Revatio

Účinky ostatních přípravků na sildenafil

In vitro studie
Metabolizmus sildenafilu je zprostředkován převážně cytochromem P450 sildenafilu a induktory těchto enzymů mohou jeho clearance zvýšit. Pro doporučení dávek viz body
4.2 a 4.3.

In vivo studie
Bylo hodnoceno souběžné podání p.o. sildenafilu a i.v. epoprostenolu
Účinnost a bezpečnost sildenafilu souběžně podávaného s jinou léčbou plicní arteriální hypertenze
léčby nutná opatrnost.

Bezpečnost a účinnost sildenafilu při souběžném podání s jinými inhibitory PDE5 nebyla u pacientů
s plicní arteriální hypertenzí zjišťována
Populační farmakokinetická analýza dat z klinických studií plicní arteriální hypertenze ukázala snížení
clearance sildenafilu a/nebo zvýšení perorální biologické dostupnosti, pokud byl sildenafil podáván
spolu se substráty CYP3A4 či s kombinací substrátů CYP3A4 a beta-blokátorů. Tyto faktory byly
jediné, které statisticky významně ovlivňovaly farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s plicní
hypertenzí. Expozice sildenafilu u pacientů užívajících substráty CYP3A4 či substráty CYP3As beta-blokátory byla o 43 % a o 66 % vyšší než u pacientů, kteří tuto skupinu léků neužívali.
Expozice sildenafilu byla 5x vyšší při dávce 80 mg 3x denně ve srovnání s expozicí při dávce 20 mg
3x denně. Toto rozmezí koncentrací pokrývá vzestup expozice sildenafilu pozorovaný ve specificky
navržených studiích lékových interakcí s inhibitory CYP3A4 např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir
Předpoklad, že induktory CYP3A4 mají značný vliv na farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s plicní
arteriální hypertenzí, byl potvrzen v interakční studii in vivo s induktorem CYP3A4 bosentanem.

Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg 2x denně se sildenafilem v dávce 80 mg 3x denně dnů vedlo u zdravých dobrovolníků k 63% snížení AUC sildenafilu. Populační farmakokinetická
analýza údajů o sildenafilu získaných od dospělých pacientů s PAH v klinických hodnoceních
zahrnujících 12týdenní studii k zhodnocení účinnosti a bezpečnosti perorálně podávaného sildenafilu
v dávce 20 mg třikrát denně, přidaného ke stabilní dávce bosentanu denněkteré bylo pozorováno u zdravých dobrovolníků
Účinnost sildenafilu je třeba více monitorovat u pacientů, kteří souběžně užívají silné induktory
CYP3A4, jako je karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka a rifampicin.

Současné podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru, který je vysoce účinným inhibitorem P450,
při rovnovážném stavu sildenafilu. Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu stále kolem 200 ng/ml, v porovnání
s 5 ng/ml při podávání sildenafilu samotného. To je v souladu s výrazným účinkem ritonaviru na
široké spektrum substrátů P450. Vzhledem k těmto výsledkům je současné podávání sildenafilu a
ritonaviru pacientům s plicní arteriální hypertenzí kontraindikováno
Současné podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru, inhibitoru CYP3A4, při rovnovážném stavu
sildenafilu a 210% vzestupu AUC sildenafilu. Sildenafil neměl žádný účinek na farmakokinetiku
sachinaviru. Pro doporučení dávek viz bod 4.2.

Pokud byla jednotlivá dávka 100 mg sildenafilu podána s erythromycinem, středně silným inhibitorem
CYP3A4, při rovnovážném stavu systémové expozice sildenafilu dobrovolníků nebyly pozorovány známky vlivu azithromycinu na AUC, Cmax, Tmax, eliminační konstantu nebo následný poločas sildenafilu nebo jeho hlavních
cirkulujících metabolitů. Není potřeba úprava dávek. Cimetidin pokud byl podáván zdravým dobrovolníkům současně se sildenafilem v dávce 50 mg. Není potřeba
úprava dávek.

Nejsilnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a itrakonazol mají zřejmě účinky podobné jako
ritonavir zřejmě účinek mezi účinkem ritonaviru a inhibitory CYP3A4 jako je sachinavir nebo erythromycin,
předpokládá se sedminásobný vzestup expozice. Proto jsou-li užívány inhibitory CYP3A4, je
doporučena úprava dávkování, viz bod 4.2.

Populační farmakokinetická analýza u pacientů s plicní arteriální hypertenzí naznačuje, že souběžné
podání beta-blokátorů v kombinaci se substráty CYP3A4 může vyústit v další vzestup expozice
sildenafilu ve srovnání s podáním samotných substrátů CYP3A4.

Grapefruitová šťáva je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně a může vést
k mírnému vzestupu plazmatických hladin sildenafilu. Není potřeba úprava dávek, nicméně
se nedoporučuje souběžné podání sildenafilu a grapefruitové šťávy.

Jednotlivá dávka antacid sildenafilu.

Současné podávání perorální antikoncepce na farmakokinetiku sildenafilu žádný vliv.

Nikorandil je hybridní aktivátor draslíkových kanálů a nitrát. Vzhledem k nitrátové složce má
potenciál k závažným interakcím se sildenafilem
Účinky sildenafilu na jiné přípravky

In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor cytochromu P450, izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4
Neexistují data týkající se interakce sildenafilu a nespecifických inhibitorů fosfodiesterázy, jako je
teofylin a dipyridamol.

In vivo studie
Při podání sildenafilu oba metabolizovány na CYP2C9, nebyly pozorovány žádné interakce.

Sildenafil neměl významný vliv na expozici atorvastatinu usuzovat, že sildenafil nemá klinicky významný účinek na CYP3A4.

Žádné interakce nebyly pozorovány ani mezi sildenafilem
Sildenafil
Sildenafil maximální hladinou alkoholu v krvi 80 mg/dl.

Ve studii se zdravými dobrovolníky vedl sildenafil při rovnovážném stavu vzestupu AUC bosentanu u dospělých pacientů s PAH na základní léčbě bosentanem při souběžném podávání sildenafilu v ustáleném stavu v menším rozsahu při souběžném podávání s 80 mg sildenafilu 3x denně
Ve specifické studii interakcí, kde byl sildenafil u hypertenzních pacientů, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg.
Odpovídající přídatné snížení diastolického tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tato přídatná snížení tlaku byla
srovnatelná s podáním samotného sildenafilu zdravým dobrovolníkům.

Ve třech specifických studiích lékových interakcí byl pacientům s benigní hyperplázií prostaty stabilizovaným na terapii doxazosinem podáván současně doxazosin systolického a diastolického krevního tlaku vleže průměrně o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg a 8/4 mmHg
v uvedeném pořadí a průměrný pokles krevního tlaku vestoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg a 4/5 mmHg.
Když byly sildenafil a doxazosin podávány současně pacientům stabilizovaným na léčbě
doxazosinem, byly vzácně hlášeny případy pacientů, kteří měli epizody symptomatické posturální
hypotenze. Tato hlášení zahrnovala závrať a točení hlavy, ale nikoliv synkopy. Současné podávání
sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory může u některých vnímavých pacientů vést
k symptomatické hypotenzi
Sildenafil jenž je substrátem/inhibitorem CYP3A4, v rovnovážném stavu.

Ve shodě se známými účinky sildenafilu na metabolizmus oxidu dusnatého/cyklického guanosin
monofosfátu současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý nebo nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno
Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno
Sildenafil nemá žádný klinicky významný dopad na plazmatické hladiny perorálních kontraceptiv

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů
s hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.