Je ideální, aby
byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání lenalidomidu ženám které,
mohou otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání.

Před začátkem léčby
Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je lenalidomid
předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře – poté, co pacientka
používá účinnou antikoncepci přinejmenším 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka není při
zahájení léčby lenalidomidem těhotná.

Následné kontroly a konec léčby
Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny včetně nejméně
týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy je
třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

Další opatření
Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité
tobolky vrátili na konci léčby do lékárny za účelem bezpečné likvidace.

Pacienti nesmí darovat krev, sperma nebo spermie během léčby dávky
Zdravotničtí pracovníci a pečovatelé musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat
jednorázové rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s
blistrem ani tobolkou manipulovat
Edukační materiály, omezení týkající se předepisování a výdeje
Držitel rozhodnutí o registraci vydáním edukačních materiálů dodávaných zdravotníkům poradí
pacientům, jak zabránit expozici lenalidomidu u plodu. Materiály obsahují varování před očekávanými
teratogenními účinky lenalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem léčby a informaci o
nutnosti provádění těhotenských testů. Předepisující lékař musí informovat pacienty o očekávaném
teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních uvedených v Programu prevence početí a
poskytnout pacientům příslušnou edukační brožuru pacienta, kartu pacienta a/nebo obdobný nástroj
v souladu s tím, jako je dohodnuto s příslušnou národní lékovou agenturou. Ve spolupráci s příslušnou
národní lékovou agenturou je zaveden systém kontrolovaného přístupu, který zahrnuje použití karty
pacienta a/nebo obdobného nástroje ke kontrole předepisování a/nebo výdeje a shromážďování
informací vztahujících se k indikaci za účelem monitorování použití mimo schválenou indikaci na
území daného státu. V ideálním případě se má těhotenský test, vydání lékařského předpisu a výdej
léku uskutečnit v jeden den. Vydání lenalidomidu ženám, které mohou otěhotnet, je třeba provést do
dnů od předpisu, v návaznosti na negativní výsledek těhotenského testu provedeného pod lékařským
dohledem. Ženám, které mohou otěhotnět, může být přípravek předepsán na maximálně 4 týdny podle
schválených dávkovacích režimů pro dané indikace maximální dobu 12 týdnů léčby.

Jiná zvláštní upozornění a opatření pro použití
Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid byl popsán infarkt myokardu, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory a v průběhu prvních 12 měsíců při použití v kombinaci s dexamethasonem.
Pacienti se známými rizikovými faktory – včetně dříve prodělané trombózy – mají být důkladně
sledováni a má být zajištěna minimalizace všech modifikovatelných rizikových faktorů hypertenze, hyperlipidemie
Žilní a tepenné tromboembolické příhody
U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena
se zvýšeným rizikem žilní tromboembolie Riziko žilní tromboembolie bylo zaznamenáno v menší míře u lenalidomidu v kombinované terapii
s melfalanem a prednisonem.

U pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových
buněk byla monoterapie lenalidomidem spojena s nižším rizikem žilní tromboembolie hluboké žilní trombózy a plicní embolielenalidomidem v kombinované terapii
U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena
se zvýšeným rizikem tepenné tromboembolie příhodya prednisonem. Riziko arteriální tromboembolie je nižší u pacientů s mnohočetným myelomem
léčených monoterapií lenalidomidem než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených
lenalidomidem v kombinované terapii.

Pacienti se známými rizikovými faktory souvisejícími s tromboembolií – včetně dříve prodělané
trombózy – mají tedy být důkladně sledováni. Má být zajištěna snaha o minimalizaci všech
modifikovatelných rizikových faktorů přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí tromboembolické příhody v anamnéze mohou
u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy. Přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky,
které mohou zvýšit riziko trombózy pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem používat se zvýšenou
opatrností. Při koncentraci hemoglobinu vyšší než 12 g/dl má být používání přípravků podporujících
erytropoezu přerušeno.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Je třeba
poučit pacienty, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako dušnost,
bolest na hrudi a otok horních nebo dolních končetin. Doporučuje se profylaktické podávání
antitrombotik a to zvláště u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. O profylaktickém
nasazení antitrombotik má být u jednotlivých pacientů rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních
rizikových faktorů.

Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, musí být léčba přerušena a musí být
zahájena standardní antikoagulační terapie. Poté, co je pacient antikoagulační léčbou stabilizován
a veškeré komplikace tromboembolické příhody jsou zvládnuty, může být léčba lenalidomidem na
základě vyhodnocení přínosu a rizika opět zahájena v původním dávkování. V průběhu léčby
lenalidomidem má pacient pokračovat v antikoagulační terapii.

Plicní hypertenze
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly
fatální. Před zahájením léčby lenalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta
z hlediska výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.

Neutropenie a trombocytopenie
Hlavními toxicitami limitujícími dávky lenalidomidu jsou neutropenie a trombocytopenie. Před léčbou
je třeba stanovit úplný krevní obraz, včetně počtu leukocytů a diferenciálního počtu, počtu
trombocytů, množství hemoglobinu a hematokritu. Tyto testy je třeba opakovat jednou týdně prvních
týdnů léčby lenalidomidem, a později jednou měsíčně, kvůli sledování cytopenií. U pacientů
s lymfomem z plášťových buněk má být režim sledování každé 2 týdny ve 3. a 4. cyklu a následně na
začátku každého cyklu. U pacientů s folikulárním lymfomem má být režim sledování každý týden
během prvních 3 týdnů 1. cyklu každého cyklu. Může být nutné přerušit podávání a/nebo snížit dávku V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta. Pacienty je třeba
poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií.
Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií
a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení
Při současném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivy je třeba postupovat opatrně.

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení
udržovací dávkou lenalidomidu
Mezi nežádoucí účinky ve studii CALGB 100104 patřily příhody následující po podání vysoké dávky
melfalanu a ASCT příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky
pouze v období udržovací léčby.

Ve 2 studiích hodnotících užívání udržovací dávky lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří
podstoupili ASCT, byla v ramenech léčených udržovací dávkou lenalidomidu celkově zaznamenána
neutropenie 4. stupně ve vyšší míře v porovnání s placebem v udržovací léčbě 32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 %
vs. 0,7 % ve studii IFM 2005-02vedly k ukončení léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB a 2,4 % pacientů ve studii IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena
s obdobnou četností v ramenech léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání s rameny
léčenými placebem v udržovací léčbě zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií, může být potřebné přerušení léčby
a/nebo snížení dávky
Ve studiích hodnotících udržovací dávku lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT,
byla trombocytopenie 3. nebo 4. stupně hlášena s vyšší četností v ramenech léčených udržovací
dávkou lenalidomidu v porovnání s rameny léčenými placebem v udržovací léčbě 37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 %
vs. 2,9 % ve studii IFM 2005-02a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává
medikace, která je schopna vyvolat krvácení
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty
k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Ve studii SWOG S0777 byla v ramenu léčeném lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem
a dexamethasonem četností epizod; může být nutné přerušení léčby a/nebo snížení dávky
Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností v ramenu RVd ve srovnání
s kontrolním ramenem Rd
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty
k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
V ramenu léčeném lenalidomidem v kombinaci sdexamethasonem byla zaznamenána neutropenie
4. stupně v menší míře než v kontrolním ramenu dobu 18 čtyřtýdenních cyklů] v porovnání s 15 % v ramenu melfalan/prednison/thalidomid, viz
bod 4.8a Rd18 pacienti léčení kombinací lenalidomid/dexamethason v porovnání s 0,7 % v ramenu
melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8
Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla hlášena v menším rozsahu u ramen Rd a Rd18 než
v kontrolním ramenu
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty
k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem v klinických hodnoceních u pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně
a pacientů léčených melfalanem, prednisonem a lenalidomidem, následovaným placebem [MPR+p]
v porovnání se 7,8 % u pacientů MPp+p; viz bod 4.8neutropenia 4. stupně léčených MPp+p; viz bod 4.8
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s mnohočetným myeolomem je
spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně MPR+R/MPR+p, v porovnání s 13,7 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8
• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou
předchozí terapií je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason;
viz bod 4.8léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason;
viz bod 4.8
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena
s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících
s placebo/dexamethason; viz bod 4.8
• Myelodysplastické syndromy
Léčba lenalidomidem je u pacientů s myelodysplastickými syndromy spojena s vyšším výskytem
trombocytopenie a neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo

• Lymfom z plášťových buněk
Léčba lenalidomidem je u pacientů s lymfomem z plášťových buněk spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z kontrolního ramene
• Folikulární lymfom
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u pacientů s folikulárním lymfomem spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně v porovnání s pacienty z ramene užívajícího
placebo/rituximab. Febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byly častěji pozorovány
v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem
Porucha štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat
kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční
a průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o němž je známo, že způsobuje těžkou periferní
neuropatii. V souvislosti s užíváním lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo melfalanem
a prednisonem nebo s monoterapií lenalidomidem nebo s dlouhodobým užíváním lenalidomidu
k léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nedošlo ke zvýšení výskytu periferní
neuropatie.

Lenalidomid v kombinaci s intravenózně podávaným bortezomibem a dexamethasonem je u pacientů
s mnohočetným myelomem spojován s vyšší četností periferní neuropatie. Četnost byla nižší, pokud
byl bortezomib podán subkutánně. Další informace viz bod 4.8 a SmPC bortezomibu.

Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorového rozpadu
Lenalidomid má cytostatickou aktivitu, proto se mohou objevit komplikace syndromu nádorového
rozpadu flare reaction, TFRs vysokou nádorovou zátěží před započetím léčby. K zahájení léčby lenalidomidem u těchto pacientů
se má přistupovat s opatrností. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat, zejména během prvního cyklu
léčby nebo při zvyšování dávky, a přijmout příslušná opatření.

• Lymfom z plášťových buněk
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. U pacientů s vysokým
mezinárodním prognostickým indexem pro lymfom z plášťových buněk se zasaženými lymfatickými uzlinami s nejdelším průměrem ≥ 7 cmprogresi onemocnění. Pacienti ve studiích MCL-002 a MCL-001, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně,
byli léčeni kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR.
K terapeutickým opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého
jednotlivého pacienta
• Folikulární lymfom
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. Vzplanutí tumoru může
napodobovat pokročilé onemocnění. Pacienti, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni
kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K terapeutickým
opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého jednotlivého
pacienta
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TLS. Pacienti mají být dobře
hydratováni a navíc k panelu biochemických vyšetření prováděných každý týden během prvního cyklu
nebo déle, dle klinické indikace, jim má být podána profylaktická léčba z důvodu TLS
Nádorová zátěž
• Lymfom z plášťových buněk
Lenalidomid se nedoporučuje k léčbě pacientů s vysokou nádorovou zátěží, pokud jsou dostupné jiné
možnosti léčby.

Časná úmrtí
Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení časných nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko předčasného úmrtí; v ramenu
s lenalidomidem bylo 16/81 V 52. týdnu byly odpovídající údaje 32/81
Nežádoucí účinky
Během 1. léčebného cyklu studie MCL-002 byla léčba vysazena u 11/81 nádorovou zátěží ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 Hlavním důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného
cyklu ve skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 Pacienty s vysokou nádorovou zátěží je proto nutné pečlivě sledovat kvůli výskytu nežádoucích
účinků uvedeny v bodě 4.2.
Vysoká nádorová zátěž byla definována jako minimálně jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze
o průměru ≥ 3 cm.

Alergické reakce a závažné kožní reakce
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém,
anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN a DRESS bod 4.8reakcí a mají být poučeni, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich tyto příznaky
rozvinou. Lenalidomid se musí přestat užívat v případě výskytu angioedému, anafylaktické reakce,
exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo pokud existuje podezření na SJS, TEN nebo DRESS a nesmí
se začít znovu podávat po vysazení z těchto důvodů. Při výskytu jiných forem kožních reakcí je třeba
v závislosti na jejich závažnosti zvážit přechodné nebo trvalé ukončení léčby lenalidomidem. Pacienti,
u kterých se dříve objevila alergická reakce při léčbě thalidomidem, mají být pečlivě sledováni,
protože v literatuře již byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem.
Pacientům se závažnou vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid
podáván.

Intolerance laktosy
Tobolky Revlimid obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Další primární malignity
V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů s myelomem, kterým byl podáván
lenalidomid/dexamethason, byl pozorován nárůst dalších primárních malignit malignancies, SPMkarcinom kůže SPM byly solidní maligní tumory.

V klinických hodnoceních pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou
vhodnými kandidáty k transplantaci, byl pozorován 4,9násobně zvýšený výskyt hematologických SPM
až do progrese
U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid pozorováno 2,12násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů srovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem
U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických SPM zvýšen s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců bylo zaznamenáno 1,3násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů
U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kterým byl podáván lenalidomid
v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, byl výskyt hematologických SPM 0,00 – 0,16 na
100 pacientoroků a výskyt SPM solidních tumorů 0,21 – 1,04 na 100 pacientoroků.

Zvýšené riziko dalších primárních malignit spojených s lenalidomidem je relevantní také v kontextu
NDMM po transplantaci kmenových buněk. Přestože toto riziko není dosud plně popsáno, je třeba to
mít na paměti při zvažování a používání přípravku Revlimid u těchto pacientů.

Četnost výskytu hematologických malignit, nejvýznamněji AML, MDS a malignit B-buněk Hodgkinova lymfomulenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCTČetnost výskytu solidních nádorů SPM byla 1,36 na 100 pacientroků pro ramena užívající lenalidomid
a 1,05 na 100 pacientroků pro ramena užívající placebo vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených
lenalidomidu po ASCT
Před zahájením léčby lenalidomidem buď v kombinaci s melfalanem nebo okamžitě po podání vysoké
dávky melfalanu a ASCT je nutné vzít v úvahu riziko výskytu hematologických SPM. Lékař má před
léčbou a v jejím průběhu pacienta pečlivě vyšetřit za použití standardního screeningu na odhalení SPM
a zahájit léčbu podle indikace.

Progrese do akutní myeloidní leukemie u MDS s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. Stupně
• Karyotyp
Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky, jsou spojeny s progresí do AML u pacientů,
kteří jsou závislí na transfuzích a mají abnormalitu delece 5q. V kombinované analýze dvou
klinických hodnocení lenalidomidu u myleodysplastických syndromů s nízkým nebo středním rizikem
I. Stupně měli pacienti s komplexní cytogenetikou nejvyšší odhadované 2leté kumulativní riziko
progrese do AML izolované delece 5q byl 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další
cytogenetickou abnormalitou.

V důsledku výše uvedného není znám poměr přínosů a rizik lenalidomidu u MDS, souvisejícího
s delecí 5q a komplexní cytogenetikou.

• TP53 stav
Mutace TP53 je přítomna u 20 až 25 % pacientů s nižším rizikem MDS s delecí 5q a je spojena
s vyšším rizikem progrese do akutní myeloidní leukemie z klinického hodnocení lenalidomidu u myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo
středním rizikem I. Stupně u pacientů s IHC-p53 pozitivitou imunohistochemického vyhodnocení proteinu p53 jako náhradního parametru pro stav mutace TP53a 3,6 % u pacientů s IHC-p53 negativitou
Progrese do jiných malignit u lymfomu z plášťových buněk
U lymfomu z plášťových buněk existují identifikovaná rizika AML, B-buněčné malignity
a nemelanomových kožních nádorů
Další primární malignity u folikulárního lymfomu
Ve studii s relabujícím/refrakterním iNHL, která zahrnovala pacienty s folikulárním lymfomem,
nebylo v ramenu s lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem s placebem/rituximabem
zaznamenáno zvýšené riziko SPM. Hematologické SPM u AML se v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem vyskytly s frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků ve srovnání s frekvencí
0,29 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab. Míra výskytu hematologických
a solidních nádorových SPM v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem nemelanomových nádorových onemocnění kůže100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab s mediánem sledování 30,59 měsíce

Identifikované riziko představují nemelanomové kožní nádory, přičemž zahrnují spinocelulární
a bazocelulární karcinom.

Lékař musí pacienty sledovat z důvodu rozvoje SPM. Při zvažování léčby lenalidomidem je nutné vzít
v úvahu jak potenciální prospěch léčby lenalidomidem, tak riziko rozvoje SPM.

Porucha funkce jater
U pacientů léčených lenalidomidem v rámci kombinované terapie bylo hlášeno selhání jater, včetně
fatálních případů: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická
hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné, lékem vyvolané
hepatotoxicity zůstávají neznámé, ačkoli v některých případech lze za rizikové faktory považovat
přetrvávající virové onemocnění jater, zvýšenou výchozí hladinu jaterních enzymů a možná také léčbu
antibiotiky.

Často byly hlášeny abnormální výsledky jaterních testů, které byly obvykle asymptomatické a po
přerušení užívání reverzibilní. Jakmile se parametry vrátí na výchozí úroveň, je možné zvážit
léčbu nižší dávkou.

Lenalidomid se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin je důležitá úprava dávky,
aby se předešlo plazmatickým hladinám, které mohou zvyšovat riziko závažnějších hematologických
nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledovat jaterní funkce, především při
souběžné virové hepatitidě nebo v případě jejího výskytu v anamnéze, nebo při podávání lenalidomidu
v kombinaci s léčivými přípravky, u nichž je známa souvislost s dysfunkcí jater.

Infekce s nebo bez neutropenie
Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní ke vzniku infekce včetně pneumonie.
U lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí než v kombinaci
s MPT u pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, a s udržovací léčbou
lenalidomidem ve srovnání s placebem u pacientů, kteří podstoupili ASCT. V souvislosti s neutropenií
byly zaznamenány infekce ≥ 3. stupně u méně než třetiny pacientů. Pacienti se známými rizikovými
faktory pro vznik infekcí musí být pečlivě monitorováni. Všichni pacienti musejí být poučeni, aby
neodkladně vyhledali lékařskou péči při prvních známkách infekce umožnili včasné řešení za účelem snížení závažnosti.

Virová reaktivace
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy virové reaktivace, včetně závažných případů
reaktivace viru způsobujícího herpes zoster nebo viru hepatitidy B
Některé případy virové reaktivace měly fatální následky.

Některé případy reaktivace viru způsobujícího herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění
herpes zoster, herpetické meningitidě nebo oční formě herpes zoster. Tyto případy vyžadovaly
dočasné pozastavení nebo permanentní ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu.

Reaktivace hepatitidy B byla hlášena vzácně u pacientů léčených lenalidomidem, kteří byli dříve
infikováni virem hepatitidy B. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což
vedlo k ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirové léčbě. Před zahájením léčby
lenalidomidem se má určit stav HBV. U pacientů, jejichž vyšetření je pozitivní na infekci HBV, se
doporučuje konzultace s odborníkem na léčbu hepatitidy B. Pokud se lenalidomid používá u pacientů,
kteří byli dříve infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou anti-HBc pozitivní, ale HbsAG negativní,
je třeba dbát opatrnosti. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli výskytu známek a příznaků
aktivní infekce HBV v průběhu terapie.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Při užívání lenalidomidu byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie a to i fatální. PML byla hlášena v rozmezí od několika měsíců do několika let od zahájení léčby
lenalidomidem. Obecně byly hlášeny případy u pacientů, kteří souběžně užívali dexamethason nebo
podstoupili dříve imunosupresivní chemoterapii. Lékaři mají pacienty pravidelně sledovat a u pacientů
s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo
symptomy mají při diferenciální diagnostice zvažovat i PML. Pacientům se také doporučuje, aby
svého partnera nebo ošetřující osobu informovali o léčbě, protože mohou zaznamenat symptomy, které
pacient přehlédne.

Hodnocení z hlediska PML se má opírat o neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou
rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být vhodné další sledování a vyhodnocování.

V případě podezření na PML musí být další léčba přerušena, dokud se PML nevyloučí. Pokud se PML
potvrdí, podávání lenalidomidu musí být trvale přerušeno.

Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
U pacientů ve věku > 75 let byl vyšší výskyt intolerance závažných nežádoucích účinků, ukončenílenalidomid podával v kombinaci. Pacienti musí být pečlivě vyšetřeni kvůli schopnosti tolerovat
lenalidomid v kombinaci, s ohledem na věk, ISS fáze III, ECOG PS≥ 2 nebo Clcr< 60 ml/min body 4.2 a 4.8
Katarakta
U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla s větší četností hlášena
katarakta, zejména při používání v delším časovém období. Doporučuje se pravidelná kontrola
zrakových schopností.